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| 臨床データ | |
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| 発音 | / s ə ˈ l ɛ dʒ ɪ l iː n / sə- LEJ -i-leen (「セ・レー・ジ・リーン」)[1][2] |
| 商号 | エルデプリル、ジュメックス、ゼラパル、エムサム、アニプリル、その他[3] |
| その他の名前 | L -デプレニル; L -デプレニル; L -デプレナリン; L -デプレナリン; L -E-250; l -E-250; L -フェニルイソプロピルメチル |
| AHFS / Drugs.com | モノグラフ |
| メドラインプラス | a697046 |
| ライセンスデータ |
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| 妊娠 カテゴリー |
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投与経路 | 経口、[4] [5] 口腔内（ODT）、[6] [7] 経皮[8] [9] |
| 薬物クラス | MAO-B阻害剤、ノルエピネフリン放出剤、抗うつ剤 |
| ATCコード | |
| 法的地位 | |
| 法的地位 | |
| 薬物動態データ | |
| バイオアベイラビリティ | 経口：4～10％[5] [11] [12] ODT：経口の約5～8倍[13] [7] [14] 経皮：75％[9] |
| タンパク質結合 | 85～90% [9] [8] [6] |
| 代謝 | 肝臓、その他の組織（CYP2B6、CYP2C19、その他）[5] [21] [9] [22] |
| 代謝物 | •デスメチルセレギリン(DMS) •レボメタンフェタミン(L-MA) •レボアンフェタミン(LA) |
| 作用発現 | 経口：1時間以内[15] [16] |
| 消失半減期 | 経口: • S (単回): 1.2–3.5 時間[5] • S (複数): 7.7–9.7 時間[5] [12] • DMS (単回): 2.2–3.8 時間[5] • DMS (複数): 9.5 時間[5] • L-MA : 14–21 時間[5] [7] • LA : 16–18 時間[5] [7] ODT : • S (単回): 1.3 時間[6] • S (複数): 10 時間[6] パッチ: • S : 20 時間[12] [8] |
| 作用持続時間 |
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| 排泄 | 尿（87%）：[18] [19] [7] [5] [20] • L-MA：20～63% • LA：9～26% • DMS：1% • S：0.01～0.03% 糞便：15% [18] [7] |
| 識別子 | |
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| CAS番号 |
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| パブケム CID |
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| 国際連合食糧農業機関（IUPHAR） |
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| ドラッグバンク |
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| ケムスパイダー |
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| ユニ |
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| ケッグ |
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| チェビ |
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| チェムBL |
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| CompTox ダッシュボード ( EPA ) |
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| ECHA 情報カード | 100.109.269 |
| 化学および物理データ | |
| 式 | 炭素13水素17窒素 |
| モル質量 | 187.286 グラムモル−1 |
| 3Dモデル（JSmol） |
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| キラリティー | 左旋性 エナンチオマー |
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| （確認する） | |
セレギリンはL-デプレニルとしても知られ、エルデプリル、ゼラパール、エムサムなどのブランド名で販売されており、パーキンソン病や大うつ病の治療に使用される薬剤です。[4] [6] [8] [3]また、さまざまな他の適応症について研究され、適応外使用されていますが、他の用途では正式に承認されていません。[23] [24]うつ病に承認されている形態のこの薬剤は、他の抗うつ薬と同様に、この疾患に対して適度な有効性があります。[24] [25] [26]セレギリンは、パーキンソン病に対しては飲み込む錠剤またはカプセル[4] [5]または口腔内崩壊錠(ODT) [6] [7]として、うつ病に対しては皮膚に貼付するパッチとして提供されます。[8] [9]
セレギリンの副作用でプラセボよりも多くみられるのは、不眠症、口渇、めまい、不安、異常な夢、貼付部位反応（貼付剤の場合）などである。 [24] [25] [27] [4] [8]セレギリンは高用量では、チラミン関連高血圧危機（いわゆる「チーズ反応」）やセロトニン症候群のリスクなど、危険な食品と薬物の相互作用を起こす可能性がある。[9] [28] [5]しかし、承認された臨床範囲内の用量では、これらの相互作用のリスクはほとんどないか全くないと思われる。[9] [28] [5]さらに、ODTおよび経皮貼付剤のセレギリンは、従来の経口剤に比べてこのような相互作用のリスクが低い。[7] [9]セレギリンは、誤用や依存の可能性は知られておらず、日本を除いて規制物質ではない。[29] [30] [31] [32] [8] [33]
セレギリンはモノアミン酸化酵素阻害剤（MAOI）として作用し、脳内のモノアミン神経伝達物質のレベルを上昇させる。[17] [11] [28] [5]パーキンソン病に使用される典型的な臨床用量では、セレギリンはモノアミン酸化酵素B（MAO-B）の選択的かつ不可逆的な阻害剤であり、脳内のドーパミンのレベルを上昇させる。[17] [11] [28] [5]高用量では、MAO-Bに対する特異性を失い、モノアミン酸化酵素A（MAO-A）も阻害し、脳内のセロトニンとノルエピネフリンのレベルも上昇させる。 [17] [11] [28] [5] MAOI活性に加えて、セレギリンはカテコールアミン作動性活性増強剤（CAE）であり、脳内のノルエピネフリンとドーパミンの衝動を介した放出を増強する。[34] [35] [36] [37] [28]この作用はTAAR1作動薬によって媒介される可能性がある。[38] [39] [40]投与後、セレギリンは部分的にレボメタンフェタミンとレボアンフェタミンに代謝され、これらはノルエピネフリン放出剤（NRA）として作用し、その治療効果と副作用にも寄与している可能性がある。[41] [31] [42]これらの代謝物のレベルは、セレギリンのODTおよび経皮パッチ形式では非常に低い。[7] [9]化学的には、セレギリンは置換フェネチルアミンとアンフェタミンであり、[43]メタンフェタミンの誘導体であり、[43]デプレニルの精製された左旋性エナンチオマー（セレギリンとD-デプレニルのラセミ混合物）である。[44] [23]
デプレニルは1960年代初頭にハンガリーのシノイン製薬会社のゾルタン・エクセリ、ヨージェフ・ノールらの同僚らにより抗うつ剤として発見され、研究された。[44] [23]その後、デプレニルからセレギリンが精製され、研究・開発された。[44]セレギリンは1977年にハンガリーでパーキンソン病の治療薬として初めて医療用に導入された。[45]その後、1982年にイギリスで、 1989年にアメリカで承認された。 [45] [46] ODTは2006年にアメリカでパーキンソン病の治療薬として、 2010年に欧州連合で承認され、パッチは2006年にアメリカでうつ病の治療薬として導入された。[45] [23]セレギリンは発見され販売された最初の選択的MAO-B阻害剤であった。[13] [47] [48]セレギリンは医療用途以外にも、抗老化薬や向知性薬としての可能性も注目されている。[49] [50] [51]しかし、この種の効果は議論の余地があり、不確かである。[49] [52] [53] [54]セレギリンのジェネリック版は、従来の経口剤の場合は入手可能だが、ODTや経皮パッチ剤の場合は入手できない。[55] [56]
医療用途
パーキンソン病
