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エチニルエストラジオール（EE）は、プロゲスチンと併用して避妊薬に広く使用されているエストロゲン製剤です。[ 8 ] [ 9 ]エチニルエストラジオールは、更年期症状、婦人科疾患、特定のホルモン感受性癌の治療など、さまざまな適応症に広く使用されています。通常は経口投与されますが、パッチや膣リングとしても使用されます。[ 8 ] [ 12 ]
エチニルエストラジオールの一般的な副作用には、乳房の圧痛や腫大、頭痛、体液貯留、吐き気などがあります。[ 8 ]男性の場合、エチニルエストラジオールは乳房の発達、一般的な女性化、性腺機能低下症、性機能障害を引き起こす可能性があります。まれではありますが、深刻な副作用として、血栓、肝臓障害、子宮がんなどがあります。[ 8 ]
エチニルエストラジオールはエストロゲン、またはエストロゲン受容体の作動薬であり、エストラジオールなどのエストロゲンの生物学的標的です。[ 8 ]これは天然エストロゲンであるエストラジオールの合成誘導体であり、さまざまな点でエストラジオールとは異なります。[ 8 ]エストラジオールと比較すると、エチニルエストラジオールは代謝されにくく、経口摂取時の生物学的利用能が大幅に向上し、肝臓や子宮などの体の特定の部分で比較的大きな効果を示します。[ 8 ]これらの違いにより、エチニルエストラジオールはエストラジオールよりも避妊薬での使用に適していますが、血栓やその他のまれな副作用のリスクも増加します。[ 8 ]
エチニルエストラジオールは1930年代に開発され、1943年に医療用途に導入されました。[ 13 ] [ 14 ]この薬は1960年代に避妊薬に使用され始めました。[ 15 ]エチニルエストラジオールはほぼすべての複合避妊薬に含まれており、この目的で使用されるエストロゲンのほぼ唯一のものであり、最も広く使用されているエストロゲンの1つとなっています。[ 16 ] [ 17 ] 2023年には、ノルエチステロンとの併用が米国で79番目に多く処方された薬であり、800 万件以上の処方がありました。[ 18 ] [ 19 ]エチニルエストラジオールと他のホルモンを含む固定用量配合薬が利用可能です。[ 18 ]
エチニルエストラジオールは、性交後の妊娠を防ぐための経口避妊薬（COC）として最も一般的に使用されています。避妊薬として用いられるエチニルエストラジオールは、妊娠予防だけでなく、無月経、月経中の症状、ニキビの治療にも使用できます。
エチニルエストラジオールは更年期ホルモン療法としても使用されています。[ 20 ]更年期女性にHRTを使用する主な理由は、ほてり、寝汗、ほてりなどの一般的な血管運動症状を緩和するためです。研究によると、エストロゲン補充はプラセボと比較してこれらの症状を改善するのに役立つことがわかっています。[ 21 ]膣の乾燥（性交時に痛みを引き起こす可能性があります）、膣のかゆみ、抑うつ気分などの他の一般的な更年期症状もHRTによって改善される可能性があります。更年期症状の治療に加えて、エチニルエストラジオールはトランスジェンダー女性の女性化ホルモン療法の成分として使用されてきました。[ 22 ]しかし、安全性と有効性が向上したバイオアイデンティカルエストラジオールにほぼ取って代わられたため、この目的での使用はもはや一般的ではなく、推奨もされていません。[ 22 ]
エチニルエストラジオールは、女性の性腺機能低下症の治療、女性の骨粗鬆症の予防にも使用でき、男性の前立腺がんや女性の乳がんの緩和ケアにも使用されています。 [ 9 ] [ 23 ]また、性犯罪者の性欲を減退させるためにも使用されています。[ 24 ] [ 25 ]
エチニルエストラジオールまたはエストロゲン単独は、子宮内膜がんのリスクが高まるため、子宮のある女性には禁忌です。エストロゲンとプロゲステロンを併用することで、リスクを軽減できます。[ 26 ]
エチニルエストラジオールは、多数の複合経口避妊薬においてプロゲスチンと組み合わせて使用されています。[ 27 ]また、経皮避妊パッチや避妊膣リングとしてもプロゲスチンと組み合わせて使用されています。[ 12 ]さらに、更年期ホルモン療法に使用されている経口錠剤 には、非常に低用量のエチニルエストラジオール（2.5μgおよび5μg）とプロゲスチンを含む単一の製剤（ブランド名FemHRT）があります。[ 12 ] [ 20 ]エチニルエストラジオールは以前は、EstinylやLynoralなどのブランド名で、0.002、0.01、0.02、0.025、0.05、0.1、0.5、および1.0 mg（2、10、20、25、50、100、500、および1000 μg）錠剤の形で単独で入手可能でした。[ 28 ] [ 29 ] [ 30 ] [ 31 ] [ 32 ]
経口避妊薬に含まれるエチニルエストラジオールの量は、長年にわたって減少してきました。[ 9 ]以前は、経口避妊薬には1日あたり最大100μgもの高用量のエチニルエストラジオールが含まれていました 。[ 33 ] 50μgを超える エチニルエストラジオールの用量は高用量、30μgと35μgの 用量は低用量、10～25μgの用量は 超低用量とみなされます。[ 34 ]経口避妊薬には通常、10～50μgの エチニルエストラジオールが含まれています。[ 34 ]高用量のエチニルエストラジオールは、静脈血栓塞栓症や心血管系の問題のリスクが高いため、中止されました。[ 33 ]
エチニルエストラジオールは、動脈血栓症または静脈血栓症（血栓）の既往歴または既知の感受性がある人では、静脈血栓塞栓症（VTE）、心筋梗塞、虚血性脳卒中などの心血管系の問題のリスクが高まるため、避けるべきである。[ 35 ]これには、以下の女性が含まれる。
エチニルエストラジオールは、乳がんの治療に使用する場合を除き、予後が悪化する可能性があるため、現在乳がんを患っている女性には使用を避けるべきである。 [ 36 ]
エチニルエストラジオールは、静脈血栓塞栓症のリスクが高まるため、産後21日未満の授乳中の女性には使用を避けるべきである。 [ 37 ]産後21日以上の授乳中の女性におけるエチニルエストラジオールの使用については、医療提供者と相談し、エチニルエストラジオールの使用の利点、欠点、および代替手段に関する情報を含めるべきである。[ 37 ]
胆汁うっ滞性肝毒性のリスクがあるため、妊娠性胆汁うっ滞、肝腫瘍、活動性肝炎、および胆汁排泄の家族性欠陥の既往歴のある女性には、エチニルエストラジオールを含む複合経口避妊薬の使用を避けるべきであると広く考えられている。[ 38 ]
副作用の重症度は、エチニルエストラジオールの投与量と投与経路によって異なる場合があります。[ 42 ]エチニルエストラジオールの一般的な副作用は、他のエストロゲンと同様で、乳房の圧痛、頭痛、体液貯留（膨満感）、吐き気、めまい、体重増加などがあります。[ 10 ] [ 38 ]経口避妊薬のエストロゲン成分（ほとんどの場合エチニルエストラジオール）は、乳房の圧痛と膨満感を引き起こす可能性があります。[ 28 ]男性の場合、エチニルエストラジオールには、女性化乳房（乳房の発達）、一般的な女性化、性腺機能低下症、不妊、性機能障害（例：性欲減退、勃起不全）などの追加の副作用があります。 200μg/日の経口エチニルエストラジオールによる高用量エストロゲン 療法を3か月以上受けた男性では、98%に女性化乳房が、42～73%に性欲減退がみられた。 [ 43 ]
