フェノバルビタール

フェノバルビタール（フェノバルビトンとも呼ばれる）は、ルミナルなどのブランド名で販売されているバルビツール酸系の薬剤です。^{[ 6 ]}世界保健機関（WHO）は、発展途上国における特定の種類のてんかんの治療にフェノバルビタールの使用を推奨しています。^{[ 8 ]}先進国では、幼児の発作の治療によく使用されますが、^{[ 9 ]}一般的には年長の子供や成人には他の薬剤が使用されます。^{[ 10 ]}また、獣医学的な目的でも使用されます。^{[ 11 ]}

フェノバルビタールは、静脈内点滴（IV点滴）、筋肉内注射（IM）、または経口投与（口から飲み込む）で投与できます。皮下投与は推奨されません。^{[ 6 ]} IVまたはIM（注射剤）は、他の薬剤で満足のいく結果が得られない場合に、てんかん重積状態の治療に使用されることがあります。 ^{[ 6 ]}フェノバルビタールは、不眠症、不安、ベンゾジアゼピン離脱（特定の状況下での他の特定の薬剤の離脱も含む）の治療、および手術前の抗不安薬および鎮静剤として使用されることがあります。^{[ 6 ]}通常、静脈内投与の場合は5分以内に、経口投与の場合は30分以内に効果が現れ始めます。^{[ 6 ]}その効果は4時間から2日間持続します。^{[ 6 ] [ 7 ]}

潜在的に深刻な副作用としては、意識レベルの低下や呼吸抑制などが挙げられる。^{[ 6 ]}長期使用後には乱用や離脱症状が生じる可能性がある。 ^{[ 6 ]}また、自殺のリスクを高める可能性もある。^{[ 6 ]}

オーストラリアでは妊娠カテゴリーDに分類されており、妊娠中に服用すると害を及ぼす可能性があることを意味します。 ^{[ 6 ] [ 12 ]}授乳中に使用すると、赤ちゃんに眠気を引き起こす可能性があります。^{[ 13 ]}フェノバルビタールは、抑制性神経伝達物質GABAの活性を高めることによって作用します。^{[ 6 ]}

フェノバルビタールは1912年に発見され、現在でも一般的に使用されている最も古い抗てんかん薬です。^{[ 14 ] [ 15 ]}世界保健機関の必須医薬品リストに掲載されています。^{[ 16 ]}

フェノバルビタールは、欠神発作を除くすべてのタイプの発作の治療に使用されます。^{[ 17 ] [ 18 ]}発作抑制効果はフェニトインと同等ですが、フェノバルビタールは忍容性が劣ります。^{[ 19 ]}フェノバルビタールは、部分発作の治療においてカルバマゼピンよりも臨床的に優れている可能性があります。カルバマゼピンは、全般性強直間代発作においてフェノバルビタールよりも臨床的に優れている可能性があります。^{[ 20 ]}

てんかん重積状態の治療の第一選択薬は、ロラゼパム、クロナゼパム、ミダゾラム、ジアゼパムなどのベンゾジアゼピン系薬剤です。これらが効かない場合は、フェニトインが使用されることがあります。米国ではフェノバルビタールが代替薬として用いられ（乳児に好まれる）、英国では第三選択薬としてのみ使用されます。^{[ 21 ]}それでも効かない場合は、集中治療室での麻酔が唯一の治療法となります。^{[ 18 ] [ 22 ]}世界保健機関（WHO）は、発展途上国ではフェノバルビタールを第一選択薬として推奨しており、そこでは一般的に使用されています。^{[ 8 ] [ 23 ]}

フェノバルビタールは新生児けいれんの治療の第一選択薬である。^{[ 24 ] [ 25 ] [ 26 ] [ 27 ]}新生児けいれん自体が有害である可能性があるという懸念から、ほとんどの医師は積極的に治療する。しかし、このアプローチを支持する信頼できる証拠はない。^{[ 28 ]}

フェノバルビタールは、鎮静作用と抗けいれん作用があるため、アルコール解毒やベンゾジアゼピン解毒に使用されることがあります。ベンゾジアゼピン系のクロルジアゼポキシド（リブリウム）とオキサゼパム（セラックス）は、解毒においてフェノバルビタールにほぼ取って代わりました。^{[ 29 ]}