セレギリンは、経口剤およびODT剤として、パーキンソン病（PD）の症状の治療に使用されています。 [4] [6]セレギリンは、レボドパ（L -DOPA）などの薬剤の補助として最もよく使用されていますが、適応外使用で単剤療法として使用されています。[57] [58]セレギリンをレボドパに追加する理由は、必要なレボドパの投与量を減らし、レボドパ療法の運動合併症を軽減するためです。[59]セレギリンは、レボドパ治療が必要になる時期を、診断後約11か月から約18か月に遅らせます。[60]セレギリンが神経保護剤として作用し、病気の進行速度を低下させるという証拠がいくつかありますが、これには異論があります。[58] [59]パーキンソン症候群に加えて、セレギリンはパーキンソン病患者のうつ病の症状を改善できます。 [61] [62]パーキンソン病の治療において、セレギリンはラサギリンよりも効果的である可能性があるという証拠がある。 [23] [38] [63]これは、ラサギリンにはないセレギリンのカテコールアミン作動性活性増強（CAE）作用など、薬剤間の薬理学的差異によるものと考えられる。[23] [38] [63] [35]
うつ
セレギリンは、大うつ病性障害（MDD）の治療における抗うつ剤として使用されています。 [8] [24]経口セレギリンと経皮セレギリンパッチの両方の製剤がうつ病の治療に使用されています。[24]しかし、経口セレギリンはうつ病には承認されておらず、この適応症では適応外使用されていますが、経皮パッチはうつ病の治療に特に認可されています。[4] [8]経口セレギリンの標準的な臨床用量（最大10 mg/日）と経口セレギリンのより高い用量（例：30〜60 mg/日）の両方がうつ病の治療に使用されており、低用量ではMAO-Bが選択的に阻害され、高用量ではMAO-AとMAO-Bの両方が二重に阻害されます。[9] [24]経口セレギリンとは異なり、経皮セレギリンは初回通過代謝をバイパスするため、胃腸と肝臓のMAO-Aの阻害を回避し、食物と薬物の相互作用のリスクを最小限に抑えながら、セレギリンが脳に到達してMAO-Bを阻害することを可能にします。[9]
2023年の系統的レビューとメタアナリシスでは、うつ病を含む精神疾患の治療におけるセレギリンの有効性と安全性を評価した。 [24]ランダム化および非ランダム化の両方の公開された臨床研究が含まれていた。[24]メタアナリシスでは、セレギリンはうつ病症状の軽減に関してプラセボよりも効果的であることが判明した（ SMD= −0.96、k = 10、n = 1,308）、うつ病改善の反応率（ RR= 1.61、k = 9、n = 1,238）、非定型的特徴を伴ううつ病の改善に対する反応率（RR = 2.23、k = 3、n = 136）であった。[24]うつ病症状の改善に関しては、経口セレギリンがセレギリン貼付剤よりも有意に効果的であった（それぞれSMD = −1.49、k = 6、n = 282 vs. SMD = −0.27、k = 4、n = 1,026、p = 0.03）。[24]しかし、これは主に、バイアスのリスクが高かった、古く、方法論的に厳密でない試験によるものでした。[24]経口セレギリンの研究では、通常よりもはるかに高い用量、たとえば20〜60 mg /日が使用されることが多かった。[24]うつ病に対するセレギリンのエビデンスの質は、全体的に非常に低く、経口セレギリンでは非常に低く、経皮セレギリンでは低から中程度と評価されました。[24]比較のために、うつ病に対する他の抗うつ薬のメタアナリシスでは、平均効果サイズは約0.3（小さな効果）であることがわかりました。 [26] [64]これは経皮セレギリンの場合と同様です。[24]
6～8週間にわたる2つの重要な規制臨床試験において 、セレギリン経皮パッチはうつ病評価尺度（具体的には17項目と28項目のHDRS）のスコアを減少させた。）が9.0～10.9 ポイント低下したのに対し、プラセボは6.5～8.6 ポイント低下し、プラセボを差し引いたセレギリンに起因する差は2.4～2.5 ポイントとなった。[8] 2013年に行われたうつ病に対する経皮吸収型セレギリンパッチの定量的 レビューでは、これら2つの試験の結果を統合し、プラセボを差し引いた治療必要数（NNT）はうつ病反応（症状の50％以上の減少）では11、うつ病の寛解（ MADRSスコアが10以下）では9であったことが判明した。）。[25]比較すると、フルオキセチン、パロキセチン、デュロキセチン、ビラゾドン、補助的 アリピプラゾール、オランザピン/フルオキセチン、徐放性 クエチアピンなどの他の抗うつ薬は、うつ病反応に関してNNTが6～8、うつ病寛解に関してNNTが7～14の範囲である。[25]これらの結果に基づいて、経皮セレギリンは他の抗うつ薬と同様の有効性があると結論付けられた。[25] [65] NNTは効果サイズの尺度であり、1つの追加の興味のある結果に遭遇するために何人の個人を治療する必要があるかを示す。[25] NNTは低いほど良く、コーエンのd効果サイズに対応するNNTは、大きな効果（d = 0.8）では2.3、中程度の効果（d = 0.5）では3.6、小さな効果（d = 0.2）では8.9と定義されている。[25]副作用や中止と比較した経皮セレギリンのうつ病に対する有効性は良好であると考えられた。[25]
うつ病に対する経皮セレギリンとプラセボを比較した大規模な規制臨床試験がいくつか実施されているが、セレギリンと他の抗うつ薬を比較した試験は不足している。[56] [65]経皮セレギリンの複数の用量が評価されたが、うつ病に対する用量反応関係は確立されなかった。[56] [65]経皮セレギリンは、定型うつ病と比較して非定型うつ病の治療において、また非不安性うつ病と比較して不安性うつ病の治療において同様の臨床効果を示している。 [56] [66] [65]
経皮セレギリンは性機能障害を引き起こさず、性機能の特定の領域、例えば性的関心、性行為中の関心の維持、性的満足度を改善する可能性がある。[67]これらの利点は女性では明らかであったが、男性では明らかではなかった。[67]経皮セレギリンによる性機能障害の欠如は、選択的セロトニン再取り込み阻害薬（SSRI）やセロトニン・ノルエピネフリン再取り込み阻害薬（SNRI）など、性機能障害の発生率が高い他の多くの抗うつ薬とは対照的である。[68]
経皮吸収型セレギリンパッチは、他の抗うつ薬に比べてうつ病の治療にあまり利用されていない。[56] [65]この利用不足の要因は様々に特定されている。[56]大きな要因の1つは、経皮吸収型セレギリンの非常に高いコストである。これは保険でカバーされないことが多く、しばしば法外な値段になる。 [56] [65]逆に、広く入手可能な他の抗うつ薬は、比較するとはるかに安価である。[56] [65]
利用可能なフォーム
セレギリンは以下の3つの製剤で入手可能である：[55]
- 経口 錠剤およびカプセル剤5mg （ブランド名：エルデプリル、ジュメックス、ジェネリック） – パーキンソン病に適応[4] [5] [45]
- 口腔内崩壊錠（ODT）1.25 mg（商品名ゼラパー） – パーキンソン病に適応[6] [7]
- 経皮吸収パッチ6、9、12 mg/24 時間（商品名エムサム） - 大うつ病性障害に適応[8] [9] [12] [27] [65]
経皮パッチ剤は「セレギリン経皮システム」または「STS」とも呼ばれ、1日1回塗布される。[9] [12] [27] [65] [8]これらは20、30、または40 cm 2 の大きさで、パッチ1枚あたり合計20、30、または40 mgのセレギリン（つまり、20 cm 2 あたり20 mg 、30 cm 2あたり30 mg 、 40 cm 2あたり40 mg ）を含む。[8] [65]セレギリン経皮パッチは、3層構造のマトリックス型粘着パッチである。 [8] [65]これは、経口以外のMAOIとして承認されている唯一の薬剤であり、経口MAOIと比較して食事制限と副作用が少なく、また、唯一の承認された第一選択抗うつ薬でもある。[65]セレギリンパッチは経口薬の服用が困難な人にとって有用である可能性がある。[65]
禁忌
セレギリンは、選択的セロトニン再取り込み阻害薬（SSRI）、セロトニン-ノルエピネフリン再取り込み阻害薬（SNRI）、三環系抗うつ薬（TCA）などのセロトニン作動性 抗うつ薬、メペリジン、トラマドール、メタドンなどのセロトニン作動性オピオイド、リネゾリド、フェネルジン、トラニルシプロミンなどのその他のモノアミン酸化酵素阻害薬（MAOI）、およびデキストロメトルファン、セントジョーンズワート、シクロベンザプリン、ペンタゾシン、プロポキシフェン、カルバマゼピンとの併用は禁忌です。[6] [8] [4]セレギリンとセロトニン作動薬の併用はセロトニン症候群を引き起こす可能性があり、一方、セレギリンとエフェドリンやアンフェタミンなどのアドレナリン作動薬や交感神経刺激薬の併用は高血圧危機を引き起こす可能性がある。[6] [8]これらの薬剤の開始前および中止前には、セレギリンの投与を中止または開始するまでに長いウォッシュアウト期間が必要である。[6] [8] [4] [65]
チラミンを多く含む食品を摂取すると、セレギリンによる高血圧危機を引き起こす可能性があります。これは、一部のチーズにチラミンが多く含まれていることから、「チーズ効果」または「チーズ反応」としても知られています。[6] [11] [47] [15]チラミンや類似物質を多く含む可能性のある他の食品の例としては、酵母製品、鶏レバー、カタツムリ、ニシンの酢漬け、赤ワイン、一部のビール、缶詰のイチジク、ソラマメ、チョコレート、クリーム製品などがあります。[15]
