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| 臨床データ | |
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| 商号 | アジレクト、その他 |
| その他の名前 | TVP-1012; TVP1012; R (+)-AGN-1135; N -プロパルギル-( R )-1-アミノインダン; N -プロパルギル-1( R )-アミノインダン; ( R )-PAI |
| AHFS / Drugs.com | モノグラフ |
| メドラインプラス | a606017 |
| ライセンスデータ |
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| 妊娠 カテゴリー |
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投与経路 | 経口摂取[1] [2] |
| 薬物クラス | モノアミン酸化酵素阻害剤、抗パーキンソン病薬 |
| ATCコード |
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| 法的地位 | |
| 法的地位 | |
| 薬物動態データ | |
| バイオアベイラビリティ | 36% [2] |
| タンパク質結合 | 88～94% [2] |
| 代謝 | 肝臓（CYP1A2）[2] |
| 代謝物 | • ( R )-1-アミノインダン[2] • 3-OH-PAI [2] • 3-OH-AI [2] |
| 消失半減期 | 3 時間[2] |
| 排泄 | 尿：62% [2] 糞便：7% [2] |
| 識別子 | |
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| CAS番号 |
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| パブケム CID |
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| 国際連合食糧農業機関（IUPHAR） |
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| ドラッグバンク |
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| ケムスパイダー |
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| ユニ |
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| ケッグ |
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| チェムBL |
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| PDBリガンド |
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| CompTox ダッシュボード ( EPA ) |
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| ECHA 情報カード | 100.301.709 |
| 化学および物理データ | |
| 式 | C12H13Nの原子価は12価の原子価に等しい。 |
| モル質量 | 171.243 グラムモル−1 |
| 3Dモデル（JSmol） |
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| （確認する） | |
ラサギリンは、アジレクトなどのブランド名で販売されており、パーキンソン病の治療に使用される薬剤です。[2] [6]パーキンソン病の初期の症状を治療するための単独療法として、またはより進行した症例の補助療法として使用されます。 [7]この薬は経口摂取されます。[2]
ラサギリンの副作用には、不眠症や起立性低血圧などがある。[2]ラサギリンは、モノアミン酸化酵素（MAO）の阻害剤として作用するため、モノアミン酸化酵素阻害剤（MAOI）である。[2]より具体的には、モノアミン酸化酵素B（MAO-B）の選択的阻害剤である。[2] この薬は、脳内のモノアミン神経伝達物質ドーパミンのレベルを上昇させることで作用すると考えられている。[ 2]ラサギリンは、アンフェタミン様代謝物、モノアミン放出活性、またはモノアミン作動性活性増強作用を有さないなど、関連薬セレギリンとの薬理学的違いを示し、それが両薬剤間の臨床的違いにつながる可能性がある。[8] [9]