静脈血栓塞栓症は静脈内の血栓であり、深部静脈血栓症（DVT）と肺塞栓症（PE）が含まれます。[ 8 ] [ 45 ] [ 46 ]エストロゲンは、肝臓での凝固因子の合成に作用するため、静脈血栓塞栓症のリスクを高めることが知られています。[ 8 ] [ 45 ] [ 46 ]エチニルエストラジオールは、天然エストラジオールよりも血栓形成と静脈血栓塞栓症のリスクが高いですが、これは2つの化合物の構造の違いと肝臓での不活性化に対する感受性の違いによるものと考えられています。[ 8 ]
2012年のメタ分析では、静脈血栓塞栓症の絶対リスクは、避妊薬不使用の場合は女性1万人あたり2人、エチニルエストラジオールとレボノルゲストレルを含む避妊薬の場合は女性1万人あたり8人、エチニルエストラジオールとデソゲストレルやドロスピレノンなどの第3世代または第4世代プロゲスチンを含む避妊薬の場合は女性1万人あたり10～15人と推定されています。[ 47 ]比較のために、静脈血栓塞栓症の絶対リスクは、一般的に、避妊薬不使用の場合は女性1万人年あたり1～5人、妊娠中は女性1万人年あたり5～20人、産褥期は女性1万人年あたり40～65人と推定されています。[ 47 ]経口避妊薬の併用は、非使用に比べて静脈血栓塞栓症のリスクが約2～4倍高い。[ 47 ]エチニルエストラジオールの投与経路は静脈血栓塞栓症のリスクに影響を与えないようで、エチニルエストラジオール/プロゲスチン含有避妊膣リングと避妊パッチは、経口避妊薬の併用よりも静脈血栓塞栓症のリスクが同等かそれ以上である。[ 47 ] [ 48 ]妊娠は、静脈血栓塞栓症のリスクを約4.3倍増加させる。[ 47 ]米国では、エチニルエストラジオール含有避妊薬による静脈血栓塞栓症で、毎年少なくとも300～400人の健康な若い女性が死亡していると推定されている。[ 49 ]
配合経口避妊薬には 10 ～ 35 μg のエチニルエストラジオールが含まれていますが、通常は 20、30、または 35 μg です。[ 47 ] [ 50 ] 1960 年代に導入された配合経口避妊薬の初期製剤には 100 ～ 150 μg のエチニルエストラジオールが含まれていました。[ 51 ] [ 41 ] [ 50 ]しかし、エチニルエストラジオールは静脈血栓塞栓症のリスク増加と関連しており、そのリスクは用量依存性であることがすぐに判明しました。[ 50 ]これらの出来事の後、エチニルエストラジオールの用量は大幅に減らされ、現在では常に 50 μg 未満です 。[ 52 ] [ 53 ] [ 54 ]これらの低用量では、避妊効果を損なうことなく、静脈血栓塞栓症のリスクが大幅に減少します。[ 50 ] Gerstman ら (1991) は、50 μg を超えるエチニルエストラジオールを含む経口避妊薬は、50 μg 未満のエチニルエストラジオールを含む経口避妊薬に比べて、静脈血栓塞栓症のリスクが 1.7 倍、50 μg のエチニルエストラジオールを含む経口避妊薬は 1.5 倍であることを発見した 。[ 39 ] 2014 年のCochraneレビューでは、50 μg のエチニルエストラジオールとレボノルゲストレルを含む経口避妊薬は、それぞれ 30 μg または 20 μg のエチニルエストラジオールとレボノルゲストレル を含む経口避妊薬に比べて、リスクが 2.1 ～ 2.3 倍であることが判明した。[ 47 ] 20μgのエチニルエストラジオールを含む経口避妊薬は、30μgまたは40μgのエチニルエストラジオールを含む経口避妊薬よりも心血管イベントのリスクが有意に低いことも同様に報告されている。[ 55 ]しかし、出血パターンに問題のある変化が生じるため、10～20μgのエチニルエストラジオール用量では経口避妊薬の中止がより一般的である。 [ 56 ]
血栓性素因のある女性は、血栓性素因のない女性に比べて、エチニルエストラジオール含有避妊薬を使用した場合、静脈血栓塞栓症のリスクが著しく高くなります。[ 47 ] [ 48 ]状態によっては、そのような女性では、使用しない場合と比較して、静脈血栓塞栓症のリスクが5～50倍増加する可能性があります。[ 47 ] [ 48 ]
性ホルモン結合グロブリン（SHBG）レベルは肝臓のエストロゲン曝露を示し、エストロゲン療法による凝固および静脈血栓塞栓症リスクの代替マーカーとなる可能性があるが、この点については議論がある。 [ 57 ] [ 58 ] [ 59 ]異なるプロゲスチンを含む避妊薬によるSHBGレベルは、レボノルゲストレルで1.5～2倍、デソゲストレルおよびゲストデンで2.5～4倍、ドロスピレノンおよびジエノゲストで3.5～4倍、シプロテロン酢酸エステルで4～5倍に増加する。[ 57 ]同様に、避妊用膣リングおよび避妊用パッチも、それぞれSHBGレベルを2.5倍および3.5倍に増加させることがわかっている。[ 57 ]エチニルエストラジオールを高用量（>50 μg）含む避妊薬は、SHBG レベルを 5 ～ 10 倍に増加させる可能性があり、これは妊娠中に起こる増加と同様です。[ 60 ]一方、エストラジオールによる SHBG レベルの上昇ははるかに低く、特に非経口投与の場合はそうです。[ 61 ] [ 62 ] [ 63 ] [ 64 ] [ 65 ]高用量の非経口ポリエストラジオールリン酸療法は、SHBG レベルを約 1.5 倍に増加させることがわかっています。[ 64 ]
例えば、前立腺がんの男性や乳がんの女性に対する高用量エストロゲン療法として経口投与される場合、エチニルエストラジオールやジエチルスチルベストロールなどの合成および非バイオアイデンティカルエストロゲンは、静脈血栓塞栓症、心筋梗塞、脳卒中などの重篤な心血管合併症の発生率がかなり高いことが知られています。[ 23 ] [ 66 ] [ 67 ]ジエチルスチルベストロールは、前立腺がんの治療に用いられた男性において、心血管毒性および死亡のリスクが最大35%、静脈血栓塞栓症の発生率が15%であることが報告されています。[ 66 ] [ 67 ]エチニルエストラジオールは、男性の前立腺がんの治療に用いられた場合、ジエチルスチルベストロールよりも心血管合併症のリスクがやや低いことが知られています。 [ 9 ]しかし、エチニルエストラジオールとジエチルスチルベストロールはどちらも肝臓のタンパク質合成に非常に不均衡な影響を及ぼし、それが心血管毒性の原因と考えられている。[ 8 ] [ 67 ]
エチニルエストラジオールやジエチルスチルベストロールなどの経口合成エストロゲンとは対照的に、高用量ポリエストラジオールリン酸エステルや経皮エストラジオールは、前立腺癌の男性における心血管死亡率や血栓塞栓症のリスクを高めることは見つかっていません。 [ 67 ] [ 68 ] [ 69 ]しかし、高用量ポリエストラジオールリン酸エステルでは、心血管疾患の罹患率が著しく増加することが観察されています。 [ 67 ] [ 68 ] [ 69 ]いずれにせよ、これらのエストロゲンは、エチニルエストラジオールやジエチルスチルベストロールなどの経口合成エストロゲンよりもはるかに安全であると考えられています。[ 67 ] [ 68 ] [ 69 ]さらに、経口投与だが非経口投与に似たエチニルエストラジオールの長時間作用型プロドラッグであるエチニルエストラジオールスルホン酸（EES）は、前立腺癌の治療に使用され、エチニルエストラジオールよりも心血管系の安全性がかなり優れていると言われています。[ 9 ]
エチニルエストラジオールやジエチルスチルベストロールなどの合成エストロゲンは、肝臓のタンパク質合成に不均衡な影響を与え、心血管リスクも伴うため、更年期ホルモン療法では使用されなくなりました。[ 9 ]また、前立腺がんの治療においても、ポリエストラジオールリン酸や経皮エストラジオールなどの非経口エストラジオール製剤に置き換えられつつあります。[ 67 ]