前述の薬物および食物の禁忌は、セレギリンの用量および投与経路に依存するため、必ずしも絶対的禁忌ではない。[4] [6] [5] [7] [9]セレギリンの高用量経口投与（≥20 mg/日）はこのような相互作用を引き起こす可能性があるが、承認された臨床範囲内の経口投与量（≤10 mg/日）ではこれらの相互作用のリスクはほとんどないか全くないと思われる。[9] [28] [5]さらに、セレギリンのODTおよび経皮投与形態は、従来の経口形態と比較してこのような相互作用のリスクが低減されている。[7] [9]
セレギリンは、高血圧性危機のリスクが高まるため、12歳未満の小児および褐色細胞腫 の患者にも禁忌となっている。 [8]セレギリンは、あらゆる形態およびあらゆる用途において、妊娠カテゴリーCに分類される。つまり、妊娠動物の研究では胎児への悪影響が示されているが、人間を対象とした適切な研究はない。[4] [8]
副作用
レボドパと併用した場合の錠剤の副作用としては、頻度の高い順に、吐き気、幻覚、混乱、抑うつ、平衡感覚の喪失、不眠、不随意運動の増加、興奮、心拍数の低下または不整、妄想、高血圧、狭心症の新規または増加、失神などがある。[4]副作用のほとんどはドーパミンレベルの上昇によるもので、レボドパの投与量を減らすことで軽減できる。[ 3]セレギリンは、起立性低血圧、高血圧、心房細動、その他の不整脈などの心血管系の副作用を引き起こすこともある。[69]
うつ病に対するパッチ剤の主な副作用としては、貼付部位反応、不眠症、口渇、めまい、神経過敏、異常な夢などがある。[8] [27]セレギリンパッチには、特に若者の自殺リスク増加の可能性に関する黒枠警告が付いている。 [8] 2007年以降のすべての抗うつ薬も同様である。 [70]
精神疾患のメタアナリシスにおいて、プラセボと比較して有意に多く発生することが確認されているセレギリンの副作用には、口渇（RR= 1.58)、不眠症( RR = 1.61、NNH= 19）、経皮吸収型では塗布部位反応（ RR = 1.81、NNH = 7）が認められた。[24] [25]これらのメタアナリシスでは、下痢、頭痛、めまい、吐き気、性機能障害、体重増加は有意に認められなかった。[24] [25]
セレギリンは、経口剤、ODT剤、貼付剤のいずれの形態においても、一部の患者に低血圧または起立性低血圧を引き起こすことが分かっています。 [4] [6] [8]ある臨床試験では、ODT剤のセレギリンを服用しているパーキンソン病患者における収縮期起立性低血圧の発生率は21%に対しプラセボでは9%、拡張期起立性低血圧の発生率は12%に対しプラセボでは4%でした。[6]低血圧のリスクは、治療開始時および高齢者でより高くなります（プラセボでは3%に対し0%）。[6]うつ病患者を対象とした臨床試験では、セレギリン貼付剤による低血圧または起立性低血圧の発生率は2.2%に対しプラセボでは0.5%でした。[27]有意な起立性血圧変化（10 mmHg以上 の低下）はプラセボ群の6.7％に対して9.8％で発生したが、これらのほとんどは無症状で心拍数は変化しなかった。[27] [71]この集団におけるその他の起立性低血圧関連の副作用の発生率は、めまいまたは眩暈がプラセボ群の3.1％に対して4.9％、失神がプラセボ群の0.5％に対して0.0％であった。 [27]経口MAOIと比較して、セレギリン経皮パッチでは起立性低血圧はめったに見られないと言われている。[56]座ったり横になったりした後、特に長時間または治療開始時には急に立ち上がらないように注意することが勧められる。失神につながる可能性がある。 [6] [30] [71]高齢者では転倒が特に懸念される。 [71]セレギリンのようなMAOIは、ドーパミンレベルを上昇させてドーパミン受容体を活性化したり、偽神経伝達物質オクトパミンのレベルを上昇させたり、その他のメカニズムによって血圧を下げる可能性があります。 [72]
1990年代に発表されたメタ分析では、レボドパにセレギリンを追加するとパーキンソン病患者の死亡率が上昇することが判明しました。 [30]しかし、より多くの試験と患者を対象としたその後のいくつかのメタ分析では、レボドパにセレギリンを追加しても死亡率の上昇は見られませんでした。[30] [73] [74]セレギリンが死亡率を上昇させる場合、これはアンフェタミン関連の交感神経刺激作用やMAO阻害関連の低血圧などの心血管系の副作用による可能性があると理論化されています。[75]セレギリンは死亡率を上昇させないようですが、パーキンソン病患者の認知機能を時間の経過とともに悪化させるようです。 [76]逆に、ラサギリンはそうはならないようで、認知機能を高めることができます。[76]
稀に、セレギリンはパーキンソン病患者において衝動制御障害、病的賭博、性欲亢進、性的倒錯を誘発または悪化させることが報告されている。 [77] [78] [79] [80] [81] [82] [83] [84]しかし、セレギリンのようなMAO-B阻害薬が衝動制御障害を引き起こすことはまれで、議論の余地があり、プラミペキソールのようなドパミン受容体作動薬よりも頻度が低い。[77] [78]ドパミン作動薬による衝動制御障害は、特に淡蒼球のドパミンD 3受容体の活性化に関連している。[85] [86] [87] [88]セレギリンは、パーキンソン病患者の一部においてレム睡眠行動障害（RBD）を活性化または悪化させることも報告されている。 [89] [90] [91]
セレギリンは、ヒトやサルにおいて、乱用可能性がほとんどないか、全くないことが示されている。 [29] [30] [31] [92] [93] [94]同様に、げっ歯類において依存性はない。 [32]これは、アンフェタミン活性代謝物であるレボメタンフェタミンとレボアンフェタミンにもかかわらずであり、デキストロアンフェタミンやデキストロメタンフェタミンなどの薬剤とは対照的である。[30] [31] [32] [93] [94]しかし、セレギリンは、 MAO-Bを介した代謝を阻害することにより、外因性β-フェネチルアミンの強化効果を強く増強することができる。[31]セレギリンとβ-フェネチルアミンの組み合わせの乱用が報告されている。[95] [96]
過剰摂取
臨床的に意味のあるセレギリンの過剰摂取に関する情報はほとんどありません。[4]この薬は、経口で60 mg/日、[97] [24] ODTとして10 mg/日、 [7]経皮パッチとして12 mg/24時間という高用量で臨床的に研究されてきました。 [9]さらに、デプレニル（ラセミ体）は、経口で100 mg/日という高用量で臨床的に研究されています。 [17]経口セレギリンの臨床開発中に、600 mgの用量に曝露された一部の個人に重度の低血圧と精神運動興奮が見られました。[4] [6]過剰摂取はMAO-AとMAO-Bの両方の非選択的阻害を引き起こす可能性があり、フェネルジン、イソカルボキサジド、トラニルシプロミンなどの他の非選択的モノアミン酸化酵素阻害剤（MAOI）の過剰摂取に類似している可能性があります。[4] [6]過剰摂取により、セロトニン症候群、高血圧性危機、および/または死亡が発生する可能性があります。[4] [6] [8]セレギリンの過剰摂取に対する特異的な解毒剤はありません。 [8]
インタラクション
セロトニン症候群と高血圧危機
セレギリンの経口剤と貼付剤の両方には、選択的セロトニン再取り込み阻害薬（SSRI）や咳止め薬デキストロメトルファンなど、セロトニン症候群を引き起こす可能性のある薬剤との併用に対する強い警告が付いています。[4] [8] [98]セレギリンとオピオイド鎮痛剤ペチジンの併用は、重篤な副作用を引き起こす可能性があるため推奨されていません。[98]トラマドールやメサドンなどの他のいくつかの合成オピオイド、およびさまざまなトリプタンも、セロトニン症候群を引き起こす可能性があるため禁忌です。 [99] [100]
セレギリンの3つの形態はすべて、MAOIに伴う高血圧危機を回避するための食事制限に関する警告を付記している。 [4] [6] [8]パッチ剤は食事制限を克服するために開発されたものであり、臨床試験では有効であることが示された。[25] [8]さらに、2006年4月から2010年10月までの市販後調査では、薬剤への曝露29,141回のうち、高血圧 症または高血圧症の可能性があるという自己報告はわずか13件であり、客観的な臨床データはいずれも伴わなかった。 [25]パッチ剤の最低用量である6 mg/24時間では、食事制限を必要としない。[101]パッチ剤および経口剤の高用量は、古い非選択的MAOIと併用する場合でも、可逆的MAO-A阻害剤（RIMA）モクロベミドと併用する場合でも、低チラミン食を必要とする。[98]