ラサギリンは2005年に欧州連合で医療用として承認され[10]、2006年に米国で承認されました。 [2] [11]ラサギリンの ジェネリック版が利用可能です。[12] [13] [14]
医療用途
パーキンソン病
ラサギリンは、単独でも他の薬剤と組み合わせてもパーキンソン病の症状を治療するために使用されます。初期および進行期のパーキンソン病の両方に有効性が示されており、特に疲労などの非運動症状の治療に有効であると思われます。[15] [16] [2]
テバ社は、ラサギリンが症状を治療するだけでなく、疾患修飾薬であることを証明しようと臨床試験を行った。つまり、パーキンソン病の特徴であるドーパミン作動性ニューロンの死を実際に防ぎ、疾患の進行を遅らせる薬であることを証明しようとした。同社は、これを証明するために、TEMPOとADAGIOと呼ばれる2つの臨床試験を実施した。米国食品医薬品局（FDA）の諮問委員会は、臨床試験の結果はラサギリンが神経保護作用を持つことを証明していないとして、2011年に同社の主張を却下した。主な理由は、臨床試験の1つで、低用量では進行を遅らせるのに効果的であったが、高用量では効果がなかったため、標準的な用量反応薬理学の観点からは意味がなかったためである。[17] [18]
ラサギリンなどのMAO-B阻害剤は、パーキンソン病の特定の非運動症状を改善する可能性があります。 [19]これらには、うつ病、睡眠障害、痛み（特に運動変動に関連）が含まれますが、認知機能障害や嗅覚障害は含まれない可能性があります。 [19]パーキンソン病患者の疲労、自律神経機能障害、無関心、衝動制御障害に対するラサギリンなどのMAO-B阻害剤の効果はまだ不明です。 [19]ラサギリンはパーキンソン病患者の生活の質を有意に改善すると報告されていますが、効果サイズはごくわずかであり、臨床的に意味がない可能性があります。[19]パーキンソン病患者のうつ病に対して、プラセボと比較して大きな効果サイズを示しました。 [19]他の研究では、ラサギリンはパーキンソン病患者の疲労を軽減するようでした。 [19] [20] [21] [22]しかし、大規模な試験ではこの効果の効果サイズは些細なものと説明されました。[19]
利用可能なフォーム
ラサギリンは0.5mgと1mgの経口 錠として入手可能である。[2] [12]
禁忌
ラサギリンは妊婦を対象に試験されていない。[2]
副作用
FDAのラベルには、ラサギリンが重度の高血圧症や低血圧症を引き起こす可能性があること、眠気を誘う可能性があること、一部の人では運動制御が悪化する可能性があること、幻覚や精神病のような行動を引き起こす可能性があること、衝動制御障害を引き起こす可能性があること、黒色腫のリスクを高める可能性があること、中止すると高熱や混乱を引き起こす可能性があることなどの警告が記載されている。[2]
薬を単独で服用した場合の副作用には、インフルエンザ様症状、関節痛、うつ病、胃の不調、頭痛、めまい、不眠症などがあります。[2]レボドパと併用した場合の副作用には、運動障害の増加、事故によるけが、急激な血圧低下、関節痛と腫れ、口渇、発疹、異常な夢、嘔吐、食欲不振、体重減少、腹痛、吐き気、便秘などの消化器系の問題などがあります。[2]レボドパ以外のパーキンソン病治療薬と併用した場合の副作用には、末梢浮腫、転倒、関節痛、咳、不眠症などがあります。[2]
2013年のメタアナリシスでは、ラサギリンで最も頻繁に報告された副作用のどれも、プラセボよりも有意に多く発生しませんでした。[23]ラサギリンは忍容性が高いと結論付けられました。[23]
ラサギリンは、副作用として起立性低血圧を引き起こすことがわかっています。 [2]さまざまな臨床試験で、起立性低血圧の発生率はプラセボの 1.2 ～ 5 倍高く、ラサギリンでは 3.1 ～ 44%、プラセボでは 0.6 ～ 33% でした。[2] [注 1]起立性低血圧は、治療開始後最初の 2 か 月で最も悪化する傾向があり、その後は時間とともに軽減する傾向があります。 [ 2]ラサギリンは、仰向けで立っているときや立っていることとは関係なく、低血圧を引き起こすこともあります。 [2]ある臨床試験では、低血圧の発生率はラサギリンで 3.2%、プラセボで 1.3% でした。[2]
稀に、ラサギリンは衝動制御障害[ 24] [25] [26] [27] [28] 強迫症状[29] 性欲亢進[30] [31] [32] [27]および自発的なオーガズムまたは射精[33] [34] [35] [36]を引き起こすことが報告されている。ラサギリンに関連するその他の稀な副作用には、胸膜緊張（ピサ症候群）[ 37] [38] [39] 網状皮斑[ 40] 腱断裂[41]および低血糖[42]がある。
