異物代謝

異物代謝（ギリシャ語のxenos「異物」と biotic「生物に関連する」に由来）は、薬物や毒物など、生物の通常の生化学にとって異物である異物の化学構造を変更する代謝経路のセットです。これらの経路は、すべての主要な生物群に存在する生体内変換の一形態であり、古代に起源を持つと考えられています。これらの反応は、多くの場合、有毒な化合物を解毒する働きをしますが、アルコールの代謝などの場合には、異物代謝の中間体自体が毒性効果の原因となることがあります。

異物代謝は 3 つの段階に分かれています。第 1 段階では、シトクロム P450 酸化酵素などの酵素が、異物に反応基または極性基を導入します。次に、これらの修飾された化合物は、第 2 段階の反応で極性化合物に結合されます。これらの反応は、グルタチオン S トランスフェラーゼなどのトランスフェラーゼ酵素によって触媒されます。最後に、第 3 段階では、結合された異物はさらに処理され、排出トランスポーターによって認識されて細胞から排出されます。

これらの経路における反応は、薬物代謝の一部として、また感染症や癌化学療法における多剤耐性の一因として、医学において特に興味深いものです。一部の薬物が異物代謝に関与する酵素の基質または阻害剤として作用することが、危険な薬物相互作用の一般的な原因です。これらの経路は環境科学においても重要であり、微生物の異物代謝によって、汚染物質がバイオレメディエーション中に分解されるか、環境に残留するかが決まります。異物代謝の酵素、特にグルタチオン S-トランスフェラーゼは、殺虫剤や除草剤に対する耐性を生み出す可能性があるため、農業においても重要です。

生物がさらされる正確な化合物はほとんど予測不可能であり、時間の経過とともに大きく変化する可能性があるということは、異物毒性ストレスの主な特徴です。^{[1]異物解毒システムが直面する主な課題は、通常の}代謝に関与する化学物質の複雑な混合物からほぼ無限の数の異物化合物を除去できなければならないことです。この問題に対処するために進化した解決策は、物理的障壁と低特異性の酵素システムの巧みな組み合わせです。

すべての生物は、細胞膜を疎水性透過性バリアとして使用して、内部環境へのアクセスを制御します。極性化合物はこれらの細胞膜を越えて拡散することができず、有用な分子の取り込みは、細胞外混合物から基質を特異的に選択する輸送タンパク質を介して行われます。この選択的取り込みは、ほとんどの親水性分子が特定の輸送体によって認識されないため、細胞内に入ることができないことを意味します。^[2]対照的に、これらのバリアを越えた疎水性化合物の拡散は制御できず、したがって生物は膜バリアを使用して脂溶性異物を排除することはできません。

しかし、透過性障壁の存在は、生物が膜透過性異物に共通する疎水性を利用した解毒システムを進化させることができたことを意味します。したがって、これらのシステムは、ほぼすべての非極性化合物を代謝できるほどの幅広い基質特異性を持つことで、特異性の問題を解決します。^[1]有用な代謝物は極性があり、一般に1つ以上の荷電基を含むため除外されます。

通常の代謝による反応性副産物の解毒は、上記のシステムでは達成できません。なぜなら、これらの種は通常の細胞成分に由来し、通常は極性特性を共有しているからです。しかし、これらの化合物は数が少ないため、特定の酵素がそれらを認識して除去することができます。これらの特定の解毒システムの例としては、反応性アルデヒドメチルグリオキサールを除去するグリオキサラーゼシステム^[3]や、活性酸素種を除去するさまざまな抗酸化システムがあります。^[4]

異物代謝は、多くの場合、修飾、抱合、排泄の 3 つの段階に分けられます。これらの反応は協調して作用し、異物を解毒して細胞から除去します。

フェーズ I では、さまざまな酵素が基質に反応性基と極性基を導入する働きをします。最も一般的な修飾の 1 つは、シトクロム P-450 依存性混合機能酸化酵素システムによって触媒される水酸化です。これらの酵素複合体は、非活性炭化水素に酸素原子を組み込む働きをし、その結果、基質のヒドロキシル基の導入または N-、O-、S-脱アルキル化が起こります。^[5] P-450 酸化酵素の反応メカニズムは、次のスキームに従って、シトクロムに結合した酸素の還元と、反応性の高いオキシフェリル種の生成によって進行します。^[6]

