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| の組み合わせ | |
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| アンフェタミンアスパラギン酸一水和物 | 25% –興奮剤 ( 12.5% 左腕、12.5% 右腕) |
| アンフェタミン硫酸塩 | 25% – 興奮剤 ( 12.5%左腕、12.5%右腕) |
| デキストロアンフェタミンサッカラート | 25% – 興奮剤 (左腕0% 、右腕25% ) |
| デキストロアンフェタミン硫酸塩 | 25% – 興奮剤 (左腕0% 、右腕25% ) |
| 臨床データ | |
| 商号 | アデロール、アデロール XR、マイデイス |
| その他の名前 | 混合アンフェタミン塩; MAS |
| AHFS / Drugs.com | モノグラフ |
| メドラインプラス | a601234 |
| ライセンスデータ |
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| 扶養 義務 | 中程度[3] [4] – 高[5] [6] [7] |
投与経路 | 経口、吸入、直腸、舌下 |
| 薬物クラス | 中枢神経 刺激剤 |
| ATCコード | |
| 法的地位 | |
| 法的地位 |
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| 薬物動態データ | |
| バイオアベイラビリティ | 経口: ~90% [9] |
| 識別子 | |
| CAS番号 |
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| パブケム CID |
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| 国際連合食糧農業機関（IUPHAR） |
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| ドラッグバンク |
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| ケムスパイダー |
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| ユニ |
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| ケッグ |
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| チェビ |
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| チェムBL |
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| （確認する） | |
アデロールとマイデイス[10]は、4種類のアンフェタミン塩を含む配合薬の商標名[注 2]です。この混合物は、ラセミ体のアンフェタミンとデキストロアンフェタミンの等量から成り、アンフェタミンの2つのエナンチオマーであるデキストロアンフェタミンとレボアンフェタミンの比率は(3:1)になります。[12]両方のエナンチオマーは興奮剤ですが、十分に異なるため、アデロールはラセミ体のアンフェタミンやデキストロアンフェタミンとは効果プロファイルが異なり、 [1] [2]それぞれエベケオとデキセドリン/ゼンゼディとして販売されています。[1] [13] [14]アデロールは、注意欠陥多動性障害(ADHD)やナルコレプシーの治療に使用されます。また、運動能力向上剤、認知機能向上剤、食欲抑制剤として違法に使用され、また娯楽目的では多幸感剤としても使用される。フェネチルアミン系の中枢神経系（CNS）刺激剤である。[1]
アデロールを治療用量で服用すると、多幸感、性欲の変化、覚醒の増加、認知制御の改善などの感情的および認知的効果が生じます。これらの用量では、反応時間の短縮、疲労耐性、筋力の増強などの身体的効果も誘発します。対照的に、アデロールを大量に服用すると、認知制御が損なわれ、急速な筋肉分解が起こり、パニック発作が誘発され、精神病（偏執症、妄想、幻覚など）が誘発される可能性があります。副作用は個人によって大きく異なりますが、最も一般的なのは不眠症、口渇、食欲不振、体重減少です。アデロールを処方どおりに使用し、ADHDの治療に使用されるようなかなり低い1日用量で使用する場合、依存症や依存を発症するリスクはわずかです。しかし、アデロールを日常的に大量かつ毎日使用すると、高用量で顕著な強化効果が現れるため、依存症や依存の重大なリスクが生じます。アデロールの娯楽用量は、一般的に処方された治療用量よりもはるかに多く、深刻な副作用のリスクもはるかに高くなります。[出典 1]
アデロール錠/カプセル（レボアンフェタミンおよびデキストロアンフェタミン）などのアデロールを構成する2つのアンフェタミン鏡像異性体は、脳内の神経伝達物質 ノルエピネフリンおよびドーパミンの活性を高めることによってADHDおよびナルコレプシーの症状を緩和します。これは、ニューロン内のヒト微量アミン関連受容体1（hTAAR1）および小胞モノアミントランスポーター2（VMAT2）との相互作用に一部起因します。デキストロアンフェタミンは、レボアンフェタミンよりも強力な中枢神経系（CNS）刺激薬ですが、レボアンフェタミンはデキストロアンフェタミンよりもわずかに強い心血管および末梢への影響と長い消失半減期を持っています。アデロールのレボアンフェタミン成分は、デキストロアンフェタミン単独と比較して、一部の個人において治療反応を改善することが報告されています。アデロールの有効成分であるアンフェタミンは、人間の微量アミン、特にフェネチルアミンやN-メチルフェネチルアミンと多くの化学的、薬理学的特性を共有しており、後者はアンフェタミンの位置異性体です。 [出典 2] 2022年、アデロールは米国で14番目に処方される薬であり、3,400万回以上の処方がありました。[34] [35]
用途
医学
アデロールは、注意欠陥多動性障害（ADHD）やナルコレプシー（睡眠障害）の治療によく使用されます。 [36] [16]
注意欠陥多動性障害
一部の動物種では、長期間にわたって高用量のアンフェタミンにさらされると、ドーパミン系の異常な発達や神経損傷を引き起こすことが知られていますが[37] [38]、ADHDのヒトでは、治療用量の医薬品アンフェタミンを長期使用すると、脳の発達と神経の成長が改善するようです。[39] [40] [41]磁気共鳴画像法（MRI）による研究のレビューでは、長期にわたるアンフェタミン治療により、ADHDの被験者に見られる脳の構造と機能の異常が減少し、大脳基底核の右尾状核など、脳のいくつかの部位の機能が改善されることが示唆されています。[39] [40] [41]
臨床的な刺激薬研究のレビューにより、ADHDの治療における長期にわたる連続的なアンフェタミンの使用の安全性と有効性が確立されている。[42] [43] [44] ADHDの治療に対する2年間にわたる連続的な刺激薬療法のランダム化比較試験は、治療の有効性と安全性を実証した。 [ 42] [43] 2件のレビューでは、ADHDに対する長期にわたる連続的な刺激薬療法は、ADHDの中核症状（多動性、不注意、衝動性）を軽減し、生活の質と学業成績を向上させ、学業、反社会的行動、運転、非医療用薬物の使用、肥満、職業、自尊心、サービス利用（学業、職業、健康、金融、法律サービス）、社会的機能に関連する9つのカテゴリーにわたる多数の機能的アウトカムの改善をもたらすことが示された。[42] [44]あるレビューでは、小児のADHDに対するアンフェタミン治療に関する9か月間のランダム化比較試験が取り上げられ、平均 IQが4.5ポイント上昇し、注意力が継続的に増加し、破壊的行動と多動性が継続的に減少したことが明らかになりました。[43]別のレビューでは、これまでに実施された最長の追跡調査に基づいて、小児期に開始された生涯にわたる刺激療法は、ADHDの症状を継続的に制御し、成人になってから物質使用障害を発症するリスクを軽減することが示されました。 [42]
ADHDの現在のモデルは、それが脳の神経伝達物質系のいくつかの機能障害に関連していることを示唆している。[45]これらの機能障害には、中脳皮質辺縁系投射におけるドーパミン神経伝達障害と、青斑核から前頭前野へのノルアドレナリン投射におけるノルエピネフリン神経伝達障害が関与している。[45]メチルフェニデートやアンフェタミンなどの精神刺激薬は、これらの系の神経伝達物質の活動を高めるため、ADHDの治療に効果的である。[17] [45] [46]これらの刺激薬を使用する人の約80％でADHD症状の改善が見られる。[47]刺激薬を使用するADHDの子供は、一般的に仲間や家族との関係が良好で、学校での成績が良く、注意散漫や衝動性が少なく、注意力が持続する。[48] [49]医薬品アンフェタミンによる小児、青年、成人のADHD治療に関するコクランレビュー[注 4]では、短期研究ではこれらの薬剤が症状の重症度を軽減することが実証されているが、副作用のため非刺激薬よりも中止率が高いと述べている。 [ 51] [52]トゥレット症候群などのチック障害のある小児のADHD治療に関するコクランレビューでは、一般的に刺激薬はチックを悪化させないが、高用量のデキストロアンフェタミンは一部の人のチックを悪化させる可能性があることが示された。[53]
ナルコレプシー
ナルコレプシーは慢性の睡眠覚醒障害であり、日中の過度の眠気、脱力発作、および金縛りを伴う。[54]ナルコレプシー患者はタイプ1またはタイプ2と診断され、前者のみが脱力発作の症状を呈する。[55]タイプ1ナルコレプシーは、側方視床下部の約70,000個のオレキシン放出ニューロンの喪失によって起こり、脳脊髄液中のオレキシン濃度が大幅に低下する。 [56] [57]この低下は、タイプ1ナルコレプシーの診断バイオマーカーである。 [55]側方視床下部のオレキシンニューロンは、覚醒を促進するノルアドレナリン、ドーパミン、ヒスタミン、およびセロトニンの核を含む上行性網様体賦活系（ARAS）のすべての成分を支配している。[57] [58]
ナルコレプシーにおけるアンフェタミンの治療作用機序は、主にARASにおけるモノアミン神経伝達物質の活性を高めることである。 [56] [59] [60]これには、青斑のノルアドレナリンニューロン、腹側被蓋野のドーパミンニューロン、結節乳頭核のヒスタミンニューロン、背側縫線核のセロトニンニューロンが含まれる。[58] [60]アンフェタミンのよりドーパミン作動性のエナンチオマーであるデキストロアンフェタミンは、他のモノアミンと比較して、ドーパミンの放出が皮質の活性化と認知覚醒に最も大きな影響を与えるため、覚醒を促進するのに特に効果的である。[56]対照的に、レボアンフェタミンは、ノルエピネフリンとセロトニンの作用に敏感な症状である脱力発作に対してより大きな効果を発揮する可能性がある。[56] ARASのノルアドレナリン核とセロトニン核は、 REM睡眠サイクルの調節に関与し、「REMオフ」細胞として機能し、アンフェタミンのノルエピネフリンとセロトニンに対する作用は、REM睡眠の抑制に寄与し、高用量では脱力発作を軽減する可能性がある。[56] [55] [58]