セロトニン症候群は、ラサギリン単独、または選択的セロトニン再取り込み阻害薬（SSRI）であるエスシタロプラム、パロキセチン、セルトラリン、その他のMAOIであるリネゾリドとの併用でまれに報告されている。[43] [44] [45] [46] [47] [48] [49] [50]
ラサギリンに関連する離脱症候群が報告されている。[51]
過剰摂取
ラサギリンは、最大20 mgの単回投与および最大10 mg/日の反復投与で研究されており、これらの投与量では忍容性が良好であった。[52] [53] [54]しかし、レボドパ療法を併用した用量漸増試験では、ラサギリン10 mg/日の投与量で、一部の人に高血圧や起立性低血圧などの心血管系の副作用が認められた。 [2]ラサギリンの過剰投与の症状は、非選択的MAOIの場合と類似している可能性がある。[2]症状の発現は12時間遅れる可能性があり、24時間はピークに達しない可能性がある。[2]さまざまな異なる症状が発生する可能性があり、中枢神経系と心血管系が顕著に影響している。[2]死亡する可能性があり、直ちに入院する必要がある。[2]ラサギリンの過剰投与でセロトニン症候群が発生したことがあるため、体温を注意深く監視する必要がある。[2]過剰摂取に対する特効薬はなく、治療は症状に応じて支持療法となる。[2]
インタラクション
ラサギリンは、セロトニン症候群を引き起こす潜在的なリスクがあるため、選択的セロトニン再取り込み阻害薬（SSRI）、セロトニン-ノルエピネフリン再取り込み阻害薬（SNRI）、三環系抗うつ薬（TCA） 、四環系抗うつ薬（TeCA）、トリアゾロピリジン、またはトラゾドンなどのセロトニン拮抗薬および再取り込み阻害薬（SARI ） 、その他のモノアミン酸化酵素阻害薬（MAOI）、ならびにメペリジン（ペチジン）、トラマドール、メタドン、プロポキシフェン、デキストロメトルファン、セントジョーンズワート、シクロベンザプリンなどの既知のセロトニン作動薬との併用は禁忌です。[1] [2]しかし、ラサギリンと抗うつ薬の併用、ラサギリンのみの抗うつ薬、または抗うつ薬とラサギリンまたはセレギリン以外のパーキンソン病治療薬の併用で治療されたパーキンソン病患者1,504人を対象にセロトニン症候群の有無を調べた大規模な研究では、症例は確認されなかったが、リスクは低いと思われる。[15]
ラサギリンをデキストロメトルファンと併用すると精神病や異常行動を起こすリスクがある。 [2]
ラサギリンを他のMAOIと併用すると、非選択的MAO阻害と高血圧危機のリスクがある。[2]
ラサギリンは、アンフェタミン、エフェドリン、エピネフリン、イソメテプテン、プソイドエフェドリンなどの交感神経刺激薬と併用すると高血圧クリーゼのリスクがある可能性がある。[1]しかし、関連する選択的MAO-B阻害剤セレギリンの広範な臨床経験に基づくと、プソイドエフェドリンなどの市販の交感神経刺激薬を時折使用しても高血圧クリーゼのリスクは最小限であると思われる。[1]いずれにしても、ラサギリンやセレギリンなどのMAO-B阻害剤と交感神経刺激薬の併用は慎重に行う必要がある。[1]
ラサギリンは、セロトニン症候群を引き起こす潜在的なリスクがあるため、選択的セロトニン再取り込み阻害薬（SSRI）、セロトニン-ノルエピネフリン再取り込み阻害薬（SNRI）、三環系抗うつ薬（TCA） 、四環系抗うつ薬（TeCA）、トリアゾロピリジン、またはトラゾドンなどのセロトニン拮抗薬および再取り込み阻害薬（SARI ） 、その他のモノアミン酸化酵素阻害薬（MAOI）、ならびにメペリジン（ペチジン）、トラマドール、メタドン、プロポキシフェン、デキストロメトルファン、セントジョーンズワート、シクロベンザプリンなどの既知のセロトニン作動薬との併用は禁忌です。[1] [2]しかし、ラサギリンと抗うつ薬の併用、ラサギリンのみの抗うつ薬、または抗うつ薬とラサギリンまたはセレギリン以外のパーキンソン病治療薬の併用で治療されたパーキンソン病患者1,504人を対象にセロトニン症候群の有無を調べた大規模な研究では、症例は確認されなかったが、リスクは低いと思われる。[15]
ラサギリンをデキストロメトルファンと併用すると精神病や異常行動を起こすリスクがある。 [2]
ラサギリンを他のMAOIと併用すると、非選択的MAO阻害と高血圧危機のリスクがある。[2]
ラサギリンは、アンフェタミン、エフェドリン、エピネフリン、イソメテプテン、プソイドエフェドリンなどの交感神経刺激薬と併用すると高血圧クリーゼのリスクがある可能性がある。[1]しかし、関連する選択的MAO-B阻害剤セレギリンの広範な臨床経験に基づくと、プソイドエフェドリンなどの市販の交感神経刺激薬を時折使用しても高血圧クリーゼのリスクは最小限であると思われる。[1]いずれにしても、ラサギリンやセレギリンなどのMAO-B阻害剤と交感神経刺激薬の併用は慎重に行う必要がある。[1]