フェノバルビタールは不眠症や不安に有効である。^{[ 30 ]}

フェノバルビタールの主な副作用は鎮静作用と催眠作用である（場合によっては、これらは意図された効果でもある）。めまい、眼振、運動失調などの中枢神経系への影響もよく見られる。高齢患者では興奮や混乱を引き起こす可能性があり、小児では逆説的な多動を引き起こす可能性がある。^{[ 37 ]}

フェノバルビタールは、チトクロムP450肝酵素誘導剤です。転写因子受容体に結合してチトクロムP450の転写を活性化し、その結果、チトクロムP450の量と活性が増加します。^{[ 38 ]}小児への使用には注意が必要です。抗けいれん薬の中で、行動障害はクロナゼパムとフェノバルビタールで最も頻繁に発生します。^{[ 39 ]}

急性間欠性ポルフィリン症、あらゆるバルビツール酸系薬剤に対する過敏症、バルビツール酸系薬剤への過去の依存、重度の呼吸不全（慢性閉塞性肺疾患など）、重度の肝不全、妊娠、授乳はフェノバルビタールの使用禁忌である。^{[ 37 ]}

フェノバルビタールは、主に中枢神経系と末梢神経系といった身体の様々なシステムを抑制します。そのため、フェノバルビタールの過剰摂取の主な特徴は、意識低下（昏睡に至る場合もある）、徐脈、徐呼吸、低体温、低血圧（大量過剰摂取の場合）など、身体機能の「低下」です。過剰摂取は、ショックの結果として肺水腫や急性腎不全を引き起こし、死に至ることもあります。

フェノバルビタールの過剰摂取をした人の脳波（ EEG ）では、脳死を模倣するほど電気活動が著しく低下することがある。これは中枢神経系の深刻な抑制によるものであり、通常は可逆的である。^{[ 40 ]}

フェノバルビタールの過量投与の治療は支持療法であり、主に気道確保（気管挿管と人工呼吸器による）、徐脈と低血圧の是正（必要に応じて静脈内輸液と昇圧剤による）、および体内から可能な限り多くの薬物を除去することから成ります。非常に大量の過量投与の場合、薬物が腸肝循環を受けるため、活性炭の複数回投与が治療の主軸となります。尿のアルカリ化（重炭酸ナトリウムによる）は腎排泄を促進します。血液透析は体内からフェノバルビタールを除去するのに効果的であり、半減期を最大90%短縮する可能性があります。^{[ 40 ]}バルビツール酸中毒に対する特異的な解毒剤はありません。^{[ 41 ]}

フェノバルビタールは、GABA _A受容体サブユニットと相互作用することで塩化物イオンチャネルの開時間を延長するアロステリック調節因子として作用します。この作用により、フェノバルビタールはニューロンへの塩化物イオンの流入を増加させ、シナプス後ニューロンの興奮性を低下させます。このシナプス後膜を過分極させることで、シナプス後ニューロンの一般的な興奮性が低下します。ニューロンの脱分極を困難にすることで、シナプス後ニューロンの活動電位の閾値が上昇します。 ^{[ 42 ]}

グルタミン酸AMPA受容体とカイニン酸受容体の直接遮断も、フェノバルビタールで観察される催眠/抗けいれん作用に寄与すると考えられている。^{[ 43 ] [ 44 ]}

フェノバルビタールの経口バイオアベイラビリティは約90%です。血漿中濃度のピーク（Cmax _）は経口投与後8～12時間で到達します。これは入手可能なバルビツール酸系薬剤の中で最も作用時間の長い薬剤の1つであり、体内に非常に長い時間（半減期2～7日）留まり、タンパク質結合率が非常に低い（20～45%）です。フェノバルビタールは主に水酸化とグルクロン酸抱合によって肝臓で代謝され、チトクロムP450系の多くのアイソザイムを誘導します。チトクロムP450 2B6（CYP2B6 ）は、 CAR / RXR核内受容体ヘテロダイマーを介してフェノバルビタールによって特異的に誘導されます。フェノバルビタールは主に腎臓から排泄されます。^{[ 45 ]}