現在避妊薬で使用されている低用量では、エチニルエストラジオールは、17α-アルキル化アンドロゲン/アナボリックステロイドや17α-エチニル化19-ノルテストステロンプロゲスチンと同様に、まれに胆汁うっ滞性肝毒性と関連付けられています。[ 70 ] [ 71 ]胆汁うっ滞は、掻痒や黄疸として現れることがあります。[ 72 ]エチニルエストラジオールのグルクロン酸抱合体は、 ABCB11（BSEP）およびMRP2（ABCC2）タンパク質への影響と、それに伴う胆汁の流れと胆汁酸排泄の変化を介して、胆汁うっ滞の原因となっているようです。[ 73 ]エストラジオールの非常に高濃度も、その代謝物であるエストラジオールグルクロン酸抱合体を介して、妊娠性胆汁うっ滞などの胆汁うっ滞に関与しています。[ 71 ]しかし、胆汁うっ滞性肝毒性の発生率と重症度は、エストラジオールよりもエチニルエストラジオールの方がはるかに高いようで、これはエチニルエストラジオールの反応性C17αエチニル置換と肝代謝に対する感受性の著しい低下によるものと考えられています。[ 38 ] [ 74 ]肝機能検査（LFT）の異常は、通常、避妊薬を服用していない女性、または低用量のエチニルエストラジオール含有避妊薬を服用している女性の約1％に見られますが、1日50μg以上のエチニルエストラジオールを含む避妊薬を服用している女性では、10％以上に増加します。[ 74 ] [ 72 ] 1日50μgのエチニルエストラジオールを含む経口避妊薬では、アラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）値は50%、ヘマトクリット値は19%、白血球数は50%増加し、γ-グルタミルトランスフェラーゼ（GGT）値は30%減少します。[ 74 ]しかし、これらの値は通常正常範囲内にとどまります。[ 74 ] 1日50μgのエチニルエストラジオールを含む経口避妊薬を服用している女性の半数では、肝機能検査値の異常に加えて、肝機能の一部と肝形態の病理学的変化が観察されます。[ 74 ] エチニルエストラジオール含有の経口避妊薬は、まれな良性肝腫瘍のリスクを25～50倍、肝細胞癌のリスクを3～6倍増加させることも報告されており[ 72 ] [ 75 ] [ 76 ] 、その他の肝臓合併症のリスクも増加します[ 77 ] [ 78]。かつては、エチニルエストラジオール含有の経口避妊薬が、薬物関連で組織学的に確認された肝障害の84%の原因であると推定されていました[74 ]。しかし、現在では、1日あたり35μg以下のエチニルエストラジオールを含む現代の低用量エチニルエストラジオール含有経口避妊薬により、これらのリスクは軽減されてい ます[ 72 ] [ 76 ] 。
初期の複合経口避妊薬で使用されていた高用量のエチニルエストラジオールは、例えばプロゲステロンを含む製剤など、特定の製剤で子宮内膜がんのリスクを著しく増加させることと関連していました。[ 79 ]エチニルエストラジオールのような拮抗作用のないエストロゲンは子宮内膜に発がん作用があり、プロゲステロンはこれらの作用から保護しますが、ジメチステロンは比較的弱いプロゲステロンであり、エチニルエストラジオールの子宮内膜発がん作用を十分に拮抗することができず、結果として子宮内膜がんのリスクが増加しました。[ 79 ]ジメチステロンを含む複合経口避妊薬は中止され（代わりに、より強力なプロゲステロンが使用されています）、一般的に複合経口避妊薬のエチニルエストラジオールの用量は劇的に減少し、リスクはなくなりました。[ 79 ]一方、経口避妊薬の併用に関するほとんどの研究では、子宮内膜がんのリスクが低下することがわかっています。[ 80 ]
廃水には、廃水処理手順で完全には分解されないエチニルエストラジオールなどのさまざまなエストロゲンが含まれています。[ 81 ]淡水生態系への人工エストロゲンの流入は、魚類と両生類の個体群に影響を与えます。カナダのオンタリオ州にある実験湖で、7年間にわたって低レベルのエチニルエストラジオールに慢性的に曝露された結果、ファットヘッドミノーの個体群が崩壊しました。[ 81 ]エチニルエストラジオールは雌魚の卵形成を変化させ、雄魚を雌化させ、卵成熟に関連するタンパク質であるビテロゲニンと初期段階の卵を生成するようにしました。[ 81 ]両生類では、エチニルエストラジオールへの曝露により孵化率が低下し、生殖腺の発達が変化する可能性があります。[ 82 ]ホルモンへの曝露は、カエルの生殖腺の発達が遺伝子にコード化されているにもかかわらず、カエルの生殖腺の発達を変化させる可能性があります。[ 82 ]ミンクガエルの研究では、エチニルエストラジオールに実験的に曝露された個体の方が、曝露されていない個体よりも雌雄同体のオタマジャクシが多く見られ、アマガエルでは孵化成功率がはるかに低いことがわかった。[ 82 ]
エチニルエストラジオールなどのエストロゲンは、急性過剰摂取の場合でも比較的安全である。
エチニルエストラジオールは、 CYP3A4やCYP2C9などの特定のチトクロムP450アイソフォームによって代謝されます。[ 83 ]したがって、CYP3A4などの酵素の誘導剤は、エチニルエストラジオールの血中濃度を低下させる可能性があります。 [ 38 ]誘導剤の例としては、フェニトイン、プリミドン、エトスクシミド、フェノバルビタール、カルバマゼピンなどの抗けいれん薬、フルコナゾールなどのアゾール系抗真菌薬、リファンピシンなどのリファマイシン系抗生物質が挙げられます。[ 38 ]逆に、CYP3A4やその他のチトクロムP450酵素の阻害剤は、エチニルエストラジオールの血中濃度を上昇させる可能性があります。[ 38 ]一例として、トロレアンドマイシンが挙げられる。これはCYP3A4の強力かつ選択性の高い阻害剤である。[ 38 ]
パラセタモール（アセトアミノフェン）はエチニルエストラジオールの硫酸抱合を競合的に阻害することがわかっており、1,000 mgのパラセタモールを前投与すると、女性ではエチニルエストラジオールのAUCレベルが有意に増加し（22%増加）、エチニルエストラジオール硫酸抱合体（EE硫酸抱合体）のAUCレベルが減少します。[ 38 ]アスコルビン酸（ビタミンC）とエチニルエストラジオールについても同様のことがわかっていますが、その相互作用の重要性は疑わしいと考えられています。[ 38 ]
エストラジオールとは対照的に、喫煙（特定のチトクロムP450酵素を強力に誘導し、エストラジオールの2-ヒドロキシル化を著しく増加させる）とエチニルエストラジオールの間には薬物動態学的相互作用は起こりにくい。 [ 38 ]これは、エストラジオールとエチニルエストラジオールが異なるチトクロムP450酵素によって代謝されることを示唆している。[ 38 ]ただし、喫煙とエチニルエストラジオールの場合と同様に、喫煙と他のエストロゲンの場合と同様に、心血管合併症のリスクが増加する。[ 38 ]
エチニルエストラジオールは、 CYP1A2、CYP2B6、CYP2C9、CYP2C19、およびCYP3A4を含むいくつかのチトクロムP450酵素を阻害することが知られており、CYP2A6の誘導剤である可能性があります。[ 84 ]その結果、他の多くの薬剤の代謝と濃度に影響を与える可能性があります。[ 84 ]既知の相互作用の例には、ブプロピオン、カフェイン、メフェニトイン、ミダゾラム、ニコチン、ニフェジピン、オメプラゾール、プロプラノロール、プログアニル、セレギリン、テオフィリン、およびチザニジンが含まれます。[ 84 ] [ 38 ]最も注目すべき相互作用の 1 つは、エチニルエストラジオールがCYP2B6 および CYP2C19 の基質であるセレギリンのレベルを強く上昇させることです。 [ 84 ]エチニルエストラジオールはグルクロン酸抱合を誘導し、硫酸抱合を変化させる可能性もあります。[ 84 ]グルクロン酸抱合されることが知られているさまざまな薬剤のクリアランスを増加させ、濃度を低下させることがわかっています。[ 84 ]例としては、クロフィブラート、ラモトリギン、ロラゼパム、オキサゼパム、プロプラノロールなどがあります。[ 84 ]