薬理学
薬力学
モノアミン酸化酵素阻害剤
パーキンソン病は、神経伝達物質であるドーパミンを産生する細胞の死を特徴とする。モノアミン酸化酵素（MAO）と呼ばれる酵素が神経伝達物質を分解する。MAOにはMAO-AとMAO-Bの2つの形態があり、 MAO-Bはドーパミンの代謝に関与している。ラサギリンはMAO-Bに不可逆的に結合することでドーパミンの分解を防ぐ。そのためドーパミンはより利用しやすくなり、パーキンソン病患者の脳内で生成される量の減少をある程度補うことになる。[15]
ラサギリンは、モノアミン酸化酵素（MAO）であるモノアミン酸化酵素B（MAO-B）およびモノアミン酸化酵素A （MAO-A）の選択的かつ強力な 不可逆的阻害剤として作用する。[2] MAO-BをMAO-Aよりも選択的に阻害するが、高用量または高濃度ではMAO-Aも阻害する。[1] [2] MAO-Bは、体内および脳内のモノアミン神経伝達物質ドーパミンの代謝に関与している。 [1] [2] MAO-Bを阻害することで、ラサギリンはドーパミンレベルを上昇させると考えられている。[1] [2]パーキンソン病の場合、線条体におけるドーパミンレベルの上昇が、この病気の治療におけるラサギリンの治療効果の原因であると考えられている。[1] [2]
ラサギリンは、健康な若者に1回投与した場合、1 mg投与後1時間で血小板MAO-B活性を35% 、2 mg投与後55%、5 mg投与後79% 、10 mg投与後99%阻害する。 [1] [55] [2] [54]すべての投与量において、最大の阻害は投与後少なくとも48時間維持される。 [1] [54]反復投与では、ラサギリンは2 mg/日で6日間、5 mg/日で3日間、10 mg/日で2日間投与後に99%を超える血小板MAO-B阻害に達する。[1] [55] [54]同様に、0.5、1、2 mg/日のラサギリンの反復投与は完全なMAO-B阻害をもたらした。[2]臨床的に意義のあるMAO-B阻害には、80%以上の阻害が必要と考えられている。[1]最後の投与後、血小板MAO-Bレベルは7日間有意に抑制されたままとなり、2週間後にはベースラインに戻ります。 [1] [54]パーキンソン病患者では、ラサギリンを1日1mgの用量で投与すると、投与3日後に血小板MAO-Bがほぼ完全に阻害されました。 [1]パーキンソン病におけるラサギリンの推奨投与スケジュール（1日1mg）は、薬理学的観点からやや疑問があり、過剰である可能性があると言われています。[56]
MAO-B阻害剤（具体的にはセレギリン）の投与中止後の脳内MAO-Bの回復の半減期は約40 日であることがわかっています。[1]同様に、ラサギリンの投与中止後の脳内MAO-Bの回復は緩やかで、6 週間かけて起こりました。[57] [58]パーキンソン病におけるラサギリンの臨床的有効性は、投薬中止後の6週間のウォッシュアウト期間中も持続することがわかっています。[1]
ラサギリンは、 in vitro では MAO-A よりも MAO-B を阻害する効果が約 30 ～ 100倍高く、げっ歯類のin vivo ではMAO-A よりも MAO-B を阻害する効果が約 17 ～ 65倍高い。 [1]ラサギリンは、ヒトにおけるチラミン負荷の昇圧効果を有意に増強しないため、MAO-B 阻害には選択的であり、MAO-A を有意に阻害しないことが示唆される。[1] [2]十分に高い用量では、ラサギリンは最終的に非選択的になり、ヒトにおける MAO-A をさらに阻害すると予想される。[1] [2]ただし、これが起こるために必要な用量閾値は不明である。[1]
ラサギリンは、ラサギリン（TVP-1012）とS（–）-エナンチオマー（TVP-1022）のラセミ混合物であるAGN-1135のR（+）-エナンチオマーです。[55] [1] AGN-1135のMAO阻害活性のほぼすべては、R（+）-エナンチオマーのラサギリンにあり、このエナンチオマーはS（–）-エナンチオマーよりも1,000倍高いMAO -B阻害効力を持っています。[55] [1]さらに、S（–）-エナンチオマーはMAO-AよりもMAO-Bに対する選択性が低いです。[1]その結果、精製されたR（+）-エナンチオマーのラサギリンが、臨床開発に向けて進められた化合物の形でした。[55] [1]