アメリカ睡眠医学会（AASM）の2021年臨床診療ガイドラインでは、1型および2型ナルコレプシーの両方の治療にデキストロアンフェタミンを条件付きで推奨しています。[61]医薬品アンフェタミンによる治療は、他の精神刺激薬（例、モダフィニル）に比べて一般的にあまり好まれず、第三選択の治療選択肢と考えられています。[62] [63] [64]医学的レビューでは、アンフェタミンはナルコレプシーの治療に安全かつ効果的であることが示されている。[56] [62] [61]アンフェタミンは過眠に関連する症状の改善に最も効果的であると見られ、3件のレビューではナルコレプシー患者の日中の眠気が臨床的に有意に軽減したことが明らかになっています。[56] [62] [61]さらに、これらのレビューでは、アンフェタミンが用量依存的に脱力発作の症状を改善する可能性があることが示唆されています。[56] [62] [61]しかし、これらの知見の証拠の質は低く、その結果、AASMはナルコレプシーの治療選択肢としてデキストロアンフェタミンを条件付きで推奨している。[61]
利用可能なフォーム
アデロールは、即放性（IR）錠剤と徐放性（XR）カプセルとして入手可能である。 [16] [65]マイデイスは徐放性製剤としてのみ入手可能である。[66]アデロールXRは、6歳以上の個人に対して最大12時間ADHDを治療することが承認されており、二重ビーズ製剤を使用している。カプセルは錠剤のように飲み込むこともできるが、開けてビーズをアップルソースに振りかけて同等の吸収を得ることもできる。[65]摂取すると、ビーズの半分は即効性があり、もう半分は溶解するコーティングに包まれているため、内容物の吸収が遅れる。アデロールIRを4時間間隔で2回服用した場合と同じ治療効果と血漿濃度を提供するよう設計されている。[65]マイデイスはより長時間持続する三重ビーズ製剤を使用しており、13歳以上の個人に対して最大16時間ADHDを治療することが承認されている。[66]米国では、アデロールの即放性製剤と徐放性製剤の両方がジェネリック医薬品として入手可能である。[67] [68]マイデイスのジェネリック製剤は2023年10月に米国で発売された。[69]
パフォーマンスの向上
認知能力
2015年に行われた質の高い臨床試験の系統的レビューとメタアナリシスにより、低用量（治療用量）で使用した場合、健常成人において、アンフェタミンは作業記憶、長期エピソード記憶、抑制制御、注意のいくつかの側面を含む認知機能に、適度ながらも明確な改善をもたらすことが判明した。 [70] [71]アンフェタミンのこれらの認知機能向上効果は、前頭前野のドーパミン受容体D1とアドレナリン受容体α2の両方の間接的な活性化を介して部分的に媒介されることが知られている。[17] [70] 2014年の系統的レビューでは、低用量のアンフェタミンは記憶の固定も改善し、ひいては情報の想起の改善につながることが判明した。[72]アンフェタミンの治療用量は皮質ネットワークの効率も高め、この効果がすべての個人の作業記憶の改善を媒介する。[17] [73]アンフェタミンやその他のADHD刺激薬も、課題遂行意欲（課題遂行の動機）を高め、覚醒度（覚醒度）を高め、目標指向行動を促進する。[17] [74] [75]アンフェタミンなどの刺激薬は、困難で退屈な課題のパフォーマンスを向上させることができ、一部の学生は勉強や試験の補助として使用している。[17] [75] [76]自己申告による違法刺激薬の使用に関する研究によると、大学生の5～35%が転用ADHD刺激薬を使用しており、娯楽目的ではなく主に学業成績の向上に使用されている。[ 77] [78] [79]しかし、治療範囲を超える高用量のアンフェタミンは、作業記憶やその他の認知制御の側面を妨げる可能性がある。[17] [75]
身体能力
アンフェタミンは、持久力や覚醒度の向上など、心理的および運動能力向上効果のために一部のアスリートによって使用されています。 [18] [30]しかし、大学、国内、および国際アンチ・ドーピング機関によって規制されているスポーツイベントでは、非医療目的のアンフェタミンの使用は禁止されています。 [80] [81]健康な人の場合、経口治療用量のアンフェタミンは、筋力、加速、無酸素状態での運動能力、および持久力（疲労の発現を遅らせる）を高め、反応時間を改善することが示されています。[18] [82] [83]アンフェタミンは、主に中枢神経系でのドーパミンの再取り込み阻害と放出を通じて、持久力と反応時間を改善します。 [82] [83] [84]アンフェタミンやその他のドーパミン作動薬も、「安全スイッチ」を無効にして、通常は立ち入り禁止の予備容量にアクセスできるように体幹温度の上限を上昇させることで、知覚される運動強度の一定レベルでの出力を増加させる。 [83] [85] [86]治療用量では、アンフェタミンの副作用は運動能力を妨げない。[18] [82]しかし、はるかに高い用量では、アンフェタミンは急速な筋肉分解や体温上昇など、パフォーマンスを著しく低下させる影響を引き起こす可能性がある。[19] [82]
アデロールは、全米フットボールリーグ（NFL）、メジャーリーグベースボール（MLB）、全米バスケットボール協会（NBA）、全米大学体育協会（NCAA）で禁止されている。 [87] NFLなどのリーグでは、アスリートが医師から医学的に薬を処方されている場合でも、この規則の免除を得るには非常に厳格なプロセスが必要である。[87]
レクリエーション
アデロールは娯楽用薬物として乱用される可能性が高い。[88] [89] [90]アデロール錠剤は飲み込んだり、砕いて鼻から吸い込んだり、水に溶かして注射したりすることができる。[91]錠剤内の不溶性充填剤が小血管を塞ぐ可能性があるため、血流への注射は危険である。 [91]
先進国のさまざまな地域で、多くの高等教育機関の学生が勉強の目的でアデロールを使用していると報告されています。[90]これらの学生の間で、ADHD刺激薬を娯楽目的で誤用するリスク要因には、逸脱した性格特性を持つこと（非行や逸脱行動を示す）、障害への不適切な適応、外部からの承認に自分の価値を依存すること、自己効力感の低さ、成績の悪さ、未治療の精神疾患があることなどがあります。[90]
禁忌
国際化学物質安全性計画（IPCS）と米国食品医薬品局（FDA）
によると、 [注 5]アンフェタミンは薬物乱用歴のある人、[注 6]心血管疾患、重度の興奮、または重度の不安のある人には禁忌です。[ 94] [95] [96]また、進行した動脈硬化症（動脈硬化）、緑内障（眼圧上昇）、甲状腺機能亢進症（甲状腺ホルモンの過剰産生）、または中等度から重度の高血圧の人にも禁忌です。[94] [95] [96]これらの機関は、他の刺激物にアレルギー反応を経験したことがある人、またはモノアミン酸化酵素阻害薬（MAOI）を服用している人はアンフェタミンを服用すべきではないと示していますが、[94] [95] [96]アンフェタミンとモノアミン酸化酵素阻害薬の安全な併用が文書化されています。[97] [98]これらの機関はまた、神経性無食欲症、双極性障害、うつ病、高血圧、肝臓や腎臓の問題、躁病、精神病、レイノー現象、発作、甲状腺の問題、チック、またはトゥレット症候群のある人は、アンフェタミンを服用している間は症状を監視する必要があると述べています。[95] [96]人間の研究からの証拠は、治療目的でのアンフェタミンの使用は胎児や新生児の発達異常を引き起こさないこと（すなわち、それは人間の催奇形性物質ではない）を示していますが、アンフェタミンの乱用は胎児にリスクをもたらします。[96]アンフェタミンは母乳に移行することも示されているため、IPCSとFDAは母親がアンフェタミンを使用する場合は授乳を避けるように勧めています。[95] [96]可逆的な成長障害の可能性があるため、[注 7] FDAはアンフェタミン医薬品を処方された子供と青少年の身長と体重を監視することを勧めています。[95]
副作用
アデロールの副作用は多種多様ですが、摂取した物質の量が副作用の可能性と重症度を決定する主な要因です。[19] [30]アデロールは現在、米国食品医薬品局によって長期治療用として承認されています。[19]アデロールの 娯楽目的の使用は、通常、はるかに大量の投与を伴うため、治療目的で使用される投与量よりもはるかに危険であり、深刻な薬物副作用のリスクがはるかに高くなります。[30]
物理的な
心血管系の副作用には、血管迷走神経反応による高血圧や低血圧、レイノー現象（手足への血流減少）、頻脈（心拍数増加）などがあります。[19] [30] [102]男性の性的副作用には、勃起不全、頻繁な勃起、または持続的な勃起などがあります。[19]消化器系の副作用には、腹痛、便秘、下痢、吐き気などがあります。[7] [19] [103]その他の潜在的な身体的副作用には、食欲不振、かすみ目、口渇、過度の歯ぎしり、鼻血、多量の発汗、薬剤性鼻炎（薬剤誘発性の鼻づまり）、発作閾値の低下、チック（運動障害の一種）、体重減少などがあります。[出典 3]一般的な医薬品用量では、危険な身体的副作用はまれです。[30]
アンフェタミンは延髄呼吸中枢を刺激し、呼吸を速く深くする。[30]正常な人の場合、治療量を服用してもこの効果は通常は目立たないが、呼吸がすでに低下している場合は明らかである。[30]アンフェタミンはまた、排尿を制御する筋肉である膀胱括約筋の収縮を誘発し、排尿困難を引き起こす可能性がある。 [30]この効果は、夜尿症や膀胱制御喪失の治療に役立つ可能性がある。[30]アンフェタミンの消化管への影響は予測できない。[30]腸の活動が活発な場合、アンフェタミンは消化管の運動性（内容物が消化器系を移動する速度）を低下させる可能性がある。[30]ただし、消化管の平滑筋が弛緩している場合は、アンフェタミンが運動性を高める可能性がある。[30]アンフェタミンにはわずかな鎮痛作用もあり、オピオイドの鎮痛効果を高めることができる。[7] [30]
2011年にFDAが委託した研究では、小児、若年成人、成人において、深刻な心血管疾患（突然死、心臓発作、脳卒中）とアンフェタミンやその他のADHD刺激薬の医療使用との間に関連性はないことが示されている。[出典4]しかし、アンフェタミン医薬品は心血管疾患のある人には禁忌である。[出典5]
心理的
通常の治療用量では、アンフェタミンの最も一般的な精神的副作用には、覚醒、不安、集中力、積極性、自信、社交性、気分変動（高揚した気分の後に軽い抑うつ気分が続く）、不眠症または覚醒状態、疲労感の減少などがある。[19] [30]あまり一般的ではない副作用には、不安、性欲の変化、誇大妄想、神経過敏、反復行動または強迫行動、落ち着きのなさなどがある。[出典 6]これらの影響は、使用者の性格や現在の精神状態に依存する。[30] アンフェタミン精神病（妄想や被害妄想など）は、ヘビー使用者に起こる可能性がある。[19] [20] [111]非常にまれではあるが、この精神病は長期治療中に治療用量で起こることもある。[19] [111] [21] FDAによれば、覚醒剤が攻撃的な行動や敵意を生み出すという「体系的な証拠はない」という。[19]
アンフェタミンは治療用量を摂取した人間に条件付け場所嗜好を生み出すことも示されており、 [51] [112]、個人は以前にアンフェタミンを使用した場所で時間を過ごすことを好むようになることを意味します。[112] [113]
強化障害
中毒
| 依存症と依存の用語集[113] [114] [115] | |
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| 転写因子用語集 | |