最初のバルビツール酸系薬剤であるバルビタールは、1902年にドイツの化学者エミール・フィッシャーとジョセフ・フォン・メリングによって合成され、フリードリヒ・バイエル社によってベロナールとして初めて販売されました。1904年までに、フェノバルビタールを含むいくつかの関連薬剤がフィッシャーによって合成されました。フェノバルビタールは、1912年に製薬会社バイエルによってルミナールというブランド名で市場に投入されました。1960年代にベンゾジアゼピンが導入されるまで、一般的に処方される鎮静剤および催眠剤として残りました。 ^{[ 46 ]}

フェノバルビタールの催眠作用、鎮静作用、催眠作用は1912年にはよく知られていましたが、抗けいれん薬として有効であるとはまだ知られていませんでした。若き医師アルフレッド・ハウプトマン^{[ 47 ]}は、てんかん患者に鎮静剤としてフェノバルビタールを投与し、患者のけいれんがこの薬に反応することを発見しました。ハウプトマンは、長期間にわたって患者を注意深く観察しました。これらの患者のほとんどは、当時唯一有効な薬であった臭化物を使用していましたが、これはひどい副作用があり、効果も限られていました。フェノバルビタールを投与すると、患者のてんかんは大幅に改善しました。最も重症の患者はけいれんの回数が減り、けいれんも軽くなり、けいれんがなくなった患者もいました。さらに、臭化物を投与しなくなったことで、患者の身体的および精神的状態も改善しました。てんかんの重症度のために施設に入院していた患者は退院でき、場合によっては仕事に復帰することができました。ハウプトマンは、発作を遅らせる効果によって患者に「放出」が必要な蓄積が生じる可能性があるという懸念を否定した。彼の予想通り、薬の中止は発作頻度の増加につながったが、これは治癒薬ではなかった。この薬はすぐに最初の広く効果的な抗けいれん薬として採用されたが、第一次世界大戦により米国での導入が遅れた^{[ 48 ]。}

1939年、あるドイツ人家族がアドルフ・ヒトラーに障害のある息子を殺害するよう依頼した。ヒトラーが自らの医師を派遣して診察させた後、生後5ヶ月の男の子に致死量のルミナールが投与された。数日後、15人の精神科医がヒトラーの首相官邸に召喚され、非自発的な安楽死の秘密計画を開始するよう指示された。^{[ 49 ] [ 50 ]}

1940年、ドイツのアンスバッハにある診療所で、知的障害のある子供約50人がルミナールを注射され、そのようにして殺害された。1988年にフォイヒトヴァン ガー通り38番地の地元の病院に彼らを追悼する銘板が設置されたが、新しい銘板には患者がバルビツール酸系薬剤を使用してその場で殺害されたことは記載されていない。^{[ 51 ] [ 52 ]}ルミナールは少なくとも1943年までナチスの子供の安楽死プログラムで使用されていた。 ^{[ 53 ] [ 54 ]}

フェノバルビタールは、肝臓の代謝を促進してビリルビン値を低下させることで新生児黄疸の治療に用いられた。1950年代には光線療法が発見され、標準治療となった。^{[ 55 ]}

フェノバルビタールは、熱性けいれんの治療における予防薬として25年以上使用されてきた。^{[ 56 ]}熱性けいれんの再発予防には効果的な治療法であったが、患者の転帰やてんかん発症リスクにはプラスの効果はなかった。単純熱性けいれんに対する抗けいれん薬による予防治療はもはや推奨されていない。^{[ 57 ] [ 58 ]}

フェノバルビタールは、犬や猫のてんかん治療における第一選択薬の一つである。^{[ 11 ]}

また、抗強迫療法が効果がない場合、猫の過敏症症候群の治療にも使用されます。 ^{[ 72 ]}

ベンゾジアゼピン系薬剤による治療が失敗した場合、または禁忌である場合、馬の発作の治療にも使用されることがある。^{[ 73 ]}