セレギリンは最初の選択的MAO-B阻害剤であった。[59]セレギリンとラサギリンは、MAO-AよりもMAO-Bを阻害する選択性が同様である。 [8] [60]しかし、ラサギリンはセレギリンよりもMAO-Bを阻害する効果が5～10倍強いため、臨床的には前者が後者よりも低い用量で使用されている（それぞれ1 mg/日対5～10 mg/日）。[8] [1] [60]さらに、セレギリンはレボメタンフェタミンとレボアンフェタミンに代謝される。[61]これらの代謝物はノルエピネフリンとドーパミンの放出を誘発し、交感神経刺激作用と精神刺激作用があり、セレギリンの作用と副作用に寄与している可能性がある。 [8] [62]セレギリンとは対照的に、ラサギリンはアンフェタミン様作用を持つ代謝物に変換されない。 [1]セレギリンのアンフェタミン代謝物は、セレギリンとラサギリンの臨床的差異に大きく寄与している可能性がある。[8]
ラサギリンは代謝されて（R）-1-アミノインダンになるが、これはアンフェタミンのような作用を持たず、細胞や動物モデルにおいて神経保護作用を示す。[10]
ラサギリンやセレギリンなどの選択的MAO-B阻害剤は、ラットの生体内で線条体のドーパミン濃度を上昇させることがわかっている。[63] [64] [65]これは、モノアミン作動性活性増強剤およびノルエピネフリン-ドーパミン放出剤作用を持つ内因性MAO-B基質であるβ-フェニルエチルアミンの代謝の強力な阻害によるのではないかと理論づけられている。[63] [64] [65] [66] [67] β-フェニルエチルアミンは「内因性アンフェタミン」と呼ばれ、その脳内濃度はセレギリンなどのMAO-B阻害剤によって劇的に（10～30倍）上昇する。[68] [69] [67] β-フェニルエチルアミンの上昇は、パーキンソン病の治療におけるMAO-B阻害剤の効果に関係している可能性がある。[63] [64] [65] [67]
2021年には、MAO-Aがげっ歯類の脳における線条体のドーパミン分解に単独で、またはほぼ完全に関与しており、MAO-Bは重要な関与をしていないことが発見されました。 [70] [71] [72]対照的に、MAO-Bは線条体でプトレッシンからγ-アミノ酪酸（GABA）の合成を媒介するようで、 これはGABA合成のマイナーかつ代替的な代謝経路であり、この合成されたGABAは今度はこの脳領域のドーパミン作動性ニューロンを阻害します。[70] [71] [72] [73] MAO-Bは、プトレシンをγ-アミノブチルアルデヒド（GABALまたはGABAアルデヒド）に、 N -アセチルプトレシンをN -アセチル-γ-アミノブチルアルデヒド（N -アセチル-GABALまたはN -アセチル-GABAアルデヒド）に変換することを特異的に媒介します。これらの代謝産物は、その後、アルデヒド脱水素酵素（ALDH）（ N -アセチル-GABALの場合は未知の脱アセチル化 酵素）を介してGABAに変換されます。 [73] [74] [71] [72]これらの知見は、パーキンソン病の治療におけるセレギリンやラサギリンなどのMAO-B阻害剤の薬理作用の再考を正当化する可能性があります。[70] [71] [72]
その他のアクション
ラサギリンは、 αアドレナリン受容体、βアドレナリン受容体、ムスカリン性アセチルコリン受容体、その他の標的を含む他のタンパク質との相互作用よりもMAOの阻害に選択的である。[1] [60]
ラサギリンの主代謝物である( R )-1-アミノインダンは、MAO阻害作用を示さないか、またはMAO-Bに対する弱い阻害作用しか示さない。[1] [56]また、アンフェタミン様活性もない。[1] [56]しかし、1-アミノインダンには薬理活性が欠けているわけではない。[ 1] [56]ラサギリンと同様に、1-アミノインダンはいくつかの実験モデルで神経保護活性を示す。 [1] [56]さらに、1-アミノインダンはパーキンソン病の動物モデルにおいて、MAO阻害とは無関係に線条体 ドーパミン 神経伝達を増強し、運動機能を改善することがわかっている。 [56]
1-アミノインダンと密接に関連する位置異性体である2-アミノインダンは、アンフェタミンよりも効力は低いものの、げっ歯類においてドーパミンとノルエピネフリンの再取り込みを阻害し、放出を誘導し、精神刺激薬のような効果を生み出すことが知られているが、ラサギリンはこの化合物に代謝されない。[75] [76] 1-アミノインダンは、ノルエピネフリンの再取り込みを2-アミノインダンよりも28倍阻害力が弱く、ドーパミンの再取り込みを2-アミノインダンよりも300倍阻害力が弱いことが分かっており、IC 50ある研究では、ドーパミン再取り込み阻害の値は、アンフェタミン では0.4μM 、2-アミノインダンでは3.3μM、1-アミノインダンでは1mMでした。[76] [77] [78]げっ歯類の運動活動を増加させた2-アミノインダン（+49％）とは対照的に、1-アミノインダンは運動活動を抑制しました（-69％）。[76]一方、1-アミノインダンはげっ歯類でアンフェタミンの精神刺激薬のような効果を増強することがわかっています。[77]