エチニルエストラジオールと併用されることが多いプロゲスチンは、チトクロムP450酵素を阻害することも知られており、これがエチニルエストラジオール含有避妊薬との薬物相互作用の一因となる可能性もある。[ 84 ]例としては、CYP3A4およびCYP2C19阻害剤であるゲストデン、デソゲストレル、エトノゲストレルなどが挙げられる。[ 84 ]さらに、これらのプロゲスチンは、エチニルエストラジオール自体の代謝を徐々に阻害し、その濃度を上昇させることも知られている。[ 38 ]
エチニルエストラジオールは、エストラジオールや結合型エストロゲン（プレマリン）などの天然エストロゲン、およびジエチルスチルベストロールなどの合成エストロゲンと同様のエストロゲンです。エストロゲン受容体の2つのアイソフォーム、ERαとERβの両方に結合して活性化します。[ 9 ]ある研究では、エチニルエストラジオールはERαとERβに対してそれぞれエストラジオールの233%と38%の親和性を持つことがわかりました。 [ 85 ]別の研究では、ERαとERβに対してそれぞれエストラジオールの194%と151%の親和性を持つことがわかりました。[ 86 ]エチニルエストラジオールは、エストラジオールと同様に、膜エストロゲン受容体であるGタンパク質共役型エストロゲン受容体（GPER）（親和性不明）の強力なアゴニストとしても作用するようです。[ 87 ] [ 88 ] [ 89 ] [ 90 ]エストロゲンはERαの活性化を介して抗ゴナドトロピン作用を発揮します。 [ 91 ]避妊薬として、エチニルエストラジオールはプロゲスチンと併用して、抗ゴナドトロピン作用を介して黄体形成ホルモン（LH）と卵胞刺激ホルモン（FSH）の周期中期の急増を抑制し、それによって卵胞形成を抑制し、排卵を防ぎ、妊娠の可能性をなくします。[ 92 ] [ 93 ]
エチニルエストラジオールは長時間作用型のエストロゲンであり、核内に約24 時間保持される。[ 40 ]
経口投与の場合、エチニルエストラジオールは、微粉化エストラジオールや結合型エストロゲン などの天然エストロゲンに比べて重量比で約100倍強力であり、これは主に初回通過代謝に対する抵抗性が大幅に高いことによる。[ 94 ] [ 95 ] [ 96 ]全身性エストロゲン作用の点では、微粉化エストラジオールと同程度の効力を持つエストロピペート（ピペラジンエストロン硫酸塩）に比べて、特に80～200倍強力である。 [ 97 ] [ 98 ]対照的に、静脈内投与の場合、初回通過代謝を回避するため、エチニルエストラジオールと天然エストロゲンの効力は同程度である。[ 50 ]プロドラッグであるメストラノールと比較すると、エチニルエストラジオールは経口投与で重量比で約1.7倍強力である。 [ 95 ]
エチニルエストラジオールは、女性と男性の両方において強力な機能性抗アンドロゲン剤です。 [ 119 ]エチニルエストラジオールは、1)肝臓における性ホルモン結合グロブリン(SHBG)の産生を刺激し、血中の遊離テストステロン濃度、ひいては生物活性テストステロン濃度を低下させること、および 2)下垂体からの黄体形成ホルモン(LH)分泌を抑制し、性腺によるテストステロン産生を低下させることによって、抗アンドロゲン作用を発揮します。[ 119 ] [ 120 ] [ 27 ] [ 121 ]エチニルエストラジオールを含む避妊薬は、その抗アンドロゲン作用により、ニキビや多毛症などのアンドロゲン依存性疾患の治療に有用です。 [ 119 ] [ 122 ]
エチニルエストラジオールを含む避妊薬は、女性において総テストステロン値を平均で30%減少させ、循環SHBG値を平均で約3倍増加させ（ただし、プロゲスチンによって変動し、増加率は1.5～5倍）、遊離テストステロン濃度を平均で60%減少させることがわかっています（増加率は40～80%）。[ 123 ] [ 57 ] [ 124 ] [ 27 ]高用量のエチニルエストラジオールを含む避妊薬は、女性のSHBG値を5～10倍に増加させる可能性があります。[ 60 ]これは、妊娠中に起こるSHBG値の5～10倍の増加と似ています。[ 60 ] SHBG値が著しく増加するため、エチニルエストラジオールを含む避妊薬による治療中は遊離テストステロン値が非常に低くなります。[ 10 ]男性では、比較的低用量の 20 μg/日のエチニルエストラジオールを 5 週間投与すると、循環 SHBG レベルが 150% 増加し、遊離テストステロン レベルの低下に伴い、総循環テストステロン レベルが 50% 増加することが研究で判明しました (アンドロゲンによる視床下部-下垂体-性腺軸への負のフィードバックの減少による性腺テストステロン産生のアップレギュレーションによる)。[ 120 ]エチニルエストラジオールによる肝臓 SHBG 産生の刺激は、エストラジオールなどの他のエストロゲンよりもはるかに強力です。これは、エチニルエストラジオールが肝臓で不活性化されにくく、そのため体のこの部分で不均衡な効果を発揮するためです。[ 8 ] [ 10 ] [ 125 ]
エストロゲンは抗ゴナドトロピンであり、下垂体からのLHとFSHの分泌を抑制し、ひいては性腺テストステロンの産生を抑制することができます。 [ 126 ] [ 127 ]エチニルエストラジオールを含む高用量のエストロゲン療法は、男性のテストステロン値を約95%抑制し、去勢/女性の範囲にすることができます。 [ 128 ] [ 126 ] [ 127 ]術前のトランスジェンダー女性のホルモン療法の構成要素として使用するために必要なエチニルエストラジオールの投与量は、50～100μg /日です。[ 129 ]この高用量は、特に40歳以上の人において、静脈血栓塞栓症の発生率が高いことと関連しており、使用すべきではないと言われています。[ 129 ]男性の前立腺癌の治療に使用されるエチニルエストラジオールの投与量は、150～1,000 μg/日（0.15～1.0 mg/日）です。[ 9 ] [ 130 ] 1日2回50 μgのエチニルエストラジオール（合計100 μg/日）の投与量で、男性のテストステロン値が、ジエチルスチルベストロール3 mg/日経口投与と同程度に抑制されることがわかっています。ジエチルスチルベストロール3 mg/日は、テストステロン値を去勢レベルまで一貫して抑制するために必要な最小投与量です。[ 131 ]女性において、プロゲスチンと併用せずにエチニルエストラジオール単独で排卵を抑制する投与量は100 μg/日です。[ 132 ] [ 133 ]しかし、20 μg/日の投与量では排卵抑制効果が約 75 ～ 90%、50 μg/日の投与量では約 97 ～ 98%であることがわかっています。[ 134 ] [ 135 ] [ 136 ] [ 137 ]別の研究では、エチニルエストラジオールを 50 μg/日投与した場合、25.2% で排卵が起こりました。[ 138 ]