ある研究では、経皮パッチの形のセレギリンは、交感神経刺激薬であるプソイドエフェドリンとフェニルプロパノールアミンの薬力学的効果や薬物動態を重要には変えないことが判明しました。[9] [102]同様に、別の研究では、 MAO-B選択的用量の経口セレギリンは、静脈内メタンフェタミンの薬力学的効果や薬物動態を変えないように見えました。 [103] [104]逆に、MAO-B選択的用量のセレギリンは、いくつかの研究ではコカインの生理学的効果と陶酔感の主観的効果を軽減する一方で、薬物動態には影響を及ぼさないことが判明しましたが、他の研究では影響を及ぼさないことが判明しました。[105] [106] [107] [108] [109] [110]セレギリンのようなMAOIとリスデキサンフェタミンのような覚醒剤との慎重な安全な併用が報告されている。[111] [112] [113]しかし、セレギリンとエフェドリンの併用による高血圧性危機も報告されている。[4]セレギリンの薬剤ラベルには、高血圧性危機の潜在的なリスクのため、アンフェタミン、エフェドリン、プソイドエフェドリン、フェニルプロパノールアミンなどの間接的に作用する交感神経刺激薬とセレギリンの併用について警告しており、そのような併用による血圧のモニタリングを推奨している。 [6] [8]フェニレフリンやブスピロンなどの特定の他の薬剤とセレギリンの併用についても、同様の理由で警告されている。[8] [12] [114] [71]フェニレフリンの場合、この薬は主にモノアミン酸化酵素によって代謝され、MAO-AとMAO-Bの両方によって代謝されます。[115] [116]セレギリンは、MAO-AとMAO-Bによって代謝される外因性ドーパミンと相互作用し、高血圧危機を引き起こす可能性があります。[117] [118]
ノルエピネフリン放出薬に加えて、選択的ノルエピネフリン再取り込み阻害薬（NRI）は、セレギリンのようなMAOIと併用しても安全である可能性がある。[119] [ 120] [121]レボキセチン、デシプラミン、プロトリプチリン、ノルトリプチリンなどの強力なNRIは、MAOIを服用している人も含めて、チラミンの昇圧効果を軽減または阻害することができる。 [119] [120] [121]これは、ノルエピネフリントランスポーター（NET）を阻害し、チラミンがノルエピネフリンの放出を誘導するシナプス前ノルアドレナリンニューロンへのチラミンの進入を防ぐことによって行われる。 [119] [120] [121]その結果、NRIはMAOIを服用している人のチラミン関連高血圧クリーゼのリスクを軽減する可能性がある。[119] [120] [121]メチルフェニデートやブプロピオンなどのノルエピネフリン・ドーパミン再取り込み阻害剤（NDRI）もMAOIとの併用が安全であると考えられている。[122]しかし、MAOIによってその効果と副作用が増強される可能性があるため、NRIとNDRIのどちらの場合も、低用量で開始し、ゆっくりと用量を漸増することが推奨される。[122]
シトクロムP450阻害剤および誘導剤
セレギリンの代謝に関与するシトクロムP450 酵素は完全には解明されていない。[5] [21] CYP2D6およびCYP2C19 代謝者の 表現型はセレギリンの薬物動態に有意な影響を与えなかったことから、これらの酵素は代謝に最小限しか関与しておらず、これらの酵素の阻害剤および誘導剤は薬物動態に重要な影響を与えないことが示唆されている。[21] [43] [123] [124]しかし、ほとんどの薬物動態変数は影響を受けなかったものの、セレギリンの代謝物レボメタンフェタミンへの総曝露量は、高代謝者と比較してCYP2D6低代謝者では46％高く、代謝物デスメチルセレギリンへの曝露量は、高代謝者と比較してCYP2C19低代謝者で68％高かった。[43] [123] [124] CYP2D6およびCYP2C19の場合と同様に、強力なCYP3A4およびCYP3A5阻害剤であるイトラコナゾールは、セレギリンの薬物動態に最小限の影響しか与えないことから、この酵素も大きな関与がないことが示唆される。[21] [125] [6]一方、 CYP3A酵素の強力な誘導剤として作用することが知られている抗けいれん薬カルバマゼピンは、[126]逆説的に、セレギリンおよびその代謝物であるレボメタンフェタミンおよびレボアンフェタミンへの曝露を約2倍に増加させることがわかっている（セレギリンは経皮パッチとして使用）。[8] [9]インビトロ研究に基づいてセレギリンの代謝に大きく関与していると考えられる酵素の1つはCYP2B6である。[5] [21] [9] [22]しかし、CYP2B6代謝物の異なる表現型や、CYP2B6阻害剤または誘導剤によるセレギリンの薬物動態に関する研究は行われていない。[47] CYP2B6に加えて、CYP2A6もセレギリンの代謝に関与している可能性がある。[47] [127]
合成 エストロゲンのエチニル エストラジオールとプロゲスチンのゲストデンやレボノルゲストレルを含む経口避妊薬は、経口セレギリンのピーク濃度と総曝露量を10～20倍に増加させることがわかっている。 [21] [128] [129]セレギリン濃度が高いと、MAO-B選択性が失われ、MAO-Aも阻害される可能性がある。[21] [129]これにより、セロトニン作動薬と併用した場合のチラミン誘発性高血圧危機やセロトニン毒性など、非選択的モノアミン酸化酵素阻害剤（MAOI）の副作用や相互作用に対する感受性が高まる。[21] [129]しかし、この研究はサンプル数が4人と少なく、方法論的な制限もあった。[21] [129]相互作用の正確なメカニズムは不明ですが、シトクロムP450阻害と、その結果としてエチニルエストラジオールによるセレギリンの初回通過代謝の阻害に関連している可能性があります。[21]エチニルエストラジオールを含む避妊薬とは対照的に、エストラジオールとレボノルゲストレルによる更年期ホルモン療法では、セレギリンのピークレベルは変化せず、全体的な曝露量はわずかに増加しただけです（+59％）。[21] [128] [130]したがって、更年期ホルモン療法は、セレギリンと併用した場合、エチニルエストラジオールを含む避妊薬と同じ相互作用のリスクをもたらしません。[128] [130]
薬物代謝酵素を強く活性化することが知られている抗けいれん薬を服用している人では、経口セレギリンによるセレギリンへの総曝露量が 23 倍低いことがわかっています。[131]抗けいれん薬には、フェノバルビタール、フェニトイン、カルバマゼピン、アモバルビタールが含まれます。[131]しかし、以前の研究では、カルバマゼピンは特にセレギリンの曝露量を減少させませんでした。[8] [9]フェノバルビタールと他の特定の抗けいれん薬は、セレギリンの代謝に関与していると考えられている主要な酵素の 1 つである CYP2B6 を強く誘導することが知られています。[131]そのため、この研究で観察されたセレギリンへの曝露量の劇的な減少は、強力な CYP2B6 誘導によるものである可能性が最も高いと結論付けられました。[131]
セレギリンによるシトクロムP450酵素の阻害
セレギリンは、CYP2D6、CYP3A4/5、CYP2C19、CYP2B6、およびCYP2A6を含むいくつかのシトクロムP450酵素を阻害することが報告されている。[8] [132]これはCYP2B6のメカニズムに基づく阻害剤（自殺阻害剤）であり、試験管内でこの酵素を「強力に」または「強く」阻害すると言われている。[133] [ 132 ] [134] [135]これは、主要なCYP2B6基質であるブプロピオンの活性代謝物ヒドロキシブプロピオンへの代謝を阻害する可能性がある。[133] [132] [134]しかし、ある研究では、セレギリンによるCYP2B6の阻害はブプロピオンへの曝露に有意な影響を与えないと予測された。[135]セレギリンは、2023年現在、食品医薬品局（FDA）によって臨床的に重要なCYP2B6阻害剤として記載または記載されていません。 [126] [8] 3人の患者を観察した1つの小規模な研究では、セレギリンはブプロピオンとの併用で安全で忍容性が高いことがわかりました。[134] [136] CYP2B6およびその他のシトクロムP450酵素に加えて、セレギリンはCYP2A6の強力なメカニズムベースの阻害剤であり、ニコチン（主要なCYP2A6基質）への曝露を増加させる可能性があります。[137] [138] CYP2B6やCYP1A2などのシトクロムP450酵素を阻害することにより、セレギリンは自身の代謝を阻害し、それによって相互作用する可能性があります。[138] [139]
その他の相互作用
抗精神病薬やメトクロプラミドなどのドーパミン拮抗薬はドーパミン受容体を遮断し、セレギリンのドーパミン作用に拮抗するため、薬の有効性を低下させる可能性がある。[6] レセルピンやテトラベナジンなどのドーパミン枯渇薬もドーパミンレベルを低下させることで、セレギリンなどのドーパミン作動薬の有効性を阻害する可能性がある。[140]
薬理学
薬力学