セレギリンはカテコラミン活性増強剤であり、 TAAR1の作動によって媒介される可能性があるが、ラサギリンにはこの作用はない。[66] [79] [9] [80]その代わりに、ラサギリンは実際にはセレギリンのカテコラミン活性増強剤としての効果に拮抗し、TAAR1拮抗作用によって媒介される可能性がある。[9]
ラサギリンはグリセルアルデヒド-3-リン酸脱水素酵素（GAPDH）に直接結合して阻害すること が報告されている。 [8] [81]これはパーキンソン病に対する臨床効果を調節する役割を果たす可能性がある。[8] [81]セレギリンもGAPDHに結合して阻害する。[8]
ラサギリンはパーキンソン病の病態生理に関与する主要なタンパク質であるα-シヌクレインに可逆的に結合することが判明しており、この作用は神経保護作用を持つ可能性がある。[82] [83] [84]
薬物動態
吸収
ラサギリンは経口投与すると消化管から急速に吸収され、絶対バイオアベイラビリティは約36%です。[1] [2]ラサギリンのピーク値と曲線下面積は、 0.5～10 mgの用量範囲で直線的かつ用量比例的です。[1] [2]ラサギリンのピーク値までの時間は0.5 ～0.7時間で、定常状態のピーク値は平均8.5 ng/mLです。[1] [2]
定常状態では、ラサギリンの主要代謝物（R）-1-アミノインダンのピーク濃度に達するまでの時間は2.1 時間、ピーク濃度は2.6 ng/mL、曲線下面積は10.1 ng/h/mLです。[1]
ラサギリンを食事（高脂肪食）と一緒に摂取すると、ピーク値が約60％、曲線下面積値が約20％上昇しますが、ピーク値に達するまでの時間は変わりません。[1] [2]ラサギリンへの曝露は実質的に変化しないため、ラサギリンは食事の有無にかかわらず摂取できます。[1] [2]
分布
ラサギリンの平均分布容積は、その供給源に応じて87 Lまたは182～243 Lです。 [1] [2]ラサギリンは容易に血液脳関門を通過し、中枢神経系に入ります。[1]
ラサギリンの血漿タンパク質結合率は、その供給源に応じて60～70%または88～94%である。[1] [2]後者の範囲の場合、結合の61～63%はアルブミンであった。[2]
代謝
ラサギリンは肝臓で広く代謝される。[1] [2]主にシトクロムP450酵素CYP1A2を介した肝臓N脱アルキル化によって代謝され、主要代謝物である( R )-1-アミノインダンを形成する。[1] [2] [53]また、シトクロムP450酵素による水酸化によって代謝され、3-ヒドロキシ-N-プロパルギル-1-アミノインダン(3-OH-PAI)および3-ヒドロキシ-1-アミノインダン(3-OH-AI)が形成される。[2]ラサギリンおよびその代謝物はグルクロン酸抱合によっても抱合される。[2]
CYP1A2を阻害または誘導する他の薬剤を服用している人は、ラサギリンの使用を注意深く監視する必要がある。[2] [85] CYP1A2の変異体は、いくつかの研究でラサギリンへの曝露を変化させることがわかったが、他の研究では変化がなかった。[85] [86] CYP1A2の既知の阻害剤である喫煙は、ラサギリンの曝露を変化させなかった。 [85] 薬物トランスポーターは、代謝酵素よりもラサギリンの薬物動態に影響を及ぼす上でより重要である可能性がある。[86]
肝機能障害のある人ではラサギリンへの曝露が増加する。[1] [2]軽度の肝機能障害のある人ではラサギリンのピーク値が38%、曲線下面積値が80%増加するのに対し、中等度の肝機能障害のある人ではピーク値が83%、曲線下面積値が568%増加する。[1] [2]結果として、軽度の肝機能障害のある人ではラサギリンの投与量を半分の0.5 mg/日に減らすべきであり、中等度から重度の肝機能障害のある人にはラサギリンは禁忌で あると考えられている。[2]
排除
ラサギリンは主に尿中に排泄され（62％）、糞便中に排泄される割合ははるかに少ない（7％）。[2] ラサギリンは尿中に1％未満の量で変化せずに排泄される。 [1]したがって、排泄前にほぼ完全に代謝される。[2]
ラサギリンの消失半減期は1.34時間です。[ 1 ]定常状態では、半減期は3 時間です。[2]ラサギリンはMAO-Bの不可逆的阻害剤として作用するため、その作用と効果の持続時間は半減期や体内の持続濃度に依存しません。[1] [2]
ラサギリンの経口クリアランスは94.3 L/hで、通常の肝臓血流量（90 L/h） とほぼ同じです。 [1]これは、ラサギリンの排泄に肝臓以外のメカニズムが大きく関与していないことを示しています。[1]