エチニルエストラジオールの低用量でも、有意な抗ゴナドトロピン作用があります。[ 129 ] 15μg/日の「非常に低用量」の エチニルエストラジオールは、男性のLHおよびテストステロンレベルを抑制するために必要な「境界線」量として説明されており、ある研究では、30μg/日のエチニルエストラジオールの投与量で男性のLHおよびテストステロンレベルが「確実に」抑制されたことがわかりました 。[ 9 ]しかし、他の臨床研究では、20μg /日のエチニルエストラジオールが男性のテストステロンレベルを50%増加させたこと（上記のとおり）[ 120 ] 、および32μg/日と42μg /日のエチニルエストラジオールの投与量が 男性のFSHレベルを抑制したが、LHレベルには有意な影響を与えなかったことがわかりました。[ 9 ] 50 μgのエチニルエストラジオールと0.5 mgのノルゲストレルを含む配合経口避妊薬を9 日間毎日投与した男性では、テストステロン値のより強い抑制が観察された。[ 9 ]しかし、調査により、テストステロン値の抑制に関与するより重要な成分はプロゲスチンであることが明らかになった。[ 9 ]同様に、配合経口避妊薬のプロゲスチン成分は、女性の排卵抑制の主な原因である。 [ 9 ] 20 μg/日のエチニルエストラジオールと10 mg/日のメチルテストステロンの組み合わせは、男性のFSH分泌を精子形成を停止させるのに十分な程度に抑制することがわかった。[ 9 ] 女性を対象とした研究では、50 μg/日のエチニルエストラジオールは閉経後の女性においてLHとFSHの両方のレベルを約70%抑制することがわかった。 [ 98 ]
エチニルエストラジオールは抗ゴナドトロピン作用に加えて、高濃度では副腎によるアンドロゲン産生を著しく抑制することができます。 [ 9 ] [ 139 ] [ 140 ] ある研究では、 1日100μgの高用量のエチニルエストラジオールによる治療により、トランスジェンダー女性の血中副腎アンドロゲン濃度が27～48%抑制されたことが分かりました。[ 9 ] [ 139 ] [ 140 ]これは、エストロゲンによるアンドロゲン濃度の抑制にも寄与する可能性があります。[ 9 ] [ 139 ] [ 140 ]
エチニルエストラジオールは、投与経路に関係なく、低用量でも肝臓タンパク質合成に顕著な影響を及ぼします。[ 9 ] [ 8 ]これらの効果は、そのエストロゲン活性によって媒介されます。[ 9 ] [ 8 ]この薬剤は、用量依存的にSHBG、コルチコステロイド結合グロブリン（CBG）、およびチロキシン結合グロブリン（TBG）の循環レベルを増加させ、また、広範囲の他の肝臓タンパク質にも影響を及ぼします。[ 9 ] [ 8 ]エチニルエストラジオールは、1日1μgという低用量でトリグリセリドレベルに、 2.5μgという低用量でLDLおよびHDLコレステロールレベルに影響を与えます。[ 141 ]エチニルエストラジオールは、1日5μgという低用量でいくつかの肝臓タンパク質に影響を与えます。[ 9 ] 20 μg/日を超える用量では、エチニルエストラジオールの肝臓タンパク質合成に対する増加効果は継続的に小さくなる。[ 9 ]
エチニルエストラジオール5μg /日投与では閉経後女性のSHBGレベルが100%増加することがわかっていますが、20μg /日投与では200%増加しました。[ 9 ]アンドロゲンは肝臓のSHBG産生を減少させ、SHBGレベルに対するエチニルエストラジオールの効果に反対することがわかっています。[ 9 ]これは、複合経口避妊薬に使用される多くのプロゲスチンがさまざまな程度の弱いアンドロゲン活性を持っていることを考慮すると、特に重要です。[ 9 ] 20μg/日のエチニルエストラジオールと、比較的高いアンドロゲン性を持つプロゲスチンである0.25mg /日のレボノルゲストレルの組み合わせは、SHBGレベルを50%減少させます。 30μg /日のエチニルエストラジオールと0.25mg /日のレボノルゲストレルはSHBGレベルに影響を与えません。30μg /日のエチニルエストラジオールと0.15mg /日のレボノルゲストレルはSHBGレベルを30%増加させます。エチニルエストラジオールとレボノルゲストレルを含む三相性経口避妊薬はSHBGレベルを100～150%増加させます。[ 9 ] 30 μg/日のエチニルエストラジオールと、レボノルゲストレルよりもアンドロゲン作用が比較的弱いプロゲスチンである150 μg/日のデソゲストレルの組み合わせは、SHBG レベルを 200% 増加させますが、35 μg/日のエチニルエストラジオールと、強力な抗アンドロゲン作用を持つプロゲスチンである2 mg/日のシプロテロン酢酸エステルの組み合わせは、SHBG レベルを 400% 増加させます。[ 9 ]このように、配合経口避妊薬に含まれるプロゲスチンの種類と用量は、SHBG レベルに対するエチニルエストラジオールの影響を強力に調節します。[ 9 ]
10 μg/日のエチニルエストラジオール投与量で はCBGレベルが50%増加し、20 μg/日のエチニルエストラジオール投与量では100%増加することがわかっています。[ 9 ]プロゲステロン誘導体であるプロゲスチンはCBGレベルに影響を与えませんが、19-ノルテストステロン誘導体のようなアンドロゲン性プロゲスチンはCBGレベルに弱い影響しか与えません。[ 9 ]複合経口避妊薬はCBGレベルを100～150%増加させる可能性があります。[ 9 ] 5 μg/日のエチニルエストラジオール投与量ではTBGレベルが40%増加し、20 μg/日のエチニルエストラジオール投与量では60%増加すること がわかっています。 [ 9 ]プロゲステロン誘導体であるプロゲスチンはTBGレベルに影響を与えませんが、アンドロゲン活性のあるプロゲスチンはTBGレベルを低下させる可能性があります。[ 9 ]中程度のアンドロゲン性プロゲスチンである1 mg /日のエチニルエストラジオール30 μg/日とノルエチステロン1日の組み合わせはTBGレベルを50～70%増加させることがわかっていますが、150 μg/日のエチニルエストラジオール30 μg/日とデソゲストレル150 μg/日の組み合わせはTBGレベルを100%増加させました。[ 9 ]
エストロゲンは、ホルモンをコードする遺伝子に存在するエストロゲン応答エレメント（ERE）を介して、下垂体ホルモンであるオキシトシンの発現を直接調節します。 [ 142 ] [ 143 ]また、エストロゲンはオキシトシンの分泌を増加させ、脳内でのオキシトシン受容体の発現も増加させることがわかっています。[ 144 ]女性では、エチニルエストラジオールの単回投与で、循環オキシトシン濃度を上昇させるのに十分であることがわかっています。[ 145 ] [ 146 ] [ 147 ] [ 148 ]ある研究では、健康な女性にエチニルエストラジオールを1mg経口投与すると、オキシトシン濃度が約2.4pg /mLから約4.4pg /mLへと1.9倍に上昇しました。[ 145 ] [ 147 ]投与後12 時間でレベルが上昇し始め、投与後 18 ～ 36 時間でピークに達し、投与後 42 時間で減少し始めました。[ 145 ] [ 147 ]別の研究では、エチニルエストラジオールのプロドラッグであるメストラノール100 μg の投与により、オキシトシン レベルが 1.7 倍に増加し、約 2.0 pg/mL から 3.5 pg/mL になりました。レベルは投与後 12 時間で上昇し、投与後 12 ～ 36 時間でプラトーに達し、投与後 48 時間で減少し始めました。[ 145 ] [ 148 ]他の研究でも、エチニルエストラジオールまたはメストラノールによるオキシトシン レベルの上昇が報告されています。[ 145 ] [ 149 ] [ 150 ] [ 151 ] [ 152 ]エチニルエストラジオールは、例えばアルギニンバソプレシン欠乏症（中枢性尿崩症）の患者におけるオキシトシン欠乏症の診断のための潜在的な誘発試験として研究されている。[ 145 ] [ 153 ]