    ${\displaystyle {\mbox{NADPH}}+{\mbox{H}}^{+}+{\mbox{RH}}\rightarrow {\mbox{NADP}}^{+}+{\mbox{H}}_{2}{\mbox{O}}+{\mbox{ROH}}\,}$

続く第 II 相反応では、これらの活性化異物代謝物がグルタチオン(GSH)、硫酸塩、グリシン、グルクロン酸などの荷電種と結合します。これらの反応は、幅広い特異性を持つトランスフェラーゼの大規模なグループによって触媒され、これらの組み合わせにより、求核基または求電子基を含むほぼすべての疎水性化合物を代謝できます。^[1]これらのグループの中で最も重要なものの 1 つは、グルタチオン S トランスフェラーゼ(GST) です。大きなアニオン基 (GSH など) を追加すると、反応性求電子剤が解毒され、膜を透過して拡散できない、したがって能動的に輸送される可能性のある、より極性のある代謝物が生成されます。

フェーズII反応の後、異物抱合体はさらに代謝される可能性があります。一般的な例としては、グルタチオン抱合体をアセチルシステイン（メルカプツール酸）抱合体に変換するプロセスがあります。^[7]ここでは、グルタチオン分子内のγ-グルタミン酸とグリシン残基が、ガンマグルタミルトランスペプチダーゼとジペプチダーゼによって除去されます。最終段階では、抱合体内のシスチン残基がアセチル化されます。

抱合体とその代謝物は代謝の第3相で細胞から排泄され、その際、陰イオン基は多剤耐性タンパク質（MRP）ファミリーの様々な膜輸送体の親和性タグとして機能します。^{[8]これらのタンパク質は}ATP結合カセット輸送体ファミリーのメンバーであり、多種多様な疎水性陰イオンのATP依存性輸送を触媒することができ、^[9]第2相生成物を細胞外培地に除去する働きがあり、そこで生成物はさらに代謝または排泄される可能性があります。^[10]

過酸化物や反応性アルデヒドなどの内因性反応性代謝物の解毒は、上記のシステムでは達成できないことがよくあります。これは、これらの種が通常の細胞成分に由来し、通常は極性特性を共有しているためです。ただし、これらの化合物の数は少ないため、酵素システムが特定の分子認識を利用してそれらを認識して除去することは可能です。したがって、これらの分子と有用な代謝物の類似性は、通常、内因性毒素の各グループの代謝に異なる解毒酵素が必要であることを意味します。これらの特定の解毒システムの例としては、反応性アルデヒドメチルグリオキサールを処理するグリオキサラーゼシステムや、活性酸素種を除去するさまざまな抗酸化システムがあります。

人間が摂取した物質をどのように変換するかについての研究は19世紀半ばに始まり、化学者はベンズアルデヒドなどの有機化学物質が人体内で酸化され、アミノ酸に結合することを発見しました。^{[11] 19世紀の残りの期間に、}メチル化、アセチル化、スルホン化など、いくつかの他の基本的な解毒反応が発見されました。

20世紀初頭には、これらの代謝産物の生成に関与する酵素と経路の研究へと研究が移りました。この分野は、1947年にリチャード・ウィリアムズが著書『解毒メカニズム』を出版したことで、独立した研究領域として定義されました。 ^[12]この現代の生化学研究の結果、1961年にグルタチオンSトランスフェラーゼが同定され、 ^[13] 1962年にシトクロムP450が発見され、^[14] 1963年に異物代謝におけるその中心的な役割が認識されました。^{[15] [16]}

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• 抗酸化物質
• SPORCalc、異物および薬物代謝データベースを探索するためのサンプルプロセス^[17]

• H. Parvez および C. Reiss (2001)。異物に対する分子応答。Elsevier。ISBN 0-345-42277-5。
• C. イオアニデス (2001)。薬物およびその他の異物代謝酵素システム。ジョン・ワイリー・アンド・サンズ。ISBN 0-471-89466-4。
• M.リチャードソン（1996年）「環境異物学」テイラー・アンド・フランシス社ISBN 0-7484-0399-X。
• C. Ioannides (1996).シトクロム P450: 代謝と毒性学的側面. CRC Press Inc. ISBN 0-8493-9224-1。
• YC Awasthi (2006)。グルタチオニンS転移の毒性学。CRC Press Inc. ISBN 0-8493-2983-3。

データベース

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