中等度の腎機能障害ではラサギリンへの曝露量は変化しなかったが、( R )-1-アミノインダンへの曝露量は1.5倍に増加した。[2] ( R )-1-アミノインダンはMAO阻害剤ではないため、軽度から中等度の腎機能障害ではラサギリンの用量調整は不要である。[2]重度または末期腎機能障害の場合のデータはない。[2]
化学
ラサギリンは、( R )- N -プロパルギル-1-アミノインダンとも呼ばれ、以前の開発コード名 TVP-1012 で知られ、第二環状 ベンジル アミン プロパルギルアミンです。[1] [55]これは、キラルラセミ化合物AGN-1135 ( N -プロパルギル-1-アミノインダン)のR (+)-エナンチオマーであり、 S (–)- エナンチオマーは TVP-1022 (( S )- N -プロパルギル-1-アミノインダン) です。[1] [55]ラサギリンは強力で選択的なMAO-B阻害剤ですが、TVP-1022 は非常に弱く選択性の低い MAO 阻害剤です。[1] [55]
ラサギリンの塩酸塩とメシル 酸塩の両方が研究され、同様の薬理学的、薬物動態学的、および毒性学的プロファイルを持つことが判明しました。 [1]しかし、ラサギリンのメシル酸塩は、化学的安定性が良好であるため、最終的に医薬品として選択されました。[1] [2]
プロパルギル基はラサギリンの薬理作用に必須である。[1]これはMAO酵素のフラビンアデニンジヌクレオチド（FAD）基と共有結合し、不可逆的に結合する。[1]ラサギリンがMAO-AよりもMAO-Bに選択的であるのは、芳香族環とN-プロパルギル基の間の距離が2個以下の炭素原子に維持されるかどうかによる。[1]ラサギリンのプロパルギル基は、 MAO阻害とは無関係に、神経保護作用と抗アポトーシス作用にも必須である。 [1]
ラサギリンは、構造的にセレギリン（R (–)- N -プロパルギルメタンフェタミン）と密接に関連している。[1]しかし、セレギリンとは対照的に、ラサギリンは置換アンフェタミンではなく、1-アミノインダン 誘導体である。[1]アンフェタミンとアミノインダンの化学構造は非常に類似している。[87]しかし、セレギリンはレボメタンフェタミンとレボアンフェタミンに代謝され、アンフェタミンのような効果を生み出すことができるのに対し、ラサギリンはそうではない。[1] [75]代わりに、ラサギリンは（R）-1-アミノインダン（TVP-136）に代謝され、そのような作用はない。[1] [75] [88] [89]
ラサギリンのN-メチル化類似体であるSU-11739（AGN-1133; N -メチル- N -プロパルギル-1-アミノインダン）もMAO-B優先MAOIである。[ 55 ] [ 90 ] [ 91 ]しかし、ラサギリンよりもMAO-Bに対する阻害選択性はMAO-Aより低い。[90] [91]構造的に関連する別の選択的MAO-B阻害剤であるラドスティギル（N -プロパルギル-(3 R )-アミノインダン-5-イル- N -プロピルカルバメート; TV-3326）は、ラサギリンの構造改変から開発され、カルバメート部分によりアセチルコリンエステラーゼ阻害剤としても作用する。[1]
ラサギリンとその代謝物である( R )-1-アミノインダンは、 2-アミノインダンやその誘導体である5,6-メチレンジオキシ-2-アミノインダン(MDAI)、5,6-メチレンジオキシ-N-メチル-2-アミノインダン(MDMAI)、5-ヨード-2-アミノインダン(5-IAI)と構造的に関連している。[75]
歴史
AGN-1135は、この薬のラセミ体であり、1970年代初頭にアスプロ・ニコラスによって発明されました。ムーサ・B・H・ユーディムは、この薬がパーキンソン病の潜在的な薬であることを確認し、イスラエルのテクニオン・イスラエル工科大学の協力者と製薬会社テバ・ファーマシューティカルズと共同で、R異性体がこの薬の活性型であることを特定しました。[92]テバは、欧州連合ではルンドベックと、米国およびその他の地域では エーザイと提携して、この薬を市場に投入しました。
ラサギリンの発見に先立ち、SU-11739（AGN-1133、J-508、N-メチル-N-プロパルギル-1-アミノインダン）と呼ばれる近縁の類似体が1965年に特許を取得しました。 [93]当初、この薬剤がパルギリンの約20倍の効力を持つ環化類似体と見なされるためには、 N-メチルが必要でした。 [94]しかし、N-メチル化合物は非選択的なMAOIでした。[91]さらに、SU-11739は強力なカテコールアミン放出作用があると報告されています。[95]
ラセミ体のラサギリンは1970年代にアスプロ・ニコラスによって高血圧治療薬候補として発見され特許を取得しました。[96]