エチニルエストラジオールは、エストラジオールに比べて肝臓のタンパク質合成に強く不均衡な影響を及ぼします。 [ 8 ]肝臓と子宮は17β-ヒドロキシステロイド脱水素酵素（17β-HSD）を発現しており、この酵素はエストラジオールを不活性化し、可逆的にエストロゲン活性がはるかに低いエストロン（エストラジオールのエストロゲン活性の約4%）に変換することで、これらの組織におけるエストラジオールの効力を効果的に抑制します。[ 8 ]エストラジオールとは対照的に、エチニルエストラジオールの17α-エチニル基は、17β-HSDによるエチニルエストラジオールのC17β位の酸化を阻害するため、エチニルエストラジオールはこれらの組織で不活性化されず、相対的にエストロゲン活性がはるかに強くなります。[ 8 ] [ 154 ] [ 11 ]これは、エチニルエストラジオールが肝臓のタンパク質産生に不均衡に強い影響を与えるメカニズムであり、[ 8 ] [ 154 ]その結果、エストラジオールと比較して静脈血栓塞栓症および心血管リスクへの影響が著しく増大する。[ 155 ]
一方、子宮内膜（子宮）ではエチニルエストラジオールが17β-HSDによって不活性化されないため、エチニルエストラジオールは子宮内膜においてエストラジオールよりも相対的に活性が高く、そのため、膣出血や点状出血の発生率がエストラジオールに比べて著しく低い。[ 8 ]これは特に、エストロゲンとプロゲステロンを併用した療法（経口避妊薬や更年期ホルモン補充療法など）の場合に顕著であり、プロゲステロンは子宮内膜で17β-HSDの発現を誘導する。[ 8 ]エチニルエストラジオールによる膣出血や点状出血の減少は、エストラジオールの代わりに経口避妊薬に使用される主な理由の1つである。[ 3 ]ただし、肝臓タンパク質合成への悪影響や静脈血栓塞栓症の発生率に関連して、安全性プロファイルが劣る可能性がある。[ 156 ]
エチニルエストラジオールは、経口、経皮、膣のいずれの投与経路であっても、肝臓タンパク質合成と静脈血栓塞栓症リスクに不均衡な影響を与えることがわかっています。これは、経口投与経路よりも非経口投与経路を使用しても、エチニルエストラジオールの肝臓作用と非肝臓作用の比率が比例しないことを示しています。[ 154 ] [ 9 ]ただし、いずれの場合も、非経口投与では肝臓タンパク質合成に対するエチニルエストラジオールの効力は低下します。[ 9 ] 10μg/日の膣内エチニルエストラジオール投与量は、肝臓SHBG産生の刺激など、肝臓タンパク質合成への影響に関して、50μgの経口エチニルエストラジオール と同等であることがわかっています。 [ 9 ]そのため、経口エチニルエストラジオールで起こる肝臓での初回通過を回避する非経口エチニルエストラジオールは、重量ベースで経口エチニルエストラジオールよりも肝臓タンパク質合成への影響が5分の1低いことがわかっています。[ 9 ]エチニルエストラジオールや経口エストラジオールとは対照的に、経皮エストラジオールは、一般的な更年期用量では肝臓タンパク質合成への影響がほとんど、またはまったくありません。[ 8 ]
エチニルエストラジオールの経口バイオ アベイラビリティは平均で45%ですが、個人差が大きいため20%から74%と幅広く変動します（ただし、最も一般的には38%から48%の間です）。[ 10 ] [ 4 ]エチニルエストラジオールの経口バイオアベイラビリティは比較的低いものの、微粉化エストラジオール（5%）よりもかなり高いです。[ 2 ] [ 10 ]閉経後の女性にエチニルエストラジオール20μgを2mgのノルエチステロン酢酸エステル と併用して単回投与すると、エチニルエストラジオール濃度は平均1.5時間以内に最大50pg/mLに達することがわかっています。[ 8 ]初回投与後、エチニルエストラジオールの平均濃度は一般的にさらに約50%増加し、定常状態濃度に達します。[ 8 ] [ 157 ] 1 週間の毎日投与後に定常状態に達する。[ 9 ]比較のために、2 mg の微粉化エストラジオールまたは吉草酸エストラジオールで達成されるエストラジオールの平均ピークレベルは、初回投与後に40 pg/mL、 3 週間の投与後に 80 pg/mL である。[ 8 ]これらのエストラジオールの最大濃度は、重量で 100 分の 1 のエチニルエストラジオールの経口投与によって生成されるエチニルエストラジオールの濃度と同じ範囲であり、これはエストラジオールに対するエチニルエストラジオールの経口効力が約 100 倍高いことと一致する。[ 94 ] [ 8 ]エチニルエストラジオールの経口バイオアベイラビリティの個人差が大きいことに従い、エチニルエストラジオールのレベルには大きな個人差がある。[ 8 ] [ 158 ] 1日50μgのエチニルエストラジオール投与量で、約100～2,000 pg/mLの広範囲の血中エチニルエストラジオール濃度が得られることがわかっています。 [ 159 ] [ 158 ]エチニルエストラジオールを高脂肪食と併用すると、ピーク濃度が著しく低下することがわかっています。[ 157 ] [ 8 ]
静脈内注射で50μgを1回 投与した場合のエチニルエストラジオール濃度は、経口投与で50mgを1回投与した場合のエチニルエストラジオール濃度よりも数倍高い 。[ 159 ]濃度の違いに加えて、排泄の過程は2つの投与経路で類似している。[ 159 ]
エチニルエストラジオールの薬物動態には性別による違いがあり、女性では男性よりも経口投与時の効力が高い可能性がある。 [ 9 ]ある研究では、女性と男性に 60μg/日のエチニルエストラジオールと0.25mg /日のレボノルゲストレル を併用投与したところ、エチニルエストラジオールのピーク濃度はそれぞれ495pg /mLと251pg /mL、曲線下面積は6.216pg /mL/時間と2.850pg /mL/時間、消失半減期はそれぞれ16.5 時間と10.2 時間であった。[ 9 ]この現象は、男性が環境中のエストロゲンに曝露されるのを防ぐ「防御機構」である可能性が示唆されている。[ 9 ]
エチニルエストラジオールの血漿タンパク質結合率は97～98%で、ほぼアルブミンにのみ結合します。[ 5 ] [ 8 ] [ 10 ] [ 160 ] SHBGに高い親和性で結合するエストラジオールとは異なり、エチニルエストラジオールはこのタンパク質に対する親和性が非常に低く、エストラジオールの約2%であるため、重要な結合はしません。[ 161 ]
腸と肝臓での初回通過代謝率が高いため、経口投与されたエチニルエストラジオールのわずか1%だけがエチニルエストラジオールとして血中に現れます。[ 8 ]初回通過代謝中、エチニルエストラジオールはグルクロン酸抱合と硫酸抱合によってホルモン不活性なエチニルエストラジオールグルクロニドとエチニルエストラジオール硫酸（EE硫酸）に広範囲に抱合され、血中のエチニルエストラジオール硫酸の濃度はエチニルエストラジオールの6～22倍になります。[ 8 ] [ 4 ]比較のために、2 mgの微粉化エストラジオールを経口投与した場合、エストロンとエストロン硫酸の濃度はそれぞれエストラジオールの4～6倍と200倍になります。[ 8 ]エストラジオールとは対照的に、エチニルエストラジオールは、C17α エチニル基による立体障害のため、17β-HSD によって代謝または不活性化されない。[ 11 ]これが、経口エチニルエストラジオールが経口エストラジオールに比べて劇的に効力が高くなる主な要因である。[ 8 ]エチニルエストラジオールはエストラジオールにも代謝されない。[ 162 ]