セレギリンは、その薬力学的活性の点で、複数の作用機序が知られています。[17] [11] [28 ] [ 5]最も顕著なのは、不可逆的なモノアミン酸化酵素（MAO）阻害剤（MAOI）です。[17] [11] [28] [5]より具体的には、低用量（≤10 mg/日）ではモノアミン酸化酵素B （MAO-B）の選択的阻害剤ですが、高用量（≥20 mg/日）ではモノアミン酸化酵素A（MAO-A）も阻害します。 [17] [11] [28] [5] MAO-B阻害はドーパミンとβ-フェネチルアミンのレベルの上昇をもたらすと考えられています。一方、MAO-A阻害はセロトニン、ノルエピネフリン、ドーパミンのレベルの上昇をもたらします。[17] [11] [28] [5]セレギリンはカテコールアミン作動性活動増強剤（CAE）でもあり、活動電位誘発性ノルエピネフリンおよびドーパミン放出を増強する。[34] [35] [36] [37] [28]セレギリンのCAE活性はTAAR1作動薬によって媒介される可能性がある。[38] [ 39] [40]セレギリンのMAOI活性とCAE活性の両方が、パーキンソン病およびうつ病の治療における治療効果に関与している可能性がある。[35] [23] [38] [63] [141] [37]ヨジェフ・ノールと他の研究者によると、セレギリンはドーパミン神経保護効果を持ち、加齢に伴うドーパミン神経変性の速度を適度に遅らせることができ、それによってパーキンソン病の疾患修飾効果と一般的な抗老化効果を持つ可能性がある。[23] [142] [35] [143] [144] [145]しかし、セレギリンのこれらの理論的な効果は、現時点ではヒトで明確に実証されておらず、実証されていない。[54] [23] [146] [147] [148]その活性代謝物であるレボメタンフェタミン（L -MA）とレボアンフェタミン（ セレギリンは、 L -Aと結合して弱いノルエピネフリンおよび/またはドパミン放出剤（NDRA）として作用する。[41] [ 31] [42]この作用の臨床的意義は不明であるが、特に高用量の場合、セレギリンの効果と副作用に関連している可能性がある。[41] [31] [42]その活性代謝物であるデスメチルセレギリン（DMS）もMAOIおよびCAE活性を有し、その効果に寄与している可能性が高い。[41] [17] [149] [150] [151]セレギリンの代謝物のレベルは、経口剤よりもODTおよび経皮パッチ剤の方がはるかに低く、これが効果と副作用に違いをもたらす可能性がある。[7] [9]
薬物動態
セレギリンは複数の異なる投与経路で使用できる形態で入手可能であり、その薬物動態は経路によって異なります。[55] [7] [9] [12]セレギリンの経口剤の生物学的利用能は4～10%、[5] [11] [12] ODTは経口剤の5～8倍、[13] [7] [14]経皮パッチは75%です。[9]経口投与によるセレギリンのピーク濃度到達時間は約0.5～1.5時間です。[5]セレギリンの血漿タンパク質結合率は85～90%です。[9] [8] [6]セレギリンは、シトクロムP450酵素CYP2B6などの酵素によって肝臓で広範囲に代謝されます。[5] [21] [9] [22]セレギリンの代謝物には、デスメチルセレギリン（DMS）、レボメタンフェタミン（L -MA）、およびレボアンフェタミン（L -A）がある。[17] [28] [5] [152]セレギリンの経口剤は、強力な初回通過代謝を受け、セレギリンの代謝物のレベルは、経口剤よりもODTおよび経皮パッチ剤の方がはるかに低い。[7] [9]セレギリンとその代謝物の消失半減期は、セレギリンでは1.2〜10時間、DMSでは2.2〜9.5時間、レボメタンフェタミンでは14〜21時間、レボアンフェタミンでは16〜18時間である。[5] [12] [7] [6] [8]セレギリンとその代謝物は主に尿中に排泄され（経口投与では尿中に87%、糞便中に15% ）、経口投与の場合、代謝物が排泄物のほぼ全てを占める。[18] [19] [7] [5] [20]肝機能障害と腎機能障害はセレギリンへの曝露を劇的に増加させることがわかっている。[153] [154] [131] [4] [6]
化学
セレギリンは、置換フェネチルアミンおよびアンフェタミン 誘導体である。[43]また、( R )-(–)- N、α-ジメチル- N -(2-プロピニル)フェネチルアミン、( R )-(–)- N -メチル- N -2-プロピニルアンフェタミン、またはN -プロパルギル- L -メタンフェタミンとしても知られている。[155] [156 ] [ 157] [7]セレギリン（L-デプレニル）は、ラセミ混合物デプレニルの純粋な 左旋性 エナンチオマーであり、D-デプレニルは右旋性エナンチオマーである。[44] [23]セレギリンは、精神刺激薬および交感神経刺激薬であるメタンフェタミン（N-メチルアンフェタミン）の左旋性エナンチオマーであるレボメタンフェタミン（L-メタンフェタミン）の誘導体であり、分子の窒素原子にプロパルギル基が結合している。[65]
セレギリンは低分子 化合物で、分子式はC 13 H 17 N、分子量は187.281 g/molです。[155] [156] [157] [4] [65]親油性が高く、実験log Pは2.7、予測log P値は2.9～3.1です。[155] [156] [157] [65]製薬上、セレギリンはほとんどの場合塩酸 塩として使用されますが、遊離塩基の形も使用されています。[4] [158]室温では、セレギリン塩酸塩は白色から白色に近い結晶性の 粉末です。[4]セレギリン塩酸塩は、水、クロロホルム、メタノールに自由に溶けます。[4]
類似品
セレギリンはメタンフェタミンやアンフェタミンの類似体であり、実際に代謝物としてそれらの左旋性形態であるレボメタンフェタミンとレボアンフェタミンを生成する。[41] [31]セレギリンは、降圧剤パルギリン（N-メチル-N-プロパルギルベンジルアミン）と構造的に類似しており、これはフェニルアルキルアミングループの初期の非選択的MAOIである。[159] [36]セレギリンとパルギリンの他に、臨床的に使用されているフェニルアルキルアミンおよびアンフェタミンファミリーの別のMAOIは、抗うつ薬トラニルシプロミン（トランス-2-フェニルシクロプロピルアミン）である。[47]トラニルシプロミンは環化アンフェタミンとして概念化でき、セレギリンと同様に高用量でアンフェタミン様作用を示す。[47] [160] [161]セレギリンのもう一つの注目すべき類似体は4-フルオロセレギリンであり、これはセレギリンのフェニル環の水素原子の1つがフッ素原子に置き換えられたものである。[162]構造改変によって誘導されたセレギリンの他の類似体が多数合成され、特徴付けられている。[163] [162] [164] [165]
ラサギリン（( R )- N -プロパルギル-1-アミノインダン）は、セレギリンの類似体で、アンフェタミン塩基構造が1-アミノインダン構造に置き換えられ、N -メチル基が除去されています。[41]セレギリンと同様に、選択的MAO-B阻害剤でもあり、パーキンソン病の治療に使用されます。 [41]しかし、セレギリンとは対照的に、ラサギリンにはセレギリンのアンフェタミン代謝物と活性がありません。[41]ラサギリンのさらなる誘導体であるラドスティギル（[ N -プロパルギル-(3 R )-アミノインダン-5-イル]- N -プロピルカルバメート）は、二重MAO-B阻害剤およびアセチルコリンエステラーゼ阻害剤であり、アルツハイマー病などの治療薬として開発されましたが、最終的には医療用に導入されることはありませんでした。[166]
合成
セレギリンは、プロパルギル臭化物を用いたレボメタンフェタミンのアルキル化によって合成することができる。[47] [167] [168] [169] [170]
歴史
1952年に結核治療薬イプロニアジドを服用すると気分が高揚するという発見があり、その後、その効果はモノアミン酸化酵素（MAO）の阻害と脳内のモノアミン神経伝達物質の増加による可能性が高いことが発見されたことを受けて、多くの人々や企業が抗うつ剤として使用できるモノアミン酸化酵素阻害剤（MAOI）の発見を試み始めました。[11] [171]セレギリンのラセミ体であるデプレニルは、ハンガリーのブダペストにあるシノイン製薬会社（ 1993年からサノフィの傘下）のゾルタン・エクセリによって合成され、発見されました。[11] [172]シノインは1962年にこの薬の特許を取得し、この化合物は1965年に英語の科学文献で初めて発表されました。[11] [173]シノインの研究者は1960年から置換アンフェタミンを研究しており、MAOIとして作用するアンフェタミンの合成を試みることに決めました。[15]メタンフェタミンがMAOの可逆的な阻害剤であることは知られていました。[15] N -プロパルギル- N -メチルアンフェタミンとしても知られるデプレニルは、 [36]以前に合成された別のMAOIであるパルギリン（N -プロパルギル- N -メチルベンジルアミン）と密接に関連し、そこからヒントを得ました。[11] [15] [174]デプレニルは当初、化学名フェニルイソプロピルメチルプロピニルアミン、開発コード名E-250で呼ばれていました。[11] [15] [173] E-250の動物と人間に対する生物学的影響に関する研究は、同じくブダペストにあるセンメルワイス大学のヨージェフ・ノル率いるグループによって実施されました。 [11]
デプレニルはラセミ化合物（エナンチオマーと呼ばれる2つの異性体の混合物）である。[11] [15]ラセミ体はアンフェタミンに似た穏やかな精神刺激作用があり、アンフェタミンに比べると低下しているが、それでも存在している。[15]左旋性エナンチオマーはさらに刺激作用が低下しており、1967年に発表されたさらなる研究では、左旋性エナンチオマーは右旋性エナンチオマーよりも強力なMAOIであることが判明した。 [11] [15] [175] [176]その結果、その後の研究は単一のエナンチオマーであるL-デプレニルを用いて行われた。[11] [15] [175] [176] 1968年、JPジョンストンはモノアミン酸化酵素が複数の形で存在することを発見した。[11] [15] [177] 1971年、ノールはセレギリンがモノアミン酸化酵素のBアイソフォーム（MAO-B）を非常に選択的に阻害することを示し、非選択的MAOIで起こる悪名高い「チーズ効果」（チラミンを含む食品の摂取に起因する高血圧危機）を引き起こす可能性は低いと提唱した。[11] [15] [178]デプレニルによるチラミン効果の増強がないことは、1966年と1968年の研究で以前に報告されていたが、MAOの複数の形態の存在が発見されるまで、メカニズム的に説明できなかった。[11] [15] [179]セレギリンは発見された最初の選択的MAO-B阻害剤であり[13]、したがってこれらの薬剤の原型と説明されている。[47] [48]