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依存症は娯楽目的でのアンフェタミンの大量使用に深刻なリスクがあるが、治療用量での長期の医療使用では起こる可能性は低い。[22] [23] [62]実際、小児期に開始したADHDに対する生涯にわたる刺激療法は、成人になってからの物質使用障害の発症リスクを軽減する。 [42]腹側被蓋野と側坐核を結ぶドーパミン経路である中脳辺縁系経路 の病的な過剰活性化は、アンフェタミン依存症において中心的な役割を果たす。[123] [124]高用量のアンフェタミンを頻繁に自己投与する人は、高用量での慢性的な使用が依存症の「分子スイッチ」および「マスターコントロールタンパク質」である側坐核ΔFosBのレベルを徐々に上昇させるため、アンフェタミン依存症を発症するリスクが高い。[114] [125] [126]側坐核ΔFosBが十分に過剰発現すると、その発現がさらに増加すると、依存性行動（すなわち、強迫的な薬物探索）の重症度が増加し始めます。[125] [127]現在、アンフェタミン中毒を治療するための効果的な薬はありませんが、定期的に持続的な有酸素運動を行うことで、そのような中毒を発症するリスクが軽減されるようです。[128] [129]運動療法は臨床治療の結果を改善し、依存症の行動療法の補助療法として使用される可能性があります。[128] [130] [出典 7]
生体分子メカニズム
過剰量のアンフェタミンを慢性的に使用すると、中脳皮質辺縁系投射における遺伝子発現の変化が引き起こされ、これは転写およびエピジェネティックなメカニズムを介して生じる。[126] [131] [132]これらの変化を引き起こす最も重要な転写因子[注8]は、デルタFBJマウス骨肉腫ウイルス癌遺伝子ホモログB（ΔFosB）、cAMP応答配列結合タンパク質（CREB）、および核因子カッパB（NF-κB ）である。[126] ΔFosBは依存症における最も重要な生体分子メカニズムである。なぜなら、側坐核のD1型中型有棘ニューロンにおけるΔFosBの過剰発現（すなわち、顕著な遺伝子関連表現型を生み出す異常に高いレベルの遺伝子発現）は、多くの神経適応に必要かつ十分であり[注9] 、依存症に関与する複数の行動効果（例えば、報酬感作および薬物自己投与の増加）を制御するからである。[114] [125] [126] ΔFosBが十分に過剰発現すると、ΔFosB発現のさらなる増加に伴ってますます重篤になる依存症状態を誘発する。[114] [125]アルコール、カンナビノイド、コカイン、メチルフェニデート、ニコチン、オピオイド、フェンシクリジン、プロポフォール、置換アンフェタミンなどの依存症に関与していることが示唆されている。 [出典8]
転写因子であるΔJunDとヒストンメチルトランスフェラーゼ酵素であるG9aは、どちらもΔFosBの機能に拮抗し、その発現の増加を阻害する。[114] [126] [136]ウイルスベクターを用いて側坐核でΔJunDを十分に過剰発現させると、慢性薬物乱用で見られる神経および行動の変化の多く（すなわち、ΔFosBによって媒介される変化）を完全に阻止することができる。[126]同様に、側坐核のG9a過剰発現はヒストン3リジン残基9のジメチル化（H3K9me2 ）の顕著な増加をもたらし、慢性的な薬物使用によるΔFosBを介した神経および行動の可塑性の誘導を阻害する。 [出典9]これは、 ΔFosBの転写因子のH3K9me2を介した抑制と、様々なΔFosB転写標的（例： CDK5）のH3K9me2を介した抑制を介して起こる。 [126] [136] [137] ΔFosBはまた、おいしい食べ物、セックス、運動などの自然報酬に対する行動反応を制御する上で重要な役割を果たしている。 [127] [126] [140]自然な報酬と依存性薬物は両方ともΔFosBの発現を誘発する（すなわち、脳内でΔFosBの産生を増加させる）ため、これらの報酬を慢性的に獲得すると、同様の病的な依存症状態に至る可能性がある。 [127] [126]その結果、ΔFosBは、アンフェタミン依存症とアンフェタミン誘発性性的依存症の両方に関与する最も重要な要因であり、これらは過度の性行為とアンフェタミンの使用に起因する強迫的な性行動である。[127] [141] [142]これらの性的依存症は、ドパミン作動薬を服用している一部の患者に発生するドパミン調節異常症候群に関連している。[127] [140]
アンフェタミンの遺伝子調節への影響は、用量と投与経路の両方に依存します。[132]遺伝子調節と依存症に関する研究のほとんどは、非常に高用量の静脈内アンフェタミン投与による動物実験に基づいています。[132]同等の（体重調整された）ヒト治療用量と経口投与を使用した少数の研究では、これらの変化が起こったとしても比較的軽微であることが示されています。[132]これは、アンフェタミンの医療用途が遺伝子調節に大きな影響を与えないことを示唆しています。[132]
薬物療法
2019年12月現在、アンフェタミン依存症に効果的な薬物療法[アップデート]は存在しない。[143] [144] [145] 2015年と2016年のレビューでは、 TAAR1選択的作動薬が精神刺激薬依存症の治療薬として大きな治療効果があることが示された。[146] [147]しかし、2016年2月現在、TAAR1選択的作動薬として機能することが知られている化合物は実験薬のみである。[146] [147]アンフェタミン依存症は主に、側坐核におけるドーパミン受容体と共局在するNMDA受容体[注 10]の活性化の増加を介して媒介される。 [124]マグネシウムイオンは、受容体カルシウムチャネルを遮断することによりNMDA受容体を阻害する。[124] [148]あるレビューでは、動物実験に基づいて、病的な（依存症を誘発する）精神刺激薬の使用は、脳全体の細胞内マグネシウム濃度を著しく低下させることが示唆されている。 [124 ]マグネシウム補給[注 11]治療は、ヒトにおけるアンフェタミン自己投与（すなわち、自分自身に投与する量）を減らすことが示されているが、アンフェタミン依存症に対する効果的な単独療法ではない。[124][アップデート]
2019年の系統的レビューとメタアナリシスでは、アンフェタミンとメタンフェタミン依存症のランダム化比較試験（RCT）で使用された17種類の薬物療法の有効性を評価しました。[144]メチルフェニデートがアンフェタミンまたはメタンフェタミンの自己投与を減らす可能性があるという低強度の証拠しか見つかりませんでした。[144] RCTで使用された他の薬剤のほとんどについては、低から中程度の効果がないことの証拠があり、その中には抗うつ薬（ブプロピオン、ミルタザピン、セルトラリン）、抗精神病薬（アリピプラゾール）、抗けいれん薬（トピラマート、バクロフェン、ガバペンチン）、ナルトレキソン、バレニクリン、シチコリン、オンダンセトロン、プロメタ、リルゾール、アトモキセチン、デキストロアンフェタミン、モダフィニルが含まれていた。[144]
行動療法
2018年に行われたアンフェタミン、メタンフェタミン、コカイン依存症に対する12種類の心理社会的介入を含む50件の試験の系統的レビューとネットワークメタアナリシスでは、コンティンジェンシー管理とコミュニティ強化アプローチの両方を組み合わせた療法が最も高い有効性（禁断率）と受容性（最低の脱落率）を示したことがわかった。[149]この分析で検討された他の治療法には、コンティンジェンシー管理またはコミュニティ強化アプローチによる単独療法、認知行動療法、12ステッププログラム、非コンティンジェンシー報酬ベース療法、精神力動的療法、およびこれらを含むその他の併用療法が含まれていた。[149]
さらに、身体運動の神経生物学的効果に関する研究では、毎日の有酸素運動、特に持久力運動（マラソンなど）は薬物依存症の発症を防ぎ、アンフェタミン依存症の効果的な補助療法（すなわち、補足的治療）になることが示唆されている。[出典 7]運動は、特に精神刺激薬依存症の補助治療として使用された場合、より良い治療結果につながる。[128] [130] [150]特に、有酸素運動は精神刺激薬の自己投与を減らし、薬物探索の再発を減らし、線条体のドーパミン受容体D 2（DRD2）密度の増加を誘発する。[127] [150]これは、線条体のDRD2密度の減少を誘発する病的な刺激薬使用とは逆である。[127]あるレビューでは、運動は線条体や報酬系の他の部分におけるΔFosBやc-Fosの免疫反応を変化させることで薬物依存症の発症を予防する可能性があることも指摘されている。[129]
依存と離脱
アンフェタミン乱用（すなわち、娯楽目的のアンフェタミン使用）では薬物耐性が急速に発達するため、乱用期間が長くなると、同じ効果を得るために薬物の用量を次第に増やさなければならない。[151] [152]アンフェタミンとメタンフェタミンを強迫的に使用している人の離脱症状 に関するコクランレビューによると、「慢性的な大量使用者が突然アンフェタミンの使用を中止すると、多くの人が最後の服用から24時間以内に発生する期間限定の離脱症候群を報告している。」[153]このレビューでは、慢性的な大量使用者の離脱症状は頻繁に発生し、約88％の症例で発生し、 最初の1週間に顕著な「クラッシュ」段階が発生し、 3〜4週間持続すると指摘されている。 [153]アンフェタミンの離脱症状には、不安、薬物渇望、抑うつ気分、疲労、食欲増進、動きの増加または減少、意欲の欠如、不眠または眠気、明晰夢などがある。[153]このレビューでは、離脱症状の重症度は個人の年齢や依存の程度と正の相関関係にあることが示された。[153]治療用量でのアンフェタミン治療の中止による軽度の離脱症状は、用量を徐々に減らすことで回避できる。[7]
過剰摂取
アンフェタミンの過剰摂取はさまざまな症状を引き起こす可能性があるが、適切な治療を受ければ命に関わることはめったにない。[154] [96] [155]過剰摂取症状の重症度は投与量とともに増し、アンフェタミンに対する薬剤耐性とともに軽減する。[156] [96]耐性のある人は1日に5グラムものアンフェタミンを摂取することが知られており、これは1日の最大治療用量の約100倍である。[96]中程度および極めて大量の過剰摂取の症状を以下に挙げる。致死的なアンフェタミン中毒には通常、けいれんや昏睡も伴う。[95] [156] 2013年には、アンフェタミン、メタンフェタミン、および「アンフェタミン使用障害」に関係する他の化合物の過剰摂取により、世界中で推定3,788人が死亡した（3,425〜4,145 人、95％の信頼区間）。[注 12] [157]
インタラクション
- モノアミン酸化酵素阻害剤（MAOI）をアンフェタミンと一緒に服用すると、MAOI型薬剤の最後の使用から2週間以内に服用すると高血圧危機を引き起こす可能性がある。 [160]
- アンフェタミンを直接代謝する酵素（特にCYP2D6とFMO3）の阻害剤は、アンフェタミンの排出を遅らせ、薬効を増強する。[160] [161] [162]
- セロトニン作動薬（ほとんどの抗うつ薬など）をアンフェタミンと併用すると、セロトニン症候群のリスクが高まります。[162]
- 覚醒剤や抗うつ剤（鎮静剤や抑制剤）はアンフェタミンの薬効を増強（減少）させる可能性があり、その逆も同様である。[160]
- 胃腸と尿のpHはそれぞれアンフェタミンの吸収と排泄に影響を及ぼします。胃腸アルカリ化剤はアンフェタミンの吸収を増加させます。尿アルカリ化剤は非イオン化種の濃度を高め、尿中排泄を減少させます。[160]
- プロトンポンプ阻害剤（PPI）はアデロールXRとマイデイスの吸収を変化させます。[160] [162]
- ADHDの治療に用いられるアンフェタミンでは、亜鉛の補給により最小有効投与量を減らすことができる可能性がある。 [注 13] [166]
薬理学
作用機序