ムーサ・B・H・ユーディムは、ピーター・ライダーと共同でパーキンソン病の治療薬としてセレギリンの開発に携わった。 [97]彼はその化合物をAGN 1135と名付けた。 [98] 1996年にユーディムはテクニオンおよび米国国立衛生研究所の科学者と共同で、テバ・ファーマシューティカルズと共同で開発した化合物を使用して論文を発表した。その中で著者らは、デプレニルのラセミ体の性質とその立体異性体の一つであるセレギリンの元となったL-デプレニルのより大きな活性に着想を得て、アスプロ化合物の異性体の特性を研究し、R-異性体にほぼすべての活性があることを発見したと記しており、これがラサギリンの元となった化合物である。[98]彼らはR-異性体のメシル酸塩をTVP-1012、塩酸塩をTVP-101と名付けた。[98]
テバ社とテクニオン社は、このラセミ的に純粋な化合物、その製造方法、およびパーキンソン病やその他の疾患の治療に使用する方法について特許出願を行い、テクニオン社は最終的にその権利をテバ社に譲渡した。[96]
テバはラサギリンの開発を開始し、1999年までに第3相試験を実施し、ルンドベックと提携して費用を分担し、欧州連合でこの薬を共同販売する権利を獲得した。[99] 2003年、テバはエーザイと提携し、米国でパーキンソン病の治療薬を共同販売する権利と、アルツハイマー病やその他の神経疾患の治療薬を共同開発し共同販売する権利をエーザイに与えた。[100]
2005年に欧州医薬品庁によりパーキンソン病の治療薬として承認され[10]、2006年には米国でも承認された[11]。
承認後、ラサギリンはセレギリンと比較して有効性と忍容性の点で何も新しい点がない「模倣薬」であると一部の著者によって説明されました。 [101] [102]しかし、ラサギリンはセレギリンとの大きな違いと改善を示しており、アンフェタミン 代謝物と関連するモノアミン放出剤効果がないことで忍容性と安全性が向上する可能性があると主張する人もいます。[101] [8]逆に、ラサギリンはカテコールアミン作動性活性増強作用がないため、セレギリンよりも有効性が低い可能性があると主張する人もいます。[66] [9] [103] [104]
社会と文化
名前
ラサギリンは薬の一般名であり、 INNはおよびUSAN[105] [ 106]以前の開発コード名TVP-1012としても知られています。[55]ラサギリンは、アジレクトなどのブランド名で販売されています。[2] [12]
一般的なフォーム
ラサギリンの低価格のジェネリック医薬品も入手可能である。[12] [13] [14]
研究
神経変性疾患
ラサギリンはアルツハイマー病の治療薬として開発中であった。[107]しかし、開発は中止された。[107]
ラサギリンは、多系統萎縮症患者を対象に大規模なランダム化プラセボ対照二重盲検試験で有効性が検証されたが、効果は認められなかった。[16] [108]
ラサギリンはすくみ足歩行の症状を改善することが報告されている。[109] [110]
ラサギリンは筋萎縮性側索硬化症（ALS、ルー・ゲーリック病）の治療薬として研究されている。 [111] [112] [113] [114]
精神疾患
ラサギリンは、新たな抗うつ薬として期待されている。[115] MAO-B阻害剤は、パーキンソン病患者のうつ症状を軽減することがわかっているが、効果サイズは小さい。[116] [19]しかし、ラサギリンは、パーキンソン病ではない人のうつ病の治療では研究されていないようで[117]、うつ病の治療薬として開発も承認もされていない。[107]動物実験では、セレギリンは抗うつ薬様作用のモデルで有効であったが、ラサギリンは無効であった。[118] [ 119]動物におけるセレギリンの抗うつ効果は、モノアミン酸化酵素阻害とは無関係であり、ラサギリンにはないカテコールアミン活性増強（CAE）活性と関連している可能性がある。 [118] [119]
ラサギリンは2015年現在、精神刺激薬依存症の治療においては研究されていない。[120]
その他の条件
ラサギリンはむずむず脚症候群（RLS）を改善することが報告されている。[121] [122] [123]
注記
- ^ ラサギリンのFDAラベルに記載されている個々の臨床試験における起立性低血圧の発生率は、プラセボで13%対9%、プラセボで40～44%対33%、プラセボで7%対3%、プラセボで9%対6%、プラセボで3.1%対0.6%でした。[2] 別の試験では、低血圧（特に起立性ではない）の発生率は、プラセボで3.2%対1.3%でした。 [ 2 ]
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