デプレニルとセレギリンは、当初はうつ病の治療のための抗うつ薬として研究されました。[50] [173]デプレニルは1965年から1967年にうつ病に効果があることが初めて判明し、[50] [180] [181]セレギリンは1971年にうつ病に効果があることが初めて判明し、1980年にさらに確認されました。[50] [182] [183] セレギリンとフェニルアラニンを併用した1984年の研究では、うつ病の治療において電気けいれん療法（ECT）と同等の非常に高い有効性が報告されました。 [50] [184]しかし、元の経口剤のセレギリンは、うつ病の治療のためにさらに開発されることも承認されることもありませんでした。[50]
セレギリンが選択的MAO-B阻害剤であることが発見されてから数年後、ウィーンを拠点とするパーキンソン病研究者のピーター・リーダーラーとヴァルター・ビルクマイヤーは、セレギリンがパーキンソン病に有効である可能性があることに気付きました。彼らの同僚の一人であるムーサ・BH・ユーディムはブダペストのノールを訪れ、彼からセレギリンをウィーンに持ち帰りました。1975年、ビルクマイヤーのグループはパーキンソン病に対するセレギリンの効果に関する最初の論文を発表しました。[175] [185]
セレギリンが抗老化剤や性欲増進剤として有効であるという推測は、1980年代にヨージェフ・ノールによって始まりました。 [15] [186] [187] [188] [189] ニューヨークタイムズは、 1992年までにセレギリンが「スマートドラッグ」として非医療目的で使用されていたと報じました。[190]
セレギリンは1977年にハンガリーで初めて臨床使用に導入されました。[45]経口錠剤の形でパーキンソン病の治療薬としてジュメックスというブランド名で承認されました。 [45]その後、この薬は1982年にイギリスで導入されました。 [45] 1987年、米国でセレギリンを開発する権利を取得したニュージャージー州のサマセット・ファーマシューティカルズは、この国でパーキンソン病の治療薬を販売するために、食品医薬品局（FDA）に新薬申請（NDA）を提出しました。 [46] NDAが審査中だった間、サマセットは2つのジェネリック医薬品会社、マイランとボラン・ファーマシューティカルズによって合弁で買収されました。[46]セレギリンは1989年にFDAによってパーキンソン病の治療薬として承認されました。[46]
デプレニルの高用量投与には精神刺激作用があることは1960年代半ばから知られていた。 [17] [11] [173] [181]セレギリンは1978年に初めてヒトにおいてレボメタンフェタミンとレボアンフェタミンに代謝されることが示された。 [31] [191]これらの代謝物がセレギリンの効果と副作用に関与しているかどうかは、その後数十年にわたって議論の的となり、未解決のままである。 [ 31] [ 41]いずれにせよ、これらの代謝物に関する懸念は、ラサギリンやサフィナミドのような、そのような代謝物を含まない新しいMAO-B阻害剤の開発に貢献した。[41] [192]
セレギリンのカテコールアミン作動性活性増強剤（CAE）効果は、1994年に十分に特徴付けられ、明確に命名されました。[193] [35] [28] [150] [23] [37] [194] [ 195] [196]これらの効果は1960年代と1970年代にまで遡って、かなり以前に観察されていましたが、1990年代まで、MAO-B阻害などのセレギリンの他の作用と適切に区別されていませんでした。[35] [28] [37] [193]フェニルプロピルアミノペンタン（PPAP）やベンゾフラニルプロピルアミノペンタン（BPAP）などのより強力で選択的および/または拡張的なモノアミン作動性活性増強剤（MAE）は、セレギリンと他の化合物に由来し、それぞれ1988年と1999年に初めて説明されました。[36] [39] [197] [50] [198]これらの薬はうつ病などの精神疾患やパーキンソン病、アルツハイマー病の治療薬として提案されていたが、開発も販売もされなかった。[141] [37] [39] [142] [50]
1990年代、ハーバード大学医学部の関連機関であるマクリーン病院のJ・アレクサンダー・ボドキンは、サマセットと共同で、 MAOIのよく知られた食事制限を回避するために、経皮パッチによるセレギリンの送達を開発し始めました。[189] [199] [200]サマセットは、2006年にうつ病用のパッチを販売するためのFDAの承認を取得しました。[201]同様に、ゼラパールというブランド名で販売されているセレギリンの口腔内崩壊錠（ODT）は、2006年に米国で、 2010年に欧州連合でパーキンソン病の治療薬として承認されました。 [45]
セレギリンや関連するMAEであるPPAPやBPAPのMAE効果の原因となるメカニズムとして、微量アミン関連受容体（TAAR）への結合と作動作用が、TAARの発見後の2000年代初頭に初めて示唆されました。 [39] [142] [40] MAE効果のメカニズムとしてのTAAR1の活性化は、2022年に初めて明確に実証されました。[202] [38]
社会と文化
名前
セレギリンは薬の一般名であり、 INNは、バン、およびDCF一方、セレギリン塩酸塩はUSAN[203] [204] [158]「セレギリン」という単語は、/ s ə ˈ l ɛ dʒ ɪ l iː n /（sə- LEJ -i-leen ）または「seh-LEH-ji-leen」と発音されます。[1] [2]セレギリンは、 L-デプレニル、L-デプレニル、L-デプレナリン、L-デプレナリン、L-フェニルイソプロピルメチルプロピニルアミン、およびL -E-250としても知られています。[23] [203] [204] [158] [173]ラセミ体のデプレニル（E-250）や右旋性 エナンチオマーのD-デプレニルと混同しないでください。これらは異なる物質です。[203] [44] [23]
セレギリンの主なブランド名には、エルデプリル、ジュメックス、モベルガン（経口錠および/またはカプセル）、ゼラパル（口腔内崩壊錠またはODT）、エムサム（経皮パッチ）などがある。[3] [158] [152]セレギリンは世界中で70以上の ブランド名で販売されている。[205] [3]ブランド名「エムサム」は、エムサムの開発元であるサマセット・ファーマシューティカルズの幹部の2人の子供、エミリーとサミュエルの名前に由来している。[65] [206]
一般的なフォーム
経口セレギリンのジェネリック医薬品は米国で入手可能である。[55]しかし、口腔内崩壊錠と経皮パッチのジェネリック医薬品はこの国では入手できない。[55] [56]セレギリンの後者の製剤は非常に高価であり、これが使用を妨げる可能性がある。[56] [207]うつ病に対する経皮パッチの保険適用は不十分であり、保険会社は患者が最初に1つまたは2つの他の抗うつ薬に反応せず、より大きな自己負担を負うことを要求することが多い。 [56]経皮パッチのジェネリック医薬品は将来のある時点で利用可能になると予想される。[56]
可用性
従来の経口セレギリン（商品名エルデプリル、ジュメックス）は、70か国以上を含む世界中で広く販売されています。 [3] [158] [23] [205]一方、セレギリン経皮パッチ（商品名エムサム）は米国でのみ販売されていますが、セレギリン口腔内崩壊錠（商品名ゼラパー）は米国、英国、欧州連合で販売されています。[3] [45] [23]
注目ユーザー
セレギリンの開発者の一人であるヨージェフ・ノールは 、 1989年1月1日、64歳の時に1日1mgという低用量のセレギリンを服用し始めた。 [144] : 92 [175]彼は2012年に、これを22 年間中断することなく続けたと報告した。[144] : 92 ノールは、セレギリンの長寿促進効果の可能性に非常に魅了され、自己実験として服用を始めることにしたと述べた。[144] : 92 [175]ノールはその後、2018年に93歳で亡くなった。[208]
イギリスのトランスヒューマニスト 哲学者デイヴィッド・ピアースは、セレギリンを服用し始めてから6週間後に、インターネット上で自費出版した書籍ほどの長さの宣言書『快楽主義的命令』[209]を執筆した。[210]
仮想通貨取引所FTX の創設者で元CEOのサム・バンクマン＝フリードは、うつ病の治療にエムサムパッチという形でセレギリンを少なくとも5年から10年間使用していたことが知られている。[211] [212]また、注意欠陥多動性障害（ADHD）の治療にアデロールを同時に服用していたことや[211] [212]モダフィニルの前駆体である非医薬品のアドラフィニルを所持していたことも知られている。[213]
架空の表現
グレッグ・ハーウィッツの小説『アウト・オブ・ザ・ダーク』では、セレギリン（エムサム）とチラミンを含む食品がアメリカ合衆国大統領暗殺に使用された。[214]
インターネットベンダー
