補助療法

補助療法は、補助療法、補助ケア、増強療法とも呼ばれ、一次治療または初期治療に加えて、その効果を最大化する治療法です。がん治療で使用される手術や複雑な治療計画により、この用語は主に補助がん治療を説明するために使用されるようになりました。このような補助療法の例としては、通常、検出可能な病変はすべて除去されたが、検出されていない病変の存在により再発の統計的リスクが残っている手術後に行われる追加治療^[1 ] があります。手術後に既知の病変が残っている場合、それ以上の治療は厳密には補助治療ではありません。

単独で使用されるアジュバントは、具体的にはワクチンの効果を高める薬剤を指します。主薬の補助として使用される薬剤はアドオンと呼ばれます。

「補助療法」という用語は、ラテン語の「助ける」を意味するadjuvāreに由来し、1963 年に国立がん研究所のポール・カーボーンとそのチームによって初めて造られました。1968 年、国立外科補助乳がん・腸管プロジェクト (NSABP) は、乳がんにおける補助アルキル化剤の効果を評価した最初のランダム化試験である B-01 試験の結果を発表しました。この試験の結果は、最初の根治的乳房切除術後に行われる補助療法によって、「腋窩リンパ節が 4 個以上陽性の閉経前女性の再発率が著しく低下した」ことを示しています。^[2]

一次手術を補うために追加の治療法を使用するという初期の理論は、1973年にイタリアの腫瘍研究所のジャンニ・ボナドンナとその同僚によって実践され、彼らはランダム化試験を実施し、最初の乳房切除後にシクロホスファミドメトトレキサートフルオロウラシル（CMF）を使用することでより良好な生存結果が得られることを実証しました。^[2]

1976年、ボナドンナの画期的な試験の直後、ピッツバーグ大学のバーナード・フィッシャーは、同様のランダム化試験を開始し、最初の乳房切除後に放射線治療を受けた乳がん患者の生存率を、手術のみを受けた患者と比較した。1985年に発表された彼の結果は、前者のグループの無病生存率の上昇を示した。^{[3] [2]}

当初は、根治的乳房切除術で癌の痕跡をすべて除去できると信じていた乳癌外科医からの反発があったものの、ボナドンナとフィッシャーの試験の成功により、補助療法は腫瘍学の主流となった。^{[2]それ以来、補助療法の分野は大きく拡大し、}化学療法、免疫療法、ホルモン療法、放射線療法など、幅広い補助療法が含まれるようになった。

術前補助療法は、補助療法とは対照的に、主な治療の前に行われます。たとえば、乳房を切除する前に行われる乳がんの全身療法は、術前補助化学療法と見なされます。がんの術前補助療法が行われる最も一般的な理由は、腫瘍のサイズを小さくして、より効果的な手術を容易にすることです。^[要出典]

乳がんの場合、手術前に行われる術前化学療法は患者の生存率を向上させることができます。術前化学療法後に腫瘍部位から採取した組織に活性癌細胞が存在しない場合、医師は症例を「病理学的完全奏効」または「pCR」と分類します。治療への反応は転帰の強力な予測因子であることが実証されていますが、医学界はさまざまな乳がんのサブタイプにわたるpCRの定義に関してまだ合意に達していません。乳がん症例においてpCRが代替エンドポイントとして使用できるかどうかは不明です。^{[4] [5]}

例えば、乳がんの手術後の補助療法として、放射線療法や全身療法が一般的に行われている。全身療法は、化学療法、免疫療法、生物学的反応修飾薬、ホルモン療法などから構成される。^[6]腫瘍専門医は、特定の補助療法を決定する前に、統計的証拠を用いて疾患再発のリスクを評価する。補助療法の目的は、疾患特有の症状と全生存率を改善することである。治療は本質的には証明可能な疾患に対するものではなくリスクに対するものであるため、補助療法を受ける患者の一部は、すでに一次手術で治癒していることが認められている。^[7]

補助全身療法および放射線療法は、結腸がん、肺がん、膵臓がん、乳がん、前立腺がん、および一部の婦人科がんなど、多くの種類のがんの手術後によく行われます。ただし、一部のがんは補助療法の恩恵を受けられません。そのようながんには、腎細胞がんや特定の種類の脳腫瘍が含まれます。^[要出典]

温熱療法も補助療法の一種で、進行癌の治療において放射線療法や化学療法と組み合わせて行われることもあり、これらの従来の治療法の効果を高めます。^[8]腫瘍部分を加熱すると、腫瘍部分が敏感になり、他の治療法に対する反応性が向上します。^[9]費用対効果が高く安全で、癌治療において有望な役割を果たすと考えられています。^[9]