アデロールの有効成分であるアンフェタミンは、主に脳内の神経伝達物質ドーパミンとノルエピネフリンの活動を高めることによって作用する。[ 26 ] [ 46 ]また、他のいくつかのホルモン（例：エピネフリン）や神経伝達物質（例：セロトニン、ヒスタミン）の放出や、特定の神経ペプチド（例：コカイン、アンフェタミン調節転写（CART）ペプチド）の合成を誘発する。[28] [172]アデロールの有効成分であるデキストロアンフェタミンとレボアンフェタミンはどちらも同じ生物学的標的に結合しますが、[30] [31]結合親和性（つまり、効力）は多少異なります。[30] [31]デキストロアンフェタミンとレボアンフェタミンはどちらも微量アミン関連受容体1（TAAR1）の強力な完全アゴニスト（活性化化合物）であり、小胞モノアミントランスポーター2（VMAT2）と相互作用し、デキストロアンフェタミンはTAAR1のより強力なアゴニストです。[31]その結果、デキストロアンフェタミンはレボアンフェタミンよりも多くの中枢神経系刺激を引き起こします。 [31] [173]しかし、レボアンフェタミンは心血管系および末梢への影響がわずかに大きいです。[30]一部の小児ではレボアンフェタミンに対する臨床反応が良好であることが報告されています。[32] [33]
アンフェタミンが存在しない場合、VMAT2は通常モノアミン（ドーパミン、ヒスタミン、セロトニン、ノルエピネフリンなど）をモノアミンニューロンの細胞内液からシナプス小胞に移動し、シナプス小胞は神経伝達物質を貯蔵し、後で（エキソサイトーシスを介して）シナプス間隙に放出します。[ 28]アンフェタミンがニューロンに入り、VMAT2と相互作用すると、トランスポーターは輸送方向を逆転させ、それによってシナプス小胞内に貯蔵されたモノアミンをニューロンの細胞内液に放出します。[28]一方、アンフェタミンがTAAR1を活性化すると、受容体はニューロンの細胞膜結合型モノアミントランスポーター（ドーパミントランスポーター、ノルエピネフリントランスポーター、セロトニントランスポーター）に、モノアミンの輸送を完全に停止させるか（トランスポーターの内部化を介して）、モノアミンをニューロンから輸送させます。[27]言い換えれば、逆膜トランスポーターはドーパミン、ノルエピネフリン、セロトニンをニューロンの細胞内液からシナプス間隙に押し出します。[27]要約すると、VMAT2とTAAR1の両方と相互作用することにより、アンフェタミンはシナプス小胞（VMAT2の影響）から神経伝達物質を細胞内液に放出し、その後、膜結合型の逆モノアミントランスポーター（TAAR1の影響）を介してニューロンから排出されます。[27] [28]
薬物動態
アンフェタミンの経口バイオアベイラビリティは、胃腸の pH によって異なります。[19]アンフェタミンは腸からよく吸収され、バイオアベイラビリティは通常 90% です。 [9]アンフェタミンはpK aが 9.9 の弱塩基です。 [174]したがって、pH が塩基性の場合、薬物の脂溶性遊離塩基の形態が多くなり、腸上皮の脂質に富む細胞膜からより多くの薬物が吸収されます。[174] [19]逆に、酸性 pH は、薬物が主に水溶性の陽イオン（塩）の形態であることを意味し、吸収される量は少なくなります。[174]血流中を循環するアンフェタミンの約20%は、血漿タンパク質に結合しています。[175]吸収後、アンフェタミンは体内のほとんどの組織に容易に分布し、脳脊髄液と脳組織で高濃度になります。[176]
アンフェタミンのエナンチオマーの半減期は異なり、尿のpHによって異なります。 [ 174 ]通常の尿pHでは、デキストロアンフェタミンとレボアンフェタミンの半減期はそれぞれ9～11 時間と11～14 時間です。 [174]酸性度の高い尿では、エナンチオマーの半減期は7時間に短縮されます。[176]アルカリ度の高い尿では、半減期は最大34時間まで延長されます。[176]両異性体の塩の即放性および徐放性変異体は、それぞれ投与後3時間および7時間で最高血漿濃度に達します。 [174]アンフェタミンは腎臓から排泄され、通常の尿pHでは薬物の30～40%が変化せずに排泄されます。 [174]尿pHが塩基性の場合、アンフェタミンは遊離塩基の形であるため、排泄量は少なくなります。[174]尿のpHが異常な場合、尿中へのアンフェタミンの回収率は、尿がアルカリ性か酸性かによって、最低1％から最高75％の範囲となる。[174]経口投与後、アンフェタミンは3時間以内に尿中に現れる。[176]摂取したアンフェタミンの約90％は、最後の経口投与から3日後に排泄される。[176]
CYP2D6、ドーパミンβ-ヒドロキシラーゼ（DBH）、フラビン含有モノオキシゲナーゼ3（FMO3）、酪酸CoAリガーゼ（XM-リガーゼ）、およびグリシンN-アシルトランスフェラーゼ（GLYAT）は、ヒトにおいてアンフェタミンまたはその代謝物を代謝することが知られている酵素である。 [出典11]アンフェタミンには、4-ヒドロキシアンフェタミン、4-ヒドロキシノルエフェドリン、4-ヒドロキシフェニルアセトン、安息香酸、馬尿酸、ノルエフェドリン、フェニルアセトンなど、さまざまな排泄代謝産物がある。[174] [177]これらの代謝物のうち、活性交感神経刺激薬は、 4-ヒドロキシアンフェタミン、 [ 178] 4-ヒドロキシノルエフェドリン、[179]およびノルエフェドリンである。 [180]主な代謝経路には、芳香族パラヒドロキシル化、脂肪族α-およびβ-ヒドロキシル化、N-酸化、N-脱アルキル化、および脱アミノ化が含まれます。[174] [181]ヒトにおける既知の代謝経路、検出可能な代謝物、および代謝酵素には以下のものがあります。
薬理微生物学
ヒトのメタゲノム（すなわち、個体および個体の体表または体内に生息するすべての微生物の遺伝子構成）は、個人間で大きく異なります。[190] [191]ヒトの体内の微生物およびウイルス細胞の総数（100兆個以上）は、ヒト細胞（数十兆個）を大幅に上回っているため、[注 15] [190] [192]薬剤と個体のマイクロバイオームとの間に相互作用が生じる可能性がかなりあります。これには、薬剤がヒトのマイクロバイオームの構成を変えること、微生物酵素による薬剤代謝が薬剤の薬物動態プロファイルを変更すること、微生物薬剤代謝が薬剤の臨床効果と毒性プロファイルに影響を与えることが含まれます。[190] [191] [193]これらの相互作用を研究する分野は、ファーマコマイクロバイオミクスとして知られています。[190]
ほとんどの生体分子や他の経口投与される 異物（すなわち薬物） と同様に、アンフェタミンは血流に吸収される前にヒトの消化管微生物叢（主に細菌）による乱交代謝を受けると予測されている。[193]最初のアンフェタミン代謝微生物酵素は、ヒトの腸内によく見られる大腸菌株由来のチラミン酸化酵素であり、2019年に特定された。[193]この酵素は、アンフェタミン、チラミン、フェネチルアミンを、3つの化合物すべてに対してほぼ同じ結合親和性で代謝することが判明した。 [193]関連する内因性化合物
アンフェタミンは、人体や脳で生成される天然の神経調節分子である内因性微量アミンと非常によく似た構造と機能を持っています。 [27] [194] [195]このグループの中で、最も関連が深い化合物は、アンフェタミンの親化合物であるフェネチルアミンと、アンフェタミンの構造異性体である（つまり、同一の分子式を持つ）N-メチルフェネチルアミンです。 [27] [194] [196]ヒトでは、フェネチルアミンは芳香族アミノ酸脱炭酸酵素（AADC）によってL-フェニルアラニンから直接生成され、この酵素はL-DOPAをドーパミンに変換します。[194] [196]次に、N-メチルフェネチルアミンは、ノルエピネフリンをエピネフリンに代謝する同じ酵素であるフェニルエタノールアミンN-メチルトランスフェラーゼによってフェネチルアミンから代謝されます。 [194] [196]アンフェタミンと同様に、フェネチルアミンとN-メチルフェネチルアミンは両方ともTAAR1を介してモノアミン神経伝達を制御します。[27] [195] [196]アンフェタミンとは異なり、これらの物質は両方ともモノアミン酸化酵素Bによって分解されるため、アンフェタミンよりも半減期が短くなります。[194] [196]
歴史
製薬会社レクサーは、 1973年に連邦食品・医薬品・化粧品法のキーフォーバー・ハリス修正条項に基づき、薬物有効性研究実施（DESI）プログラムの結果（有効性の欠如を示唆）により市場から強制的に撤退させられた人気の減量薬オベトロールを処方変更した。新しい処方は、単に2つのメタンフェタミン成分を同じ重量のデキストロアンフェタミンとアンフェタミン成分に置き換えただけであり（他の2つの元のデキストロアンフェタミンとアンフェタミン成分はそのまま）、オベトロールのブランド名もそのまま残し、FDAの承認を受けていないにもかかわらず、市場に投入され、レクサーによって長年にわたり販売された。
1994年、リッチウッド・ファーマシューティカルズはレクサーを買収し、ADHD（後にナルコレプシーも）の治療薬としてオベトロールの宣伝を開始した。現在は「ADD for All」というフレーズを短縮したアデロールという新しいブランド名で販売されており、マーケティング目的で「一種の包括的なもの」であることを伝えようとしている。[197] FDAは買収後の定期検査でオベトロールに関連する多数の重大なCGMP違反が発見されたとして同社を告発し（違反に対する正式な警告書の発行を含む）、その後リッチウッド・ファーマシューティカルズに対し、特に「FD&C法の新薬および不当表示規定」違反を理由に2度目の正式な警告書を発行した。 FDAは、リッチウッド・ファーマシューティカルズ社との、同社のFDA規制に対する多数の違反に関連する多数の問題の解決について長期にわたる協議を経て、1996年にオベトロールの最初のラベル/sNDA改訂を正式に承認した。これには、アデロールへの名称変更と、承認医薬品としての地位の回復が含まれていた。[198] [199] 1997年、リッチウッド・ファーマシューティカルズはシャイア・ファーマシューティカルズ社に1億8600万ドルで買収された。[197]
リッチウッド・ファーマシューティカルズは後にシャイア社と合併し、1996年に即放性錠剤として現在のアデロールブランドを導入した。[200] 2006年にシャイア社は即放性錠剤のアデロールの名称の権利をデュラメッド・ファーマシューティカルズ社に売却することに合意した。[201 ]デュラメッド・ファーマシューティカルズは2008年にバー・ファーマシューティカルズ社を買収した際にバーのデュラメッド部門を含むテバ・ファーマシューティカルズ社に買収された。[202]
アデロールIRの最初のジェネリック版は2002年に市場に導入されました。[11]その後、バー社とシャイア社は和解合意に達し、バー社は2009年4月から徐放性薬剤のジェネリック版を提供することになりました。[11] [203]
市販の処方
化学的には、アデロールは4種類のアンフェタミン塩の混合物であり、具体的には、アンフェタミンアスパラギン酸塩一水和物、アンフェタミン硫酸塩、デキストロアンフェタミン硫酸塩、デキストロアンフェタミンサッカラートが等量（質量比）で含まれています。[65]この薬物混合物は、デキストロアンフェタミンの割合が高いため、ラセミ体のアンフェタミンよりも中枢神経系への効果がわずかに強くなります。 [27] [30]アデロールは、即放性（IR）製剤と徐放性（XR）製剤の両方で製造されています。[11] [16] [65] 2013年12月現在、10の異なる企業がジェネリックのアデロールIRを製造しており、テバ製薬、アクタビス、およびバー製薬がジェネリックのアデロールXRを製造しています。[11] 2013年現在、アデロールとアデロールXRの元の特許を保有していたシャイアー社は、アデロールXRというブランド名をまだ製造しているが、アデロールIRは製造していない。[11][アップデート][アップデート]