非医薬品形態のセレギリンは、オンライン販売業者によって処方箋なしでインターネット上で販売されており、認知機能向上（いわゆる「スマートドラッグ」または向知性薬）や抗老化効果などの用途があると言われている。[215] [ 150] [216]セレギリンは、例えばデッププロ、セレプリル、シプレニルなどの非公式ブランド名で、1滴あたり1mgの濃度のセレギリンの経口液剤で広く入手可能である 。[150] [216] [144] : 86
エクスタシーの存在
作家、活動家、エクスタシー推進者のニコラス・サンダースは、1993年に出版した著書『E for Ecstasy』で、イギリスにおけるストリートドラッグのエクスタシーの使用について調査し、この薬物の特定の出荷物にセレギリンも含まれていたことを示す検査結果を強調した。 [217] 「ストロベリー」として知られるエクスタシーの出荷物には、サンダースが「ケタミン、エフェドリン、セレギリンの潜在的に危険な組み合わせ」と表現したものが含まれていた。また、「シッティング・ダック」エクスタシー錠剤の出荷物にも同様のものが含まれていた。[218]
スポーツにおけるドーピング
セレグリンは世界アンチ・ドーピング機構（WADA）の禁止物質リストに掲載されている。[219]このリストでは、さまざまなアンフェタミン、メチルフェニデート、アドレナリン交感神経刺激薬、モダフィニル、およびその他の薬剤とともに「興奮剤」に分類されている。 [219] WADA禁止物質の薬理学のレビューによると、セレギリンはWADA禁止物質リストで興奮剤に分類されており、興奮剤は身体能力を高める可能性があるが、セレギリンがリストに含まれているのは、それ自体に短期的な興奮作用があるからではなく、むしろ、セレギリンが代謝されて少量のレボメタンフェタミンとレボアンフェタミンになり、薬物検査でアンフェタミンの偽陽性を引き起こす可能性があるためである。[219]いずれにせよ、レボメタンフェタミンとレボアンフェタミンはカテコールアミン放出剤であり、十分に高い曝露量では交感神経刺激作用と精神刺激作用を生じる可能性がある。 [220] [221] [222]このような作用はパフォーマンス向上作用を持つ可能性がある。[219]
規制状況
セレギリンは処方薬である。[4] [8] [6]米国では特に規制薬物ではないため、違法薬物ではない。[8]しかし、デプレニルとセレギリンは日本では規制薬物である。[223] [33]これらは、日本の麻薬及び向精神薬取締法第2条に基づき、他のさまざまなアンフェタミンとともに「覚醒剤」に分類されている。[33]セレギリンは、少量のレボアンフェタミンとレボメタンフェタミンに代謝されることが知られているが、乱用や依存の可能性はほとんどないと考えられている。[29] [30] [31] [32] [92] [8]
非医療用途
アンチエイジングと長寿
ヨージェフ・ノールと彼のチームはセレギリンを開発したとされている。パーキンソン病、アルツハイマー病、うつ病の潜在的な治療薬としてのセレギリンの開発は他のチームが主導していたが、ノールは2018年に亡くなるまでセレギリンの寿命を延ばす潜在的な効果の研究の最前線に立ち続けた。[208] [224] [225]ノールは2012年に著書『セレギリン（(–)-デプレニル）が脳の老化を遅らせる仕組み』を出版し、その中で次のように主張している。[144] : 90
「人間の場合、性成熟期から（－）デプレニル（1日1mg）を投与し続けることは、今のところ、加齢に伴う行動能力の低下を防ぎ、寿命を延ばし、パーキンソン病やアルツハイマー病などの加齢に伴う神経変性疾患の発症を予防または遅らせる最も有望な予防治療である」。
セレギリンの長寿促進効果のメカニズムは、ブダペストのセンメルワイス大学のノールとその同僚を含むいくつかのグループによって研究されている。[23]この薬は、モノアミン酸化酵素阻害活性が観察される濃度よりはるかに低い極微量で存在する場合、カテコールアミン作動性活性増強剤であることが確認されており、刺激に対するカテコールアミン神経伝達物質の放出を増強する。ノールは、セレギリンの微量投与は、脳のカテコールアミン作動性システムを保護するために、既知または未知の微量アミンの合成類似体として作用すると主張している。ノールは、カテコールアミン作動性システムは、身体年齢が進むにつれて適応的、目標指向的、かつ意欲的に機能する生物の能力に不可欠であると考えている。[144] : 70, 43
「[...] カテコラミン作動性脳幹ニューロンのエンハンサー調節は、人生の上り坂の時期と青年期から成人期への移行を制御する上で重要な役割を果たします。私たちの長寿研究の結果は、人生の質と寿命はカテコラミン作動性脳機構の生まれつきの効率性にかかっているという仮説を裏付けています。つまり、パフォーマンスが高く長生きする人は、パフォーマンスが低く短命な人よりも、カテコラミン作動性システムがより活発で、劣化が遅いということです。したがって、脳のエンジンが優れているほど、パフォーマンスが向上し、寿命が長くなります。」
「脳幹のカテコラミン作動性ニューロンとセロトニン作動性ニューロンは、哺乳類の生物が目的を持ち、意欲的で、目標指向的な存在として機能することを保証する上で重要な役割を担っているため、時間の経過とともにこれらのシステムの衰退を遅らせる安全で効率的な手段を見つけることの重要性を過大評価することはできません。カテコラミン作動性ニューロンをより高い活動レベルに保つ (–)-デプレニルの維持が安全で効率的なアンチエイジング療法であるという結論は、脳幹のカテコラミン作動性ニューロンにおけるエンハンサー制御の発見から導き出されました。この制御は離乳後に高い活動レベルで機能し始め、性ホルモンが脳幹のカテコラミン作動性ニューロンとセロトニン作動性ニューロンにおけるエンハンサー制御を弱めるまで、人生の上り坂の期間中、強化された活動が持続するという発見から、この出来事は発達寿命から発達後寿命、つまり人生の下り坂の期間への移行を意味します。」
ノールの研究によると、セレギリンはげっ歯類の寿命を35%延ばすことができるというが、他の研究では相反する結果が出ており、げっ歯類ではセレギリンによる死亡率の上昇さえも報告されている。 [54]パーキンソン病のヒトでは、セレギリンは心血管系および精神疾患の合併症と関連しており、長期研究では死亡率を低下させることは確認されていない。[54]そのため、セレギリンの抗老化および長寿効果はヒトではまだ実証されておらず、議論の余地があり不確実である。[54] [53]
向知性薬または「スマートドラッグ」
セレギリンは、臨床用量と非臨床用量の両方で、認知機能向上剤または「スマートドラッグ」としても知られる向知性薬であると考えられており、認知能力を向上させるために適応外および非医療目的で使用されてきました。[ 49 ] [ 226 ]セレギリンは最も人気のある薬剤の1つです。[49]セレギリンは、特定の神経毒に対する神経保護作用があり、神経成長因子（NGF）、脳由来神経栄養因子（BDNF）、グリア細胞株由来神経栄養因子（GDNF）などのいくつかの脳成長因子の産生を増加させることがわかっています。[ 23]この薬は、動物モデルで学習能力を改善し、虚血および老化中に学習能力を維持するのに役立つこともわかっています。[227] [228] [229] [230]セレギリンやその他の向知性薬には認知能力を高める効果があると主張されているが、これらの効果は議論の余地があり、その利点とリスクは不明である。[49]
研究
うつ
セレギリンは、うつ病の治療において経口L-フェニルアラニンまたはβ-フェネチルアミンとの併用で臨床研究されており、有効であると報告されている。[39] [231] [184] [232] [233] L-フェニルアラニンはβ-フェネチルアミンに代謝されることが知られており、セレギリンはβ-フェネチルアミンの代謝を強く阻害することが知られており、β-フェネチルアミンは精神刺激薬のような気分高揚効果があることが示唆されている。[39] [17] [231]
社会不安
小規模な臨床試験では、経口セレギリン（10 mg/日）が社会不安障害の症状を軽減することが判明しました。[12] [ 24] [234] 効果は中程度で、6週間の治療で社会不安スコアがベースラインから32％減少しました。 [12] [24] [234]セレギリンは、非選択的MAOIフェネルジン（症状45％減少）やベンゾジアゼピン クロナゼパム（症状51％減少）など、社会不安障害の治療に使用される他の特定の薬剤よりも効果が劣っているようですが、SSRIセルトラリン（症状32％減少）と同等でした。[234]
ADHD
セレギリンは、小児、青年、成人の注意欠陥多動性障害（ADHD）の治療薬として限定的に研究されている。 [24] [235] [236] [237]小児のADHD治療薬としてのセレギリンの小規模ランダム化試験では、注意力、多動性、学習/記憶力の改善がみられたが、衝動性の改善はみられなかった。[238]小規模臨床ランダム化試験では、セレギリンとADHDの第一選択治療薬であるメチルフェニデートを比較し、親と教師の評価による有効性は同等であると報告された。[239]成人ADHDの治療薬としてのセレギリンの別の小規模ランダム化比較試験では、6週間の高用量投与は、 症状の改善においてプラセボよりも有意に効果的ではなかった。[236] [240] [241]セレギリンの経皮パッチ剤（商品名エムサム）は、2003年に製造業者が後援した小規模なオープンラベル パイロットスタディで、小児および青年のADHDの治療薬として評価されました。 [12] [242]しかし、中止率が高く、開発はそれ以上進められませんでした。[12] [242]
動機障害