がん治療の歴史を通じて見られるモチーフは、過剰治療の傾向です。補助療法の使用は、その開始当初から、がん患者の生活の質に対する悪影響について精査されてきました。たとえば、補助化学療法の副作用は吐き気から不妊症まで多岐にわたるため、医師は化学療法を処方する際に常に注意を払っています。^[10]

悪性黒色腫の場合、イピリムマブなどの特定の治療法では、転移性黒色腫自体の影響と同等の高グレードの有害事象、つまり免疫関連の有害事象が患者の10～15%に発生します。 ^{[11] [12]}同様に、一般的な補助療法のいくつかは、心血管疾患を引き起こす可能性があることが指摘されています。^[13]このような場合、医師は再発のコストとより直接的な結果を比較検討し、特定の種類の補助療法を処方する前に、患者の年齢や相対的な心血管の健康状態などの要因を考慮する必要があります。^[要出典]

補助療法の最も顕著な副作用の 1 つは生殖能力の喪失です。思春期前の男性の場合、精巣組織の凍結保存は将来の生殖能力を温存する選択肢の 1 つです。思春期後の男性の場合、この副作用は精液の凍結保存によって緩和できます。閉経前の女性の場合、生殖能力を温存する選択肢は多くの場合はるかに複雑です。^[14]たとえば、妊娠可能年齢の乳がん患者は、一次治療後に補助療法レジメンを開始することに伴うリスクと利点を比較検討する必要があります。リスクが低く利点も低い状況では、補助療法を完全に中止することが合理的な決定となる場合がありますが、転移のリスクが高い場合は、患者は難しい決定を迫られる可能性があります。生殖能力保存の選択肢は存在するが（例えば、胚保存、卵母細胞凍結保存、卵巣抑制など）、それらは多くの場合時間がかかり、費用もかかる。^[15]

補助療法を多用すると合併症が発生する可能性があるため、臨床現場での補助療法の使用に関する考え方は、患者にできるだけ害を与えないようにするという目標へと移行しました。補助療法の用量強度と治療期間の基準は、患者が負わなければならない毒性副作用を最小限に抑えながら治療計画の効率を最適化するために定期的に更新されています。

同時全身癌治療とは、放射線などの他の治療と同時に薬物療法を行うことを指す。前立腺癌では前立腺摘出後に補助ホルモン療法が行われるが、副作用、特に心血管系の副作用が再発リスクを上回る可能性があるという懸念がある。乳癌では、補助療法は化学療法（ドキソルビシン、トラスツズマブ、パクリタキセル、ドセタキセル、シクロホスファミド、フルオロウラシル、メトトレキサート）と放射線療法（特に乳房部分切除後）およびホルモン療法（タモキシフェン、レトロゾール）で構成される場合がある。乳癌の補助療法は、乳房部分切除後のステージ 1 および 2 の乳癌、およびリンパ節転移によるステージ 3 の乳癌に使用される。^[要出典]

多形性膠芽腫では、腫瘍が完全に除去された場合、他の治療法がない場合、1～3か月で再発するため、補助化学放射線療法が重要です^[要出典]。

早期の1型小細胞肺癌では、局所再発を防ぐために肺に、転移を防ぐために脳に、ゲムシタビン、シスプラチン、パクリタキセル、ドセタキセルなどの化学療法剤を用いた補助化学療法と補助放射線療法が実施されます。

精巣癌では、去勢術後に補助的に放射線療法または化学療法が使用される場合があります。以前は、細胞毒性 化学療法の全コースは、外照射放射線療法（EBRT）のコースよりもはるかに多くの副作用を生じたため、主に放射線療法が使用されていました。 ^{[引用が必要]しかし、ステージII精巣癌では、}カルボプラチンの単回投与がEBRTと同等の効果があり、副作用は軽度（通常の化学療法での重度で長期の骨髄抑制性好中球減少症に対して一過性の骨髄抑制作用、嘔吐、下痢、粘膜炎が大幅に少なく、症例の90％で脱毛がない）であることがわかっています。^{[引用が必要]}

補助療法は、大腸がん、肺がん、髄芽腫など、特定の種類のがんに特に効果的です。髄芽腫を完全に切除した場合、補助化学療法および/または頭蓋脊髄照射を実施した場合の5年生存率は85％ですが、補助化学療法または頭蓋脊髄照射を使用しない場合はわずか10％です。急性リンパ性白血病（ALL）に対する予防的頭蓋照射は技術的には補助療法であり、頭蓋照射によりALLおよびおそらく急性骨髄性白血病（AML）における中枢神経系（CNS）再発のリスクが低下することにほとんどの専門家が同意していますが、重篤な副作用を引き起こす可能性があり、補助的な髄腔内メトトレキサートおよびヒドロコルチゾンは、発達障害、認知症、二次性悪性腫瘍のリスク増加などの重篤な晩期障害がなく、頭蓋照射と同等の効果がある可能性があります。