他の処方との比較
アデロールは、単一または混合エナンチオマー、およびエナンチオマープロドラッグを含む、医薬アンフェタミンのいくつかの製剤の 1 つです。以下の表は、これらの薬剤を比較したものです (米国で承認された形態に基づく)。
社会と文化
法的地位
- カナダでは、アンフェタミンは規制薬物および物質法のスケジュールIに分類されており、処方箋がないと入手できません。[211]
- 日本では、アンフェタミンを含む医薬品の使用、製造、輸入は禁止されている。[212]
- 韓国ではアンフェタミンは禁止されている。[213]
- 台湾では、アデロールを含むアンフェタミンはスケジュール2薬物であり、所持すると最低5年の懲役刑が科せられます。[214]一方、リタリンはADHDの治療薬として合法的に処方できます。[215]
- タイでは、アンフェタミンは第1種麻薬に分類されています。[216]
- 英国では、アンフェタミンはクラスBの薬物とみなされている。無許可所持の最大刑は懲役5年と無制限の罰金である。違法供給の最大刑は懲役14年と無制限の罰金である。[217]
- アメリカ合衆国では、アンフェタミンはスケジュールIIの処方薬であり、中枢神経系（CNS）刺激薬として分類されています。[218]
- 国際的には、アンフェタミンは向精神薬に関する条約の附表IIに掲載されている。[219] [220]
不足
2023年2月、報道機関は、米国で5か月以上続いているアデロールの不足について報道し始めた。[221] [222]食品医薬品局は、2022年10月に初めて不足を報告した。[223]不足から7か月後の2023年5月、食品医薬品局長官のロバート・カリフは、「十分な利益がないため、多くのジェネリック医薬品が常に不足している」と述べた。彼は、アデロールは規制物質であり、処方可能な量が麻薬取締局によって管理されているため、特別なケースであると指摘している。彼はまた、バーチャル処方と一般的な過剰処方と過剰診断による「処方の大幅な増加」を非難し、「これらの薬を必要とする人々だけがそれらを入手していれば、おそらく[覚醒剤]不足は起こらなかっただろう」と付け加えた。[224] [225]不足は2024年まで続いている。[226] [227] [228]
注記
- ^ ラセミ体のアンフェタミンとデキストロアンフェタミンの塩を（1：1）の比率で混合してこの薬物を生成する。ラセミ体はデキストロアンフェタミンとレボアンフェタミンの同量で構成されているため、この薬物はアンフェタミンのDおよび（L） -エナンチオマーの（3：1）比率の混合物とも言えるが、混合物の成分のいずれもレボアンフェタミン塩ではない。[1] [2]
- ^この記事では主に アデロールという商品名 が使用されていますが、これはこの薬の4つの塩組成により、一般名（デキストロアンフェタミン硫酸塩25％、デキストロアンフェタミンサッカラート25％、アンフェタミン硫酸塩25％、およびアンフェタミンアスパラギン酸塩25％）が過度に長くなるためです。[11]マイデイスは比較的新しい商品名であり、この混合物を一般的に指すためにはあまり使用されていません。[10]
- ^ 長期にわたる継続的な刺激療法により有意に改善したアウトカムの割合が最も高いADHD関連アウトカム領域には、学業（学業アウトカムの約55%が改善）、運転（運転アウトカムの100%が改善）、非医療用薬物使用（依存症関連アウトカムの47%が改善）、肥満（肥満関連アウトカムの約65%が改善）、自尊心（自尊心アウトカムの50%が改善）、社会的機能（社会的機能アウトカムの67%が改善）などがある。[44]長期にわたる刺激療法によるアウトカム改善の効果サイズが
最も大きいのは、学業（例：成績平均点、達成度テストのスコア、教育期間、教育レベル）、自尊心（例：自尊心質問票評価、自殺未遂の回数、自殺率）、社会的機能（例：仲間からの推薦スコア、社会的スキル、仲間、家族、恋愛関係の質）の領域である。[44] ADHDに対する長期の併用療法（すなわち、刺激薬と行動療法の両方による治療）は、長期の刺激薬療法単独と比較して、結果改善の効果サイズがさらに大きくなり、各領域にわたる結果の改善の割合が大きくなります。[44]
- ^ コクランレビューはランダム化比較試験の高品質なメタ分析システマティックレビューである。[50]
- ^ USFDAが支持する声明は処方情報から得たもので、これは製造業者の著作権で保護された知的財産であり、USFDAによって承認されている。USFDAの禁忌は必ずしも医療行為を制限することを意図しているのではなく、製薬会社の主張を制限することを意図している。[92]
- ^ ある調査によると、アンフェタミンは、処方医から毎日薬を受け取ることを要求するなど、適切な薬物管理が採用されている限り、乱用歴のある個人に処方することができる。[93]
- ^ 身長や体重の増加が正常範囲を下回る場合、刺激薬療法を一時的に中断すると、正常レベルへのリバウンドが起こることが予想される。[99] [100] [101]刺激薬療法を3年間継続した場合の最終的な成人身長の平均減少は2cmである。[101]
- ^転写因子は特定の遺伝子の 発現を増加または減少させるタンパク質である。[133]
- ^ 簡単に言えば、この必要かつ十分な関係とは、側坐核における ΔFosB の過剰発現と依存症関連の行動および神経適応が常に一緒に発生し、単独で発生することはないことを意味します。
- ^ NMDA受容体は電圧依存性のリガンド依存性イオンチャネルであり、イオンチャネルを開くためにはグルタミン酸と共作動薬（D-セリンまたはグリシン）の同時結合を必要とする。 [148]
- ^ このレビューでは、L-アスパラギン酸マグネシウムと塩化マグネシウムが依存性行動に大きな変化をもたらすことが示唆されているが、[124]他の形態のマグネシウムについては言及されていない。
- ^ 95% 信頼区間は、実際の死亡者数が 3,425 人から 4,145 人の間にある可能性が 95% あることを示しています。
- ^ ヒトドーパミントランスポーターは高親和性の細胞外亜鉛結合部位を有し、亜鉛が結合するとドーパミンの再取り込みを阻害し、試験管内におけるアンフェタミン誘発性ドーパミン流出 を増幅する。[163] [164] [165]ヒトセロトニントランスポーターとノルエピネフリントランスポーターには亜鉛結合部位が存在しない。[165]
- ^ 4-ヒドロキシアンフェタミンは、試験管内でドーパミンβ-ヒドロキシラーゼ（DBH）によって4-ヒドロキシノルエフェドリンに代謝されることが示されており、生体内でも同様に代謝されると推定されている。[182] [185]ヒトにおける血清DBH濃度の4-ヒドロキシアンフェタミン代謝への影響を測定した研究の証拠は、異なる酵素が4-ヒドロキシアンフェタミンから4-ヒドロキシノルエフェドリンへの変換を媒介する可能性があることを示唆している。[185] [187]しかし、動物実験からの他の証拠は、この反応が脳内のノルアドレナリンニューロン内のシナプス小胞内のDBHによって触媒されることを示唆している。[188] [189]
- ^ マイクロバイオームの構成と微生物濃度は、解剖学的部位によって大きく異なります。[190] [191]人間の結腸液は、あらゆる解剖学的部位の中で最も高い微生物濃度を含有しており、1mlあたり約1兆（10^12）個の細菌細胞が含まれています。[190]
- ^ 均一性を保つために、モル質量はLenntech分子量計算機[204]を使用して計算され、公表されている医薬品の値の0.01g/mol以内であった。
- ^ アンフェタミン塩基の割合 = 分子量塩基/ 分子量合計。アデロールのアンフェタミン塩基の割合 = 成分の割合の合計 / 4。
- ^ 用量 = (1 / アンフェタミン塩基の割合) × スケーリング係数 = (分子量合計/ 分子量塩基) × スケーリング係数。この列の値は、デキストロアンフェタミン硫酸塩の 30 mg 用量にスケーリングされています。これらの薬剤間の薬理学的差異 (放出、吸収、変換、濃度、エナンチオマーの異なる効果、半減期など) のため、記載されている値は等効用量とは見なされません。
- 画像の凡例
参考資料
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は通常、ラセミ混合物（レボアンフェタミンとデキストロアンフェタミン）またはデキストロアンフェタミン単独の形で、吸入または経口で摂取されます（Childress et al. 2019）。一般に、すべてのアンフェタミンは経口摂取すると高いバイオアベイラビリティを示し、アンフェタミンの特定のケースでは、摂取量の90％が消化管で吸収され、2つのエナンチオマー間で吸収速度と吸収量に有意差はありません（Carvalho et al. 2012; Childress et al. 2019）。作用の発現は摂取後約30～45分で起こりますが、摂取量と純度、または特定の食品の同時摂取によって異なります（European Monitoring Centre for Drugs and Drug Addiction 2021a; Steingard et al. 2019）。胃腸管の酸性化を促進する物質はアンフェタミンの吸収を減少させると説明されており、一方、胃腸管のアルカリ化は化合物の吸収の増加に関係している可能性がある (Markowitz and Patrick 2017)。
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メチルフェニデートやアンフェタミンなどの精神刺激薬の治療用量（比較的低用量）は、健常者とADHD患者の両方で作業記憶課題のパフォーマンスを改善します。... 刺激薬は作業記憶機能だけでなく、覚醒レベル全般にも作用し、側坐核内で課題の顕著性を高めます。したがって、刺激薬は、ドーパミン受容体とノルエピネフリン受容体を間接的に刺激することで、労力を要するが退屈な課題のパフォーマンスを改善します。...
これらの一般的な許容効果を超えて、ドーパミン（D1受容体を介して作用）とノルエピネフリン（複数の受容体に作用）は、最適なレベルで作業記憶と注意の側面を強化します。
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集中力を高め、反応時間を短縮し、疲労を遅らせる刺激剤で、トレーニングの強度と持続時間の増加を可能にします...
生理学的およびパフォーマンス効果
• アンフェタミンはドーパミン/ノルエピネフリンの放出を増加させ、それらの再取り込みを阻害し、中枢神経系 (CNS) 刺激をもたらします
• アンフェタミンは無酸素状態での運動パフォーマンスを向上させるようです 39 40
• 反応時間の改善
• 筋力の増加と筋肉疲労の遅延
• 加速の増加
• タスクに対する覚醒度と注意力の向上
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救急科または精神病院での治療を必要とする本格的な精神病を発症します。そのような場合、アンフェタミン精神病の症状には、偏執性妄想や被害妄想、極度の興奮を伴う聴覚および視覚の幻覚が含まれるのが一般的です。より一般的 (約 18%) なのは、アンフェタミンを頻繁に使用する人が、臨床的ではない精神病症状を訴え、集中的な介入を必要としないことです...
アンフェタミン精神病を発症した使用者の約 5 ～ 15% は完全に回復しません (Hofmann 1983)...