硫酸抱合とは別に、エチニルエストラジオールは主に水酸化によってカテコールエストロゲンに代謝される。[ 8 ]これは主に2-水酸化によって2-ヒドロキシ-EEとなり、これは主にCYP3A4によって触媒される。[ 10 ]エチニルエストラジオールのC4、C6α、およびC16β位での水酸化による4-、6α-、および16β-ヒドロキシ-EEも報告されているが、その代謝への寄与はわずかであると思われる。[ 10 ] 2-および4-メトキシ-EEは、2-および4-ヒドロキシ-EEのカテコールO-メチルトランスフェラーゼによる変換によっても生成される。 [ 8 ]エストラジオールの場合とは異なり、エチニルエストラジオールではC17α位のエチニル基による立体障害のため、16α-水酸化は起こらない。 [ 10 ] [ 8 ]エチニルエストラジオールのエチニル化はほぼ不可逆的であるため、エチニルエストラジオールはエストラジオールエステルとは異なり、エストラジオールに代謝されない。[ 8 ]あるレビューでは、文献で報告されているエチニルエストラジオールの消失半減期の範囲は13.1～27.0時間であることがわかった。 [ 2 ]別のレビューでは、エチニルエストラジオールの消失半減期は10～20時間と報告されている。[ 10 ]しかし、エチニルエストラジオールの消失半減期は、他の情報源では7時間[ 11 ]と短く、36時間[ 7 ]と長く報告されている。
エストラジオールの場合、その濃度は急速に上昇し、何時間もプラトー状の曲線で高い状態が続くのに対し、エチニルエストラジオールの濃度はピークに達した後急速に低下します。[ 8 ]これは、エストロンとエストロン硫酸は可逆的にエストラジオールに変換され、エストラジオールのホルモン的に不活性な貯蔵庫として機能するのに対し、エチニルエストラジオール硫酸のエチニルエストラジオール貯蔵庫はそれに比べてはるかに小さいためと考えられています。[ 8 ] [ 4 ]いずれにせよ、エチニルエストラジオール硫酸の生成により、エストラジオールと同様に、エチニルエストラジオールの薬物動態には腸肝循環が関与していますが、その程度はエストラジオールよりも小さいです。[ 8 ] [ 163 ]腸肝循環が総循環エチニルエストラジオール濃度に寄与する割合は12～20%以下であり、常に観察されるわけではない。[ 9 ] [ 163 ]経口エチニルエストラジオールでは、投与後10～14時間後にエチニルエストラジオール濃度の二次ピークがしばしば観察される。[ 163 ]
エチニルエストラジオールは、非常に反応性の高い代謝物の酸化生成後、その代謝に関与するチトクロムP450酵素を不可逆的に阻害し、これがエストラジオールに対するエチニルエストラジオールの効力増加にも関与している可能性がある。[ 8 ]実際、エチニルエストラジオールは肝臓の代謝に顕著な影響を与えると言われており、これがエストラジオールのような天然エストロゲンが好ましい理由の1つである。[ 160 ]エチニルエストラジオール含有COCによる1年間の治療後、エチニルエストラジオール濃度が2倍に増加することが観察されている。 [ 163 ]
エチニルエストラジオールは、17α-エチニルエストラジオールまたは17α-エチニルエストラ-1,3,5(10)-トリエン-3,17β-ジオールとしても知られ、合成エストランステロイドであり、C17α位にエチニル置換基を持つエストラジオールの誘導体です。 [ 1 ] [ 164 ]エストラジオールの17α-エチニル化によるエチニルエストラジオールの生成は、テストステロンの17α置換によるテストステロン誘導体の生成、例えばエチステロン（17α-エチニルテストステロン）やノルエチステロン（17α-エチニル-19-ノルテストステロン）などの17α-エチニル化プロゲスチン、およびメチルテストステロン（17α-メチルテストステロン）などの17α-アルキル化アンドロゲン/アナボリックステロイドの生成と類似しています。
エチニルエストラジオールの誘導体は数多く存在する。[ 1 ] [ 164 ]これらには、メストラノール（EE 3-メチルエーテル）、キネストロール（EE 3-シクロペンチルエーテル）、エチニルエストラジオールスルホン酸エステル（EE 3-イソプロピルスルホン酸エステル）、およびモキセストロール（11β-メトキシ-EE）が含まれる。[ 1 ] [ 164 ] [ 9 ]前者の3つはエチニルエストラジオールのプロドラッグであるが、後者はそうではない。[ 9 ] C17α位に他の置換基を持つエチニルエストラジオールの類似体もいくつか存在する。 [ 1 ] [ 164 ]例としては、エストラジオール誘導体であるメチルエストラジオール（17α-メチルエストラジオール）およびエチルエストラジオール（17α-エチルエストラジオール）、ならびにエストリオール誘導体であるエチニルエストラジオール（17α-エチニルエストラジオール）およびニレストリオール（17α-エチニルエストラジオール3-シクロペンチルエーテル）が挙げられる。[ 1 ] [ 164 ]有意ではあるが弱いエストロゲン活性を有するエチニルエストラジオールのアンドロスタン類縁体には、エチニルアンドロステンジオール（17α-エチニル-5-アンドロステンジオール）、17α-エチニル-3β-アンドロスタンジオール、17α-エチニル-3α-アンドロスタンジオール、およびメタンジオール（17α-メチル-5-アンドロステンジオール）などがある。
エチニルエストラジオールは、経口投与可能な最初の合成エストロゲンであり、1938年にベルリンのシェリングAGのハンス・ヘルロフ・インホッフェンとウォルター・ホルヴェークによって記述されました。[ 165 ] [ 166 ] [ 167 ] [ 168 ] [ 169 ] 1943年6月に米国食品医薬品局（FDA）によって承認され、シェリングによってエスティニルというブランド名で販売されました。[ 14 ] FDAは、販売を中止したシェリングの要請により、2004年6月4日をもってエスティニルの承認を取り消しました。 [ 170 ]
エチニルエストラジオールは筋肉内注射用として導入されたことは一度もない。[ 171 ]
エチニルエストラジオールは、1964年にメストラノールの代替として初めて経口避妊薬に使用され、その後まもなく経口避妊薬においてメストラノールに取って代わりました。[ 15 ]
初期の経口避妊薬には、 1日あたり40～100μgのエチニルエストラジオールと50～150μgの メストラノールが含まれていました。[ 172 ] [ 173 ]
エチニルエストラジオールは、この薬の英語の一般名であり、 INN Tooltip 国際一般名、USAN Tooltip 米国採用名、BAN Tooltip 英国承認名、JAN Tooltip 日本承認名です。[ 174 ] [ 1 ] [ 175 ] [ 164 ]また、 ethynylestradiol、ethynyloestradiol、ethinyloestradiol (すべて同じ発音)と綴られることもあり、後者は以前はBAN Tooltip 英国承認名でしたが、最終的に変更されました。[ 174 ] [ 1 ] [ 164 ]さらに、ethinylestradiol の名前にはスペースが含まれることが多く、 ethinyl estradiol (およびそのバリエーション)と書かれ、これがUSP Tooltip 米国薬局方名です。[ 174 ] [ 164 ]エチニルエストラジオールのフランス語での一般名とそのDCFツールチップ Dénomination Commune Françaiseはéthinylestradiol、スペイン語ではetinilestradiol、イタリア語での一般名とそのDCITツールチップ Denominazione Comune Italianaはetinilestradiolo、ラテン語ではethinylestradiolumです。[ 174 ] [ 164 ]