セレギリンはげっ歯類において、意欲を高める効果があり、意欲低下を改善することがわかっている。[243] [244] [245] [246]症例報告や小規模臨床研究では、セレギリンは外傷性脳損傷などの状態による無気力や無為症などの意欲低下障害を改善することが報告されている。[243] [247] [248] [249] [250] [251]前述の知見によれば、セレギリンは他のドーパミン作動薬や活性化薬とともに、無気力、無為症、無動性緘黙症などの意欲低下障害の治療に有効である可能性がある。[244] [252] [248]
中毒
セレギリンは、5つの臨床試験で単独療法およびニコチン置換療法との併用療法の両方で禁煙治療薬として評価されている。 [253] [254] [24]しかし、この用途では効果が限られているか、まったく効果がない。[253] [254] [24]また、1つの研究ではコカイン依存症の治療薬としても評価されたが、同様に効果はなかった。[255] MAO-B選択的用量のセレギリンがヒトにおけるコカインの影響を軽減するかどうかについては、研究結果がまちまちである。[105] [106] [107] [108] [109] [110]小規模な臨床試験では、やはりMAO-B選択的用量のセレギリンは、静脈内メタンフェタミンの薬理学的効果を変更または増強しなかった。 [103] [104]
性機能障害
セレギリンは、統合失調症患者の抗精神病薬による性機能障害の治療薬として評価されてきたが、小規模な臨床試験では効果が認められなかった。[256] [257]また、うつ病の男性の性機能は改善しなかったが、うつ病の女性では性機能のいくつかの領域で改善が認められた。[67]
精神病
セレギリンは、4つの臨床試験で統合失調症の治療における抗精神病薬の補助として研究されてきた。 [24] [258]しかし、これらの研究のメタアナリシスでは、統合失調症の陽性症状または陰性症状を有意に軽減することはできなかった。[24] [258]
過度の眠気
セレギリンは、3件の小規模臨床試験でナルコレプシーの治療薬として評価されている。 [259] [260] [261]これらの試験で有効であることがわかった。[259] [260] 10 mg/日の投与量では 症状に影響がなかったが、20～30 mg/日では覚醒、気分が改善し、脱力発作がいくらか軽減され、臨床効果は同投与量のアンフェタミンに匹敵すると説明されている。[260] 動物実験では、ナルコレプシーに対する高用量のセレギリンの有益な効果は、その活性代謝物であるレボアンフェタミンとレボメタンフェタミンへの変換による可能性が高いことが示されている。[260] [261]セレギリンは、ミオトニックジストロフィー患者の過眠症（過度の睡眠または眠気）の治療薬としても評価されているが、1件の小規模臨床試験では有効性が示されなかった。[262] [259]
周期性四肢運動障害
セレギリンは、単一の小規模オープンラベル臨床試験で周期性四肢運動障害（PLMD）の治療薬として研究されています。 [263] [264] [265]睡眠ポリグラフ検査による評価では、睡眠中の周期性四肢運動を約60％減少させる効果があると報告されています。 [263] [265]セレギリンは、2023年現在、関連疾患であるむずむず脚症候群（RLS）については研究されていません。 [263] [264]この薬は、PLMDまたはRLSに対する治療に広く使用できるほど十分に研究されていません。[263]
遅発性ジスキネジア
セレギリンは、ある小規模な臨床試験で抗精神病薬誘発性遅発性ジスキネジアの治療に研究されたが、効果はなかった。[266]
認知症と脳卒中
セレギリンは、アルツハイマー病の認知症の緩和治療薬として適応外使用されてきた。[58]しかし、この用途では臨床的有効性は限られているか、または欠けている。[267] [268] [269] [270]また、レビー小体型認知症の治療にも効果がなかった。[271]セレギリンは脳卒中からの回復における運動リハビリテーションをサポートするために使用されてきたが、この用途に関する証拠は不十分であり、賛否両論の推奨はできない。[272]
意識障害
セレギリンは、最小限意識状態、持続性植物状態、持続性昏睡などの意識障害の患者を対象に、小規模なオープンラベル臨床試験で研究されてきた。 [273] [ 274]これらの患者の一部において、覚醒を高め、意識の回復を促進する効果があることが判明した。[273] [274]
神経毒性
セレギリンは、動物において強力なドーパミンおよび/またはノルアドレナリン 神経 毒である6-ヒドロキシドーパミン（6-OHDA）、N-（2-クロロエチル）-N-エチル-2-ブロモベンジルアミン（DSP-4）、および1-メチル-4-フェニル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン（MPTP）によって引き起こされる損傷から保護すると報告されている。[275] [17] [276] [277 ] [278] [279]逆に、セレギリンはセロトニンおよびノルアドレナリン神経毒である5,7-ジヒドロキシトリプタミン（ 5,7 -DHT）からの保護には効果がない。[17] [280]
セレギリンは、げっ歯類におけるメチレンジオキシメタンフェタミン（MDMA）誘発性セロトニン神経毒性からも保護すると報告されている。 [281] [282] [283] [284] [285] MDMAのセロトニン神経毒性は、ドーパミンの放出と、それに続くセロトニンニューロン内のMAO-Bによるヒドロキシルラジカルへの代謝に依存しているようで、これはMAO-B阻害によって阻害される。[281] [ 282]同様に、セレギリンはメチレンジオキシアミノインダン（MDAI）とデキストロアンフェタミンの組み合わせによるセロトニン神経毒性を予防した。[286] [287]
逆に、セレギリンはフェンフルラミンによって引き起こされるセロトニン神経毒性を軽減することができず、パラクロロアンフェタミン（PCA）によって引き起こされるセロトニン神経毒性に影響を与えないか、または増強した。[277] [288] [289] [290]さらに、セレギリンがげっ歯類におけるアンフェタミンおよびメタンフェタミン誘発性ドーパミン神経毒性を予防するかどうかについては、結果が複雑で矛盾している。[291] [292] [293] [294]
MAO-B選択的用量のセレギリンはげっ歯類におけるMDMA誘発性セロトニン神経毒性から保護するが、 MDMAのようなアンフェタミンとセレギリンを含むMAOIの併用はセロトニン症候群、高血圧性危機、死亡などの重篤な合併症を引き起こす可能性がある。[295] [296]
その他の処方
セレギリンの元々の経口製剤はうつ病の治療薬として開発された。[50]しかし、結局はパーキンソン病の治療薬として開発され、承認された。[50] [45] [4]いずれにせよ、経口セレギリンはうつ病の治療薬として適応外使用で広く使用されている。[24]セレギリンの経皮パッチ剤はうつ病の治療薬として開発され、承認された。[297] [12] [9] [8]また、アルツハイマー病、注意欠陥多動性障害（ADHD）、認知障害、パーキンソン病の治療薬としても開発中であったが、これらの適応症での開発は中止された。[297]セレギリンのODT剤はパーキンソン病の治療薬としてのみ開発され、認可された。[298] [7] [6]
獣医学的使用
獣医学では、セレギリンはアニプリルというブランド名で販売されており、ゾエティス社が製造している。[299]動物用には2、5、10、15、30mgの経口錠の形で入手できる 。[ 299 ]セレギリンは犬の認知機能障害（CCD）の治療に使用され、高用量では下垂体依存性副腎皮質機能亢進症（PDH）の治療にも使用される。[300] [301]
CCDは、人間のアルツハイマー病に似た認知症の一種です。[302]セレギリンで治療した老犬では、睡眠パターンの改善、尿失禁の減少、活動レベルの増加が見られ、ほとんどの犬で治療開始から1か月以内に改善が見られました。[303] [304]セレギリンは犬のみに使用するようラベル付けされていますが、認知機能障害のある老猫にも適応外使用されています。[305]
PDH はホルモン障害であり、人間の下垂体依存性クッシング症候群に類似している。 [299]セレギリンの PDH 治療効果については議論がある。 [300] 理論的には、ドーパミン濃度を上昇させることで作用し、脳からの副腎皮質刺激ホルモン(ACTH)の分泌を抑制し、最終的にコルチゾール濃度を低下させる。[305]セレギリンは下垂体前葉の病変によって引き起こされる PDH (犬の症例のほとんどを占める) の治療にのみ有効であると主張する人もいる。 [306]最も大きな改善の兆候は、PDH 関連の腹部膨張の軽減である。[303]
犬における副作用はまれですが、嘔吐、下痢、聴力低下、流涎、体重減少、多動、無気力、見当識障害、反復動作などの行動変化などが挙げられます。[301] [306]
セレギリンは馬のような大型動物では限定的に研究されており、これらの動物に対する投与量は確立されていない。[306] 予備研究では、馬に経口または静脈内にセレギリン30mgを投与しても、行動や運動活動に目立った影響は見られなかった。[306]
動物に使用されるセレギリンの投与量は、人間に使用される投与量（ 体重1kgあたり約0.1mg）に比べて非常に高いと言われています。[152]
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