ある試験の結果は、抗精神病薬の使用が急性アンフェタミン精神病の症状を効果的に解消することを示しています。アンフェタミン精神病
の人の精神病症状は、薬物の大量使用のみに起因する場合もあれば、薬物の大量使用によって統合失調症に対する根本的な脆弱性が悪化する場合もあります。
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例えばコカインは局所麻酔薬として使用され (第 2 章)、アンフェタミンとメチルフェニデートは低用量で注意欠陥多動性障害の治療に、高用量でナルコレプシーの治療に使用されます (第 12 章)。臨床で使用されているにもかかわらず、これらの薬物は強い強化作用があり、高用量での長期使用は、特に急速投与または高効力の形態で投与された場合、潜在的な依存症につながります。
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性は低い。
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は、生体アミン DA、NE、EPI、5-HT、および HIS だけでなく、微量アミン TYR、PEA、およびチロナミン (THYR) の CNS 小胞輸送体である可能性があります... [微量アミン作動性] 哺乳類 CNS のニューロンは、貯蔵用の VMAT2 と生合成酵素芳香族アミノ酸脱炭酸酵素 (AADC) を発現するニューロンとして識別できます。
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生じており、英国では依然として重度のナルコレプシーやその他の過度の鎮静障害の制御のために時々処方されています。 ...これらの理由から、臨床現場では処方薬d-アンフェタミンへの依存や乱用が観察されることは稀であり、処方薬を毎日受け取るなどの一定の管理が実施されていれば、薬物乱用の履歴がある人にもこの覚醒剤を処方することができます（JasinskiとKrishnan、2009b）。
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メタ分析レビュー
[98]
や回顧的研究[97
]
を含む他のいくつかの研究
[
97-101]では、小児期の刺激療法がその後の薬物使用、喫煙、アルコール使用障害のリスク低下と関連していることが示唆されている。 ... 最近の研究では、刺激薬は非刺激薬のアトモキセチンや徐放性グアンファシンとともに、副作用がほとんどなく許容範囲内で、2年以上の治療期間にわたって継続的に効果があることが実証されています。長期治療の有効性には、ADHDの中核症状だけでなく、生活の質や学業成績の向上も含まれます。血圧や心拍数の上昇など、刺激薬の最も懸念される短期的な副作用は、長期追跡調査で減少しました。... 現在のデータは、成人期のチックや薬物乱用の悪化や発症に対する刺激薬の潜在的な影響を裏付けるものではありません。最長の追跡調査（10年以上）では、ADHDに対する生涯にわたる刺激薬治療は有効であり、有害な精神疾患の発症を予防しました。
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した結果の中で、併用療法の効果サイズが最も大きかったことがわかりました。最も大きな改善は、学業、自尊心、または社会的機能の結果に関連していました。
図3: 治療の種類と結果グループ別の治療効果 - ^ abc Malenka RC、Nestler EJ、Hyman SE (2009)。「第 6 章: 広範囲に広がるシステム: モノアミン、アセチルコリン、オレキシン」。Sydor A、Brown RY (編)。分子神経薬理学: 臨床神経科学の基礎(第 2 版)。ニューヨーク、米国: McGraw-Hill Medical。pp. 154–157。ISBN 9780071481274。
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1 件の論文
53
のみでした。... 短期的には、プラセボ対照と比較して、薬物治療が ADHD の中核症状 (多動性、不注意、衝動性) に約 80% の症例で大きな有益な効果をもたらす可能性があることを示唆する高レベルの証拠があります。
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AASM、2005）、睡眠障害の3番目で最後の国際分類でNT1に改名されました（AASM、2014）。... CSF中のHcrt-1レベルが低いことは、NT1の診断において非常に感度が高く、特異度が高いです。 ...
脳脊髄液中の Hcrt-1 レベルが低い患者は、たとえ脱力発作がないと報告されていても (症例の約 10～20%)、NT1 患者とみなされ、脳脊髄液中の Hcrt-1 レベルが正常 (または腰椎穿刺を行わない場合は脱力発作がない) な患者はすべて NT2 患者とみなさ
れます (Baumann ら、2014 年)。... NT1 患者では、Hcrt が欠如しているため、レム睡眠を抑制する領域が抑制され、運動ニューロンを抑制する下行経路が活性化され、脱力発作が起こります。
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生理学的レベルでは、カタプレキシーを伴うナルコレプシー症例のほとんど、およびカタプレキシーを伴わない症例や非定型カタプレキシー様症状を伴う症例の少数 (5～30%) は、おそらく自己免疫起源のヒポクレチン (オレキシン) の欠乏によって引き起こされることが明らかになっています。これらの症例では、いったん病気が発症すると、ヒポクレチン産生細胞の 70,000 個の大部分が破壊され、障害は回復不能になります。 ...
アンフェタミンは例外的に覚醒を促進する効果があり、高用量ではナルコレプシー患者の脱力発作も軽減します。この効果は、アドレナリンおよびセロトニンシナプスへの作用によって最もよく説明されます。...
D 異性体は DA 伝達に特異性が高く、より優れた刺激化合物です。アドレナリン作用に続いて脱力発作に対する効果 (特に L 異性体) は、高用量で発生します。...
多数の研究により、ドーパミン放出の増加が覚醒促進を説明する主な特性であることが示されていますが、ノルエピネフリン効果も寄与しています。
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この領域のニューロンには、オレキシン（ヒポクレチンとも呼ばれる）ペプチドを生成する細胞体が含まれている（第 6 章）。これらのニューロンは脳全体に広く投射し、睡眠、覚醒、摂食、報酬、感情の側面、学習に関与している。実際、オレキシンは覚醒を促進することで主に摂食を促進すると考えられている。オレキシン受容体の変異はイヌモデルにおけるナルコレプシーの原因であり、オレキシン遺伝子のノックアウトはマウスでナルコレプシーを引き起こし、ナルコレプシーのヒトは脳脊髄液中のオレキシンペプチドのレベルが低いか、または存在しない（第 13 章）。外側視床下部ニューロンは、モノアミン神経伝達物質を生成するニューロンと相互接続している（第 6 章）。
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ノルエピネフリン経路は LC および関連する脳幹核に由来し、セロトニンニューロンは脳幹内の RN に由来し、ドーパミンニューロンは腹側被蓋野 (VTA) に由来し、ヒスタミン経路は後部視床下部の結節乳頭核 (TMN) のニューロンに由来します。第 6 章で説明したように、これらのニューロンは限られた細胞体の集合体から脳全体に広く投射します。ノルエピネフリン、セロトニン、ドーパミン、ヒスタミンには複雑な調節機能があり、一般的に覚醒を促進します。脳幹の PT も ARAS の重要な構成要素です。前述のように、PT コリン作動性ニューロン (REM オン細胞) の活動は REM 睡眠を促進します。覚醒中、REM オン細胞は、REM オフ細胞と呼ばれる ARAS ノルエピネフリンおよびセロトニン ニューロンのサブセットによって抑制されます。
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これらは、既成伝達物質のシナプス前放出を引き起こし、また、ドーパミンとノルアドレナリンの再取り込みを阻害します。これらの作用は、脳幹上行網様体賦活系と大脳皮質で最も顕著です。
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覚醒は、橋と中脳の接合部付近の上部脳幹から突出する、異なる神経成分を持ついくつかの上行経路によって媒介されます。 ...
上行性覚醒経路の重要な細胞集団には、コリン作動性、ノルアドレナリン作動性、セロトニン作動性、ドーパミン作動性、ヒスタミン作動性のニューロンがあり、それぞれ脚橋および外側背側被蓋核 (PPT/LDT)、青斑核、背側および正中縫線核、および結節乳頭核 (TMN) にあります。...
交感神経刺激性覚醒薬 (例: 右旋性、メタンフェタミン、メチルフェニデート) の作用機序は、ドーパミン作動性およびノルアドレナリン作動性核を直接または間接的に刺激し、その結果、上行性覚醒システムの二次枝の構成要素である腹側中脳水道周囲灰白質および青斑核の効力を高めることです。 ...
交感神経刺激薬はナルコレプシーの治療に長年使用されてきた。
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TFは、ナルコレプシー1型およびナルコレプシー2型患者におけるデキストロアンフェタミンの有効性を評価する1件の二重盲検RCT、1件の単盲検RCT、および1件のレトロスペクティブ観察長期自己報告症例シリーズを特定した。これらの研究では、日中の過度の眠気と脱力発作の臨床的に有意な改善が実証された。
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潜在的なリスクと心血管系の副作用によって制限されています（表1）。そのため、他の薬剤よりも安価で効果的であるにもかかわらず、ナルコレプシーの第三選択薬のままです。3つのクラスII研究では、この疾患のEDSの改善が示されました。...
覚醒剤を使用した薬物乱用や耐性の可能性があるにもかかわらず、ナルコレプシー患者が薬物依存症を示すことはめったにありません。...
マジンドール、アンフェタミン、ピトリサントなどの覚醒剤には、抗カタプレクティック作用もある可能性があります。
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の神経生物学は最近になってようやく体系的に調査されるようになった。この研究の知見は、精神刺激薬の認知機能増強効果には、PFC におけるカテコールアミンの優先的な上昇と、それに続くノルエピネフリン α2 およびドーパミン D1 受容体の活性化が関与していることを明確に示しています。... 用量による PFC 依存性プロセスのこの異なる調節は、ノルアドレナリン α2 受容体と α1 受容体の異なる関与に関連しているようです。総合的に、この証拠は、臨床的に関連する低用量では、精神刺激薬はこのクラスの薬物を定義する行動および神経化学的作用を欠いており、代わりに主に認知増強剤 (PFC 依存性機能の改善) として作用することを示しています。... 特に、動物と人間の両方で、低用量では作業記憶と反応抑制のテストでのパフォーマンスが最大限に向上するのに対し、高用量では顕在行動が最大限に抑制され、注意プロセスが促進されます。
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1980 年に、Chandler と Blair
47 は
、プラセボと比較して 15 mg のデキストロアンフェタミンを投与した後、膝伸展筋力、加速、無酸素能力、運動中の疲労までの時間、運動前および最大心拍数、最大酸素消費量 (VO2 max) テスト中の疲労までの時間に有意な増加を示した。この疑問に答える情報のほとんどは、ADHD 薬の運動に対する効果を体系的に調査する試みではなく、過去 10 年間の疲労の研究を通じて得られたものである。
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、ドーパミン再取り込み阻害後、被験者はプラセボと比較して高い出力を維持できることが分かります。... ドーパミン作動薬は安全スイッチを無効にし、アスリートが通常 (プラセボ) の状況では「立ち入り禁止」の予備能力を使用できるようにするようです。
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活動に影響を与えるという仮説につながり
ます 。たとえば、シナプス間隙のドーパミン濃度を高めるアンフェタミンは、間隔のタイミング中に反応の開始を早めますが、D2 型ドーパミン受容体の拮抗薬は通常、タイミングを遅くします。健康なボランティアのドーパミンが枯渇するとタイミングが損なわれますが、アンフェタミンはシナプス ドーパミンを放出し、タイミングを早めます。
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説明することとは別に、ブドウ糖のマウスウォッシュを使用したアスリートの RPE の低下とそれによるサイクリングタイムトライアルのパフォーマンスの向上 (Chambers ら、2009 年)、およびアンフェタミン摂取後の RPE を一致させたサイクリングタイムトライアル中の出力の向上 (Swart、2009 年) を合理化します。 ...ドーパミン刺激薬は運動パフォーマンスの側面を強化することが知られています（Roelands et al.、2008）
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体内に存在する「安全スイッチ」またはメカニズムが、薬物投与によって無効にされると結論付けました (Roelands ら、2008b)。総合すると、これらのデータは、努力の認識に変化がなく、脳内の DA 濃度の上昇による強力なエルゴジェニック効果を示しています。
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生じており、英国では依然として重度のナルコレプシーやその他の過度の鎮静障害の制御のために時々処方されています。 ...これらの理由から、臨床現場では処方薬d-アンフェタミンへの依存や乱用が観察されることは稀であり、処方薬を毎日受け取るなどの一定の管理が実施されていれば、薬物乱用の履歴がある人にもこの覚醒剤を処方することができます（JasinskiとKrishnan、2009b）。
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分析レビュー
[98]
や回顧的研究[97]を含む
他のいくつかの研究[
97-101
]は
、小児期の刺激療法が 、その後の薬物使用、喫煙、アルコール使用障害のリスク低下と関連していることを示唆した。 ... 最近の研究では、刺激薬は非刺激薬のアトモキセチンや徐放性グアンファシンとともに、副作用がほとんどなく許容範囲内で、2年以上の治療期間にわたって継続的に効果があることが実証されています。長期治療の有効性には、ADHDの中核症状だけでなく、生活の質や学業成績の向上も含まれます。血圧や心拍数の上昇など、刺激薬の最も懸念される短期的な副作用は、長期追跡調査で減少しました。... 現在のデータは、成人期のチックや薬物乱用の悪化や発症に対する刺激薬の潜在的な影響を裏付けるものではありません。最長の追跡調査（10年以上）では、ADHDに対する生涯にわたる刺激薬治療は有効であり、有害な精神疾患の発症を予防しました。
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9.2 覚醒剤のデキストロアンフェタミン製剤
デキセドリン [ピーク:2～3 時間] [持続時間:5～6 時間] ...