医学文献では、この薬剤の名前はEEまたはEE2と略されることが多い。
エチニルエストラジオールは、 Esteed、Estinyl、Feminone、Lynoral、Menolyn、Novestrol、Palonyl、Spanestrin、Ylestrolなどのブランド名で単独の経口薬として販売されてきましたが、これらの製剤のほとんどまたはすべては現在販売中止となっています。 [ 176 ] [ 177 ] [ 164 ]また、経口避妊薬としてプロゲスチンと組み合わせて、世界中で非常に多くのブランド名で販売されています。[ 174 ]さらに、エチニルエストラジオールは、米国では避妊パッチとしてノルゲストロミンと併用してOrtho EvraおよびXulaneというブランド名で、避妊膣リングとしてエトノゲストレルと併用してNuvaRingというブランド名で、更年期症状の治療のための経口ホルモン補充療法としてノルエチステロン酢酸エステルと併用してFemHRTというブランド名で販売されている。[ 12 ]
エチニルエストラジオールは世界中で販売されている。[ 174 ] [ 164 ]主にプロゲスチンとの併用で、またはほぼ併用で販売されている。[ 174 ]
追加のホルモンを含む併用薬は、米国では一般的な薬である。[ 18 ]
[...] 毎日摂取すると、EE2のレベルは約1週間後に定常状態に達するまで上昇する。
位の炭素原子がアルキル化されているため、標的臓器において天然のエストラジオール-17βをより弱いエストロンに変換する酵素である17βデヒドロゲナーゼの基質とはならない。
1964年、エストロゲン成分としてメストラノールの代替品としてエチニルエストラジオールが導入された。 [...]
エストラジオール：錠剤；経口：エチニル：シェリング：0.02mg；0.05mg；0.5mg
エチニルエストラジオール 0.05mg錠 0.05mg エチニルエストラジオール (G03CA01) (FR) エチニルエストラジオール錠 50 mcg エチニルエストラジオール (G03CA01) (RUS) エチニルエストラジオール 25μg (Jenapharm) 糖衣錠: エチニルエストラジオール 25μg (G03CA01) (DE) エチニルエストラジオール錠 0.002mg錠 0.002mg エチニルエストラジオール (FR) エチニルエストラジオール錠 0.05mg エチニルエストラジオール 0.05mg (G03CA01) (NL) [...] エチフォリン錠 0.5mg (Nycomed pharma a/s) エチニルエストラジオール (L02AA03) (NO) エチフォリン錠50mcg（Nycomed pharma a/s）エチニルエストラジオール（G03CA01）（NO）
エチニルエストラジオール（リノーラル、0.05mg、0.1mg、1mg錠）
低用量経口避妊薬（COC）はエストロゲンを50μg未満含有しており、経口避妊薬の第一選択薬です。エストロゲンを50μg以上含有するCOCは、もはや日常的な避妊薬として使用すべきではありません。[...] COCのエストロゲン成分は、乳房の張りや圧痛を引き起こす可能性があります。
食品医薬品局（FDA）は、不妊治療および母体健康医薬品諮問委員会の勧告を受けて、最近、[エチニルエストラジオール]含有量が50μgを超えるすべての経口避妊薬を市場から撤去するよう命じた。
50μgを超えるエチニルエストラジオールを含む経口避妊薬は1989年に米国市場から撤去され、現在市販されている製剤は一般的に20～35μgのエチニルエストラジオールを含有している。
産生が関与している可能性が示された。115
ERαではなくGPERの発現を必要とし、抗炎症性サイトカインIL-10の産生と関連していることが実証された（Yatesら、2010）。
経口避妊薬によく用いられる合成エストロゲンであるエチニルエストラジオールは、天然および抱合型エストロゲンに比べて100倍の生物活性を持つ。
肝臓タンパク質の合成を刺激する効力が、同重量の結合型ウマエストロゲンまたはエストロン硫酸塩の約100倍である。[...] EE2は、同重量のメストラノールの約1.7倍の効力を持つ。
前者は0.1mg、後者は7.5～10mg必要であった。
ピペラジンエストロン硫酸塩と微粉化エストラジオールは同等の効力であったが、結合型エストロゲンは3.2倍、DESは28.4倍、エチニルエストラジオールは600倍効力があった。FSHの減少に関しては、結合型エストロゲンはピペラジンエストロン硫酸塩よりも1.4倍、DESは3.8倍、エチニルエストラジオールは80～200倍効力があった。
合成エストロゲンホルモン製剤と天然エストロゲンホルモン製剤の両方の注射による子宮内膜の変換が成功することに疑いの余地はありませんが、天然の経口投与製剤が粘膜の増殖を引き起こすことができるかどうかの意見は著者によって異なります。 PEDERSEN-BJERGAARD (1939) は、門脈の血液に取り込まれたフォリキュリンの 90% が肝臓で不活性化されることを示した。KAUFMANN (1933, 1935)、RAUSCHER (1939, 1942)、HERRNBERGER (1941) のいずれも、経口投与されたエストロンまたはエストラジオール製剤を大量に使用して去勢子宮内膜を増殖させることに成功しなかった。NEUSTAEDTER (1939)、LAUTERWEIN (1940)、FERIN (1941) は別の結果を報告しており、120～300 のエストラジオールまたは 380 のエストロンで萎縮した去勢子宮内膜を明確な増殖粘膜に変換することに成功した。
{{cite book}}: CS1メンテナンス: DOIは2025年7月現在非アクティブです（リンク）AVP-DおよびHCの成人の血液および唾液サンプル中の循環OXT反応が調査されます（NCT06460948）。
性ステロイドは、OXTおよびOXTR遺伝子発現の最も強力な調節因子の1つであり、組織によって異なる効果があります。[...] ほとんどの研究では、低用量（30～50 µg）の経口避妊薬を服用している女性は、避妊薬を服用していない女性よりも血漿OXTレベルが高いことが示されています（350～352）。健康な女性では、経口エチニルエストラジオールの単回投与（1 mg）により、血漿OXTが有意に上昇し、24～36時間後にピークに達しましたが、OXT欠損症であるANの女性ではOXTの増加は見られませんでした（89）。また、健康な成人5名（男女両方）にメストラノール/エチネジオールジアセテート（100 µg/1 mg）を1回投与してから24時間後にもOXTが増加しました（353）。これらの研究は、経口エストロゲンがOXTレベルを刺激し、OXT欠損症を明らかにする可能性を強調しています。これらの試験結果は今後数年以内に明らかになる見込みであり、これらの刺激がオキシトシン欠乏症の診断検査の開発の基礎となり得るかどうかを明らかにするだろう。
エストラジオール[エスティニル、フェミノン、リノラール、ノベストロール、パロニル]
Esteed®、Estinyl®、Lynoral®、Menolyn®、Novestrol®、Palonyl®、Spanestrin®、Ylestrol®）