アデロール [ピーク:2～3 時間] [持続時間:5～7 時間]
デキセドリンスパンスル [ピーク:7～8 時間] [持続時間:12 時間] ...
アデロール XR [ピーク:7～8 時間] [持続時間:12 時間]
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表2。薬剤性鼻炎を引き起こす充血除去薬
– 鼻充血除去薬：
–交感神経刺激薬：
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。...
さらに、人口全体にわたって依存症の遺伝的リスクの範囲は広いものの、長期間にわたって十分に高い用量の薬物に曝露されると、遺伝的負荷が比較的低い人でも中毒者になる可能性があるという証拠が増えています。
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職場、学校、家庭での主要な責任を果たせないなど、臨床的および機能的に重大な障害を引き起こすものを指します。重症度に応じて、この障害は軽度、中等度、重度に分類されます。
依存症: 薬物使用障害の最も重篤な慢性段階を示すために使用される用語で、薬物の摂取をやめたいにもかかわらず強迫的に薬物を摂取するなど、自制心が著しく失われています。DSM-5 では、依存症という用語は重度の物質使用障害の分類と同義です。
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精神刺激薬] は線条体の cAMP レベルを上昇させ、タンパク質キナーゼ A (PKA) を活性化し、その標的のリン酸化を引き起こします。これには cAMP 応答エレメント結合タンパク質 (CREB) が含まれ、そのリン酸化によりヒストンアセチルトランスフェラーゼである CREB 結合タンパク質 (CBP) との結合が誘導され、ヒストンがアセチル化されて遺伝子活性化が促進されます。これは
精神刺激薬への曝露に反応してfosB や
c-fos を
含む多くの遺伝子で起こることが知られています。 ΔFosB は慢性的な精神刺激薬治療によってもアップレギュレーションされ、特定の遺伝子 (例: cdk5) を活性化し、他の遺伝子 (例:
c-fos
) を抑制することが知られており、そこで HDAC1 をコリプレッサーとしてリクルートします。... 精神刺激薬への慢性的な曝露は、前頭前野から NAc へのグルタミン酸作動性 [シグナル伝達] を増加させます。グルタミン酸作動性シグナル伝達は NAc シナプス後要素の Ca2+ レベルを上昇させ、そこで CaMK (カルシウム/カルモジュリン プロテイン キナーゼ) シグナル伝達を活性化し、CREB のリン酸化に加えて HDAC5 もリン酸化します。
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収束入力は、シナプス後ニューロンの可塑性を誘発することが多い。NAc は、基底外側扁桃体、海馬、前頭前野 (PFC) からの処理済み環境情報と、中脳ドーパミンニューロンからの投射を統合する。これまでの研究で、ドーパミンがこの統合プロセスを調整する仕組みが実証されている。たとえば、高頻度刺激は、NAc への海馬入力を増強すると同時に、PFC シナプスを抑制します (Goto and Grace, 2005)。逆もまた真であることが示されており、PFC を刺激すると PFC-NAc シナプスが強化されるが、海馬-NAc シナプスは抑制される。中脳ドーパミン/グルタミン酸共伝達の新しい機能的証拠 (上記参考文献) を考慮すると、NAc 機能の新しい実験では、中脳グルタミン酸作動性入力が目標指向行動を導くために大脳辺縁系または皮質入力のいずれかを偏向またはフィルタリングするかどうかをテストする必要がある。
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中毒性薬物のほとんどは、中脳皮質辺縁系ドーパミン (DA) ニューロンの投射領域であり、「脳報酬回路」の主要構成要素である側坐核 (NAc) と内側前頭前野 (mPFC) におけるドーパミン (DA) の細胞外濃度を上昇させます。アンフェタミンは、シナプス末端からの流出を促進することで、この DA の細胞外レベルの上昇を実現します。... アンフェタミンへの慢性曝露は、脳の長期的な適応変化に重要な役割を果たす独自の転写因子 delta FosB を誘導します。
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性ヒストンメチル化を減少させます。最終結果は、遺伝子活性化とCDK5発現の増加です。...対照的に、ΔFosBは
c-fos
遺伝子に結合し、HDAC1（ヒストン脱アセチル化酵素1）やSIRT 1（サーチュイン1）を含むいくつかのコリプレッサーをリクルートします。...最終結果は
c-fos
遺伝子抑制です。
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～37 kD の ΔFosB アイソフォームは、半減期が非常に長いため、慢性的な薬物曝露によって蓄積します。... ΔFosB タンパク質は、その安定性により、薬物曝露の停止後も少なくとも数週間はニューロン内に残ります。 ... 側坐核におけるΔFosBの過剰発現はNFκBを誘導する... 対照的に、
c-Fos
遺伝子を抑制するΔFosBの能力は、ヒストン脱アセチル化酵素およびおそらく抑制性ヒストンメチルトランスフェラーゼなどの他のいくつかの抑制タンパク質のリクルートメントと連携して発生する。
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c-fos
遺伝子も抑制することが示されています。分子
スイッチとは 、急性薬物曝露後のいくつかの短命 Fos ファミリータンパク質の誘導から、慢性薬物曝露後の ΔFosB の優位な蓄積への分子スイッチです。
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拮抗するJunDの優性負性変異体であるΔJunDの遺伝的またはウイルス的過剰発現が、NAcまたはOFCで薬物曝露のこれらの主要な効果をブロックすることです
14、22〜24 。これは
、ΔFosBが慢性的な薬物曝露によって脳にもたらされる多くの変化に必要かつ十分であることを示しています。 ΔFosB は、ショ糖、高脂肪食品、セックス、回し車走行など、いくつかの自然報酬の慢性的な摂取によっても D1 型 NAc MSN で誘導され、これらの摂取を促進します
14,26–30
。これは、正常な状態、そしておそらくは病的な中毒のような状態における自然報酬の調節に ΔFosB が関与していることを示唆しています。... ΔFosB は、この構造的可塑性を制御するマスター制御タンパク質の 1 つとして機能します。
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環境エンリッチメントと同様に、運動は乱用薬物の自己投与と再発を減らすことが研究でわかっています (Cosgrove et al., 2002; Zlebnik et al., 2010)。また、これらの前臨床研究結果が人間にも当てはまるという証拠もいくつかあります。例えば、運動をすると禁煙中の喫煙者の禁断症状や喫煙の再発が軽減されます (Daniel ら、2006 年、Prochaska ら、2008 年)。また、ある薬物依存症回復プログラムでは、プログラムの一環としてマラソンのトレーニングと競技に参加した参加者に効果がありました (Butler、2005 年)。... 人間では、ドーパミン作動薬を服用している一部の患者にドーパミン調節不全症候群が認められたことで、誘因感作プロセスにおけるドーパミンシグナル伝達の役割が最近注目されています。この症候群は、ギャンブル、買い物、セックスなどの非薬物報酬への関与が薬物によって誘発される (または強迫的に) 増加することを特徴とします (Evans ら、2006 年、Aiken、2007 年、Lader、2008 年)。
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に発生する行動および神経適応の変化をブロック/逆転させることにより、おそらく「程度」依存的に依存表現型の発達を防ぐ可能性があることを示唆しています。... 運動は薬物依存の治療法として提案されており、薬物への渇望と再発のリスクを軽減する可能性があります。再発予防のための運動の有効性を調査した臨床研究はほとんどないが、実施された数少ない研究では、一般的に薬物渇望の減少と治療結果の改善が報告されている...これらのデータを総合すると、再発中の運動の潜在的な利点は、特に精神刺激薬の再発の場合、クロマチンリモデリングを介して媒介され、より良い治療結果につながる可能性があることが示唆される。
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すると、これらの知見は、運動が報酬系における ΔFosB または cFos 免疫反応性を変化させ、その後のまたは過去の薬物使用から保護することで、薬物乱用の代替または競合として機能する可能性があることを示しています。... 運動が薬物依存に対する理想的な介入として機能するという仮説は、ヒトおよび動物のリハビリテーションで広く認識され、使用されています。
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トピックの調査を支持する理論的および実践的理由に関する文献は比較的豊富に発表されている。...心理学的、行動学的、神経生物学的、ほぼ普遍的な安全性プロファイル、および全体的な健康へのプラス効果など、数多くの理論的および実践的理由がSUDの運動に基づく治療を支持している。
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重要であることが判明しています。 Pitchers ら (2010) は、性体験によって、内側前頭前野、内側視床下部、尾状核、および被殻を含むいくつかの大脳辺縁系領域に DeltaFosB が蓄積するが、内側視索前核には蓄積しないことが示されたと報告しました。... これらの発見は、性行動の強化効果および性体験による性行為の促進において、NAc における DeltaFosB 発現が重要な役割を果たしていることを裏付けています。... 薬物依存と性依存はどちらも、主に脳の報酬回路における一連の神経化学的変化を伴う異常行動の出現とともに、神経可塑性の病的な形態を表しています。
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運動 身体運動が薬物依存の予防と軽減に有効な治療法であるという証拠は増え続けています...一部の個人では、運動には独自の報酬効果があり、行動経済的相互作用が発生する可能性があり、運動の身体
的および社会的報酬が薬物乱用の報酬効果に代わる可能性があります。...実験動物と人間の薬物依存に対するこの治療法の価値は、運動が薬物の報酬効果に代わる場合、長期間にわたって運動を自己維持できる可能性があることです。薬物依存症の治療としての運動に関する、これまでの[実験動物と人間]の研究は、この仮説を裏付けています。...覚醒剤依存症の治療としての身体運動に関する動物と人間の研究は、これが最も有望な治療法の1つであることを示しています。
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与えることが示されました [105,106]。現時点では、亜鉛 [補給] はどの ADHD 治療アルゴリズムにも組み込まれていないことを述べておく必要があります。
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は、摂取と放出の間に予測された直接的な関係を確認したのではなく、AMPH を含むいくつかの化合物が摂取の基質よりも放出剤として優れていることを確認しました。さらに、亜鉛は、同時に摂取を阻害するにもかかわらず、細胞内 [3H]DA の流出を刺激します (Scholze ら、2002)。
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ヒトドーパミントランスポーター (hDAT) には、細胞外面に 3 つの配位残基 (His193、His375、および Glu396) を持つ内因性の高親和性 Zn
2+
結合部位が含まれています。 ... Zn
2+ は
取り込みを阻害しまし
たが、
アンフェタミン、MPP+、または K+ 誘発脱分極によって誘発される [3H]MPP+ 放出を、特に hDAT で促進しましたが、ヒトセロトニンおよびノルエピネフリントランスポーター (hNET) では促進しませんでした。... 驚くべきことに、このアンフェタミン誘発性流出は、灌流バッファーに 10 μM Zn 2+ を添加することで、阻害されるのではなく、むしろ著しく促進されまし
た
(
図 2 A、白四角)。Zn
2+
自体は基礎流出に影響を及ぼさないことを強調します (図 2 A)。... 多くの脳領域で、Zn
2+ は
シナプス小胞に蓄えられ、グルタミン酸と一緒に放出されます。基礎条件下では、Zn
2+
の細胞外レベルは低いです (約 10 nM、文献 39、40 を参照)。しかし、神経刺激により、Zn
2+ は
神経伝達物質と共に放出され、その結果、遊離 Zn
2+
濃度は一時的に 10～20 μM (10) から 300 μM (11) までの範囲の値に達することがあります。
この研究で示された、ドーパミン放出の刺激 (および取り込みの阻害) に必要なZn
2+の濃度は、この生理学的に関連する範囲をカバーし、最大刺激は 3～30 μM で発生しました。したがって、hDAT に対する Zn
2+
の作用は、単に生化学的特性を反映しているのではなく、生理学的に関連していると考えられます。...したがって、Zn
2+
がグルタミン酸と共に放出されると、ドーパミンの流出が大幅に増加する可能性があります。
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と ADHD のメタ分析に適した十分な数の研究は見つかりませんでしたが、3 つの研究
20、57、58
により、ADHD 患者の尿中 PEA レベルは対照群と比較して有意に低いことが確認されました。 ... D-アンフェタミンとメチルフェニデートの投与により、尿中への PEA 排泄が著しく増加し、
20,60
ADHD 治療により PEA レベルが正常化されることが示唆された。... 同様に、尿中生体微量アミン PEA レベルは、ADHD 診断のバイオマーカーとなる可能性があり、
20,57,58
治療効果のバイオマーカーとなる可能性があり、
20,60
不注意の症状と関連している。59
...
亜鉛補給に関しては、プラセボ対照試験で、亜鉛 30 mg/日までの投与量が少なくとも 8 週間は安全であると報告されたが、亜鉛 30 mg/日でアンフェタミンの最適投与量が 37% 減少するという知見を除いて、臨床効果は不明確であった
。110
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シナプス小胞のpHを決定することは困難であるが、小胞膜を横切るプロトン勾配はその機能にとって根本的に重要である。単離したカテコールアミン小胞をプロトノフォアにさらすと、pH勾配が崩れ、伝達物質が小胞の内側から外側に急速に再分配される。... アンフェタミンとメタンフェタミンなどのその誘導体は弱塩基化合物であり、非細胞外メカニズムによって伝達物質の放出を引き起こすことが知られている唯一の広く使用されている薬物クラスである。アンフェタミンは、DAT と VMAT の両方の基質として、細胞質に取り込まれ、その後小胞内に隔離され、そこで小胞の pH 勾配を崩壊させる働きをします。
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の作用に関する 3 つの重要な新しい側面が最近明らかになりました: (a) ドーパミン放出の増加による発火の抑制、(b) D2 および GABAB 受容体を介した抑制反応の減少 (脱抑制による興奮性効果)、(c) 細胞膜過分極を生成する GIRK チャネルの TA1 受容体を介した直接的な活性化。
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(Fog ら、2006; Sakrikar ら、2012) と関連しています。 ... 例えば、AMPH は線条体、VTA、NAc を含むさまざまな脳領域で細胞外グルタミン酸を増加させますが (Del Arco et al., 1999; Kim et al., 1981; Mora and Porras, 1993; Xue et al., 1996)、この変化がシナプス放出の増加によって説明できるか、グルタミン酸のクリアランスの低下によって説明できるかは確立されていません。... DHK 感受性の EAAT2 の取り込みは AMPH によって変化しませんでした (図 1A)。これらの中脳培養における残りのグルタミン酸輸送は EAAT3 によって媒介される可能性があり、この成分は AMPH によって大幅に減少しました。
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が依存性の重要な要素であると考えられている[80]が、そのメカニズムは各薬物で同一ではないようだ[81]。これらのプロセスはPKCβとCaMKに依存しており[72、82]、PKCβノックアウトマウスはAMPH誘発性排出の減少を示し、これはAMPH誘発性運動の減少と相関している[72]。
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効果の持続時間は、薬剤と尿のpHによって異なります。排泄は、より酸性の尿で促進されます。半減期は7〜34時間で、尿のpHに部分的に依存します（半減期はアルカリ性尿で長くなります）。...アンフェタミンは、脳と脳脊髄液で高濃度になり、ほとんどの体組織に分布します。アンフェタミンは、経口投与後約3時間以内に尿中に現れます。...（+または-）-アンフェタミンを投与してから3日後、ヒト被験者は尿中の（14）Cの91％を排泄しました。
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、1-フェニル-2-アミノプロパン、またはアンフェタミンは、幻覚剤や精神刺激剤の共通の構造テンプレートとして機能します。アンフェタミンは中枢刺激、食欲抑制、および交感神経刺激作用を示し、このクラスのプロトタイプメンバーです (39)。... アンフェタミン類似体のフェーズ 1 代謝は、シトクロム P450 とフラビンモノオキシゲナーゼの 2 つのシステムによって触媒されます。... アンフェタミンは、芳香族水酸化を受けてp -ヒドロキシアンフェタミンになることもあります。... その後、DA β-ヒドロキシラーゼによるベンジル位の酸化により、p -ヒドロキシノルエフェドリンが生成されます。あるいは、DA β-ヒドロキシラーゼによるアンフェタミンの直接酸化により、ノルエフェドリンが生成されます。
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ドーパミン-β-ヒドロキシラーゼは、
d-アンフェタミンからプロ
-R水素原子の除去と1-ノルエフェドリン、(2
S
,1
R
)-2-アミノ-1-ヒドロキシ-1-フェニルプロパン
の生成を触媒した
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起こるため、この酵素の活性とヒトにおけるその阻害剤の効果を測定する簡単な方法が提案されています。... 1 人の患者にネオマイシンを投与しても効果が見られなかったことから、体組織で水酸化が起こっていることがわかります。 ...ヒドロキシアンフェタミンのβ-ヒドロキシ化の大部分は副腎以外の組織で起こります。残念ながら、現時点では、体内でのヒドロキシアンフェタミンのヒドロキシ化がドーパミンをノルアドレナリンに変換する同じ酵素によって達成されるかどうかは完全にはわかりません。
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ベンゾイル-CoA チオエステルを形成します
。この反応は、HXM-A および HXM-B 中鎖酸:CoA リガーゼによって触媒され、ATP の形でエネルギーを必要とします。... 次に、ベンゾイル CoA は GLYAT によってグリシンと結合して馬尿酸を形成し、CoASH を放出します。ボックスに記載されている要因に加えて、ATP、CoASH、およびグリシンのレベルがグリシン結合経路の全体的な速度に影響を与える可能性があります。
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血清 DβH 活性の異なるレベルの生物学的意義は、2 つの方法で研究されました。まず、合成基質ヒドロキシアンフェタミンを β-ヒドロキシ化する生体内能力を、血清 DβH 活性が低い 2 人の被験者と平均的な活性の 2 人の被験者で比較しました。... ある研究では、DβH の合成基質であるヒドロキシアンフェタミン (パレドリン) を、血清 DβH 活性が低い、または平均的なレベルの被験者に投与しました。ヒドロキシノルエフェドリンにヒドロキシル化された薬物の割合は、すべての被験者で同程度であった（6.5-9.62）（表3）。
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アンフェタミンの芳香族ヒドロキシル化が主要な代謝経路である種では、
p-
ヒドロキシアンフェタミン (POH) と
p-ヒドロキシノルエフェドリン (PHN) が親薬物の薬理学的プロファイルに寄与している可能性があります。...
アンフェタミンの芳香族ヒドロキシル化が代謝の主な経路である種では、p-
ヒドロキシル
化反応と β-ヒドロキシル化反応の場所が重要です。ラットにアンフェタミンを全身投与した後、尿と血漿中に POH が検出されました。
(+)-アンフェタミンの脳室内投与後に脳内に PHN が有意に蓄積しないこと、および生体内で脳組織内の (+)-POH から相当量の PHN が形成されることが観察されたことから、全身投与後のアンフェタミンの芳香族水酸化は主に末梢で起こり、その後 POH は血液脳関門を通過して脳内のノルアドレナリン作動性ニューロンに取り込まれ、そこで (+)-POH は貯蔵小胞内でドーパミン β-ヒドロキシラーゼによって PHN に変換されるという見解が裏付けられます。
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p
-OHAから
p
-OHNorへの代謝は
十分に文書化されており、ノルアドレナリン作動性ニューロンに存在するドーパミンβヒドロキシラーゼは、脳室内投与後に
p -OHAを
p
-OHNorに容易に変換することができる
。
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人体には数百兆個の微生物とウイルスが生息しており、その数はヒト細胞の数を上回り、ヒトゲノムにコード化されている遺伝子の少なくとも 100 倍に上ります (Ley et al., 2006)。これらは、これまで過小評価され、ほとんど調査されていない、個体間の遺伝的変異のための膨大な付属プールを提供します (Savage, 1977; Medini et al., 2008; Minot et al., 2011; Wylie et al., 2012)。... 一方、腸内細菌による異物変換については、長年にわたり豊富な文献が公開されてきました (Sousa et al., 2008; Rizkallah et al., 2010; Johnson et al., 2012; Haiser and Turnbaugh, 2013 でレビュー)。この貴重な情報は主に、未知のヒト関連微生物による薬物代謝に関するものですが、個人間のマイクロバイオームの変動が文書化されている例はごくわずかです（例：ジゴキシン（Mathan et al., 1989）およびアセトアミノフェン（Clayton et al., 2009））。
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、解剖学的部位によって異なります（図1）。コミュニティ構成の主な決定要因は解剖学的部位です。個人間の変動は大きく
23,24、1人 のほとんど
の部位で見られる時間的変動よりも大きい
25
。...マイクロバイオームは、医薬品の薬理学にどのように影響しますか？薬物動態を改善したり毒性を軽減したりするために、人々を「マイクロタイプ」することはできますか？薬物動態の安定性を改善するためにマイクロバイオームを操作することはできますか？
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うち、ホモサピエンスの細胞は10%未満です。残りの90%は細菌細胞です。このいわゆるヒトマイクロバイオームの説明は、いくつかの理由から非常に興味深く重要です。1つは、生物学的個体とは何かを再定義するのに役立ちます。私たちは、ヒト個体は、現在、多数の異なる種（ホモサピエンスを含む）が共存する超個体として最もよく説明できると考えています。
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特に、細菌種の多様性に富んだヒトの腸の場合、微生物組成の違いが腸管腔内の代謝活動を大きく変える可能性があります。4 腸内
微生物
種の違いによる代謝活動の差は、最近、さまざまな代謝障害や疾患と関連付けられています。
5–12
腸内微生物多様性や腸内細菌叢の乱れが様々なヒト疾患に及ぼす影響に加えて、腸内微生物が
雑多な酵素代謝を通じて、経口投与される様々な薬物分子の生物学的利用能や効能に影響を及ぼすことを示す証拠が増えています。13,14
...アンフェタミンのチラミン酸化酵素への結合と結合親和性の原子レベルの詳細、および
この
酵素の2つの天然基質であるチラミンとフェニルアラニンとの比較に関する本研究は、大腸菌のチラミン酸化酵素によるアンフェタミンの雑多な代謝の強力な証拠を示しています。得られた結果は、競合阻害を介してアンフェタミン薬の効能と生物学的利用能を改善するか、より優れた薬理効果のために薬物を再設計するのに役立つアンフェタミンの代替分子を設計する上で非常に重要です。この研究は、異なる集団間での薬物反応の腸内細菌叢によるばらつきを軽減する上で、臨床的にも有益な意味を持つでしょう。
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ニュージャージー州ウッドクリフ レイク、8 月 14 日 /PRNewswire-FirstCall/ – Barr Pharmaceuticals, Inc. は本日、子会社の Duramed Pharmaceuticals, Inc. と Shire plc が ADDERALL(R) (即放性混合アンフェタミン塩) 錠剤の製品買収契約および 6 つの独自製品の製品開発契約を締結したこと、および子会社の Barr Laboratories, Inc. (Barr) が Shire の ADDERALL XR(R) に関連する 2 件の係争特許訴訟の解決に関する和解およびライセンス契約を締結したことを発表しました。
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外部リンク
- 「アンフェタミン」。MedlinePlus 。