高密度化学療法（DDC）は、最近、補助化学療法の投与の効果的な方法として登場しました。DDC は、ゴンペルツ曲線を使用して、最初の手術で腫瘍の大部分を除去した後に腫瘍細胞が増殖する様子を説明します。手術後に残った癌細胞は通常、急速に分裂する細胞であるため、化学療法の影響を最も受けやすくなります。標準的な化学療法レジメンは、通常、正常細胞が回復する時間を与えるために 3 週間ごとに投与されます。この方法により、科学者は、手術と化学療法後の癌の再発は、急速に分裂する細胞が化学療法の投与速度を上回っているためではないかという仮説を立てました。DDC は、化学療法を 2 週間ごとに行うことでこの問題を回避しようとします。化学療法の副作用は、より密に投与された化学療法治療によって悪化する可能性があるため、白血球数を回復させるために、通常は DDC と併せて成長因子が投与されます。^[16] 2018年に行われた早期乳がん患者を対象としたDDC臨床試験のメタアナリシスでは、閉経前女性において有望な結果が示されたが、DDCはまだ診療所における治療の標準にはなっていない。^[17]

悪性黒色腫における補助療法の役割は、腫瘍学者の間で熱く議論されてきました。1995 年に多施設共同研究で、補助療法としてインターフェロン アルファ 2b を使用した黒色腫患者の長期生存率と無病生存率が向上したことが報告されました。そのため、その年の後半に米国食品医薬品局(FDA) は、再発リスクを減らすために、現在無病の黒色腫患者にインターフェロン アルファ 2b の使用を承認しました。しかし、それ以来、一部の医師^{[誰? ]}は、インターフェロン治療は生存期間を延長したり再発率を下げたりするのではなく、有害な副作用を引き起こすだけだと主張しています。これらの主張は、科学的研究によって検証されていません。

悪性黒色腫では術後化学療法が使用されているが、術後化学療法を使用する確固たる証拠はほとんどない。しかし、黒色腫は化学療法抵抗性の悪性腫瘍ではない。ダカルバジン、テモゾロミド、シスプラチンはいずれも転移性黒色腫において再現性のある10～20%の奏効率を示す。^[要出典] ;しかし、これらの奏効率はしばしば短期間であり、完全になることはほとんどない。複数の研究で、術後放射線療法により高リスク黒色腫患者の局所再発率が改善することがわかっている。これらの研究には、MDアンダーソンがんセンターによる少なくとも2件の研究が含まれている。しかし、いずれの研究でも、術後放射線療法に統計的に有意な生存利益があることは示されていない。

転移性疾患に有効であることが証明されている免疫調節剤が、切除されたステージ 3 または 4 の疾患の患者に対する補助療法として有益であるかどうかを判断するための多くの研究が現在進行中です。

補助化学療法は、手術で切除された大腸癌からの微小転移の増殖を予防するのに効果的である。研究によると、フルオロウラシルはマイクロサテライト安定性または低頻度マイクロサテライト不安定性の患者には効果的な補助化学療法であるが、高頻度マイクロサテライト不安定性の患者には効果的ではないことが示されている。^{[18] [19]}

外分泌膵臓がんは、すべてのがんの中で5年生存率が最も低いがんの1つです。^[20]手術のみでは予後が悪いため、補助療法の役割が広く評価されています。一連の研究により、ゲムシタビンまたはフルオロウラシルのいずれかによる6か月間の化学療法は、経過観察と比較して全生存率を改善することが立証されています。プログラム細胞死1（PD-1）阻害剤やPD-1リガンドPD-L1などの免疫チェックポイント阻害剤を組み込んだ新しい試験が進行中です。 ^[21]

2015年に47件の試験と11,107人の患者を対象とした包括的なメタアナリシスにより、NSCLC患者は化学療法や放射線療法などの補助療法の恩恵を受けることが明らかになりました。結果によると、初回手術後に化学療法を受けた患者は、化学療法を受けなかった患者よりも4％長く生存しました。補助化学療法による毒性は管理可能と考えられていました。^[22]

筋層浸潤性膀胱癌（MIBC）に対する現在の標準治療は、術前化学療法（NAC）に続いて根治的膀胱摘除術（RC）および骨盤リンパ節郭清を行うものである。NACがMIBCに使用されることが正当化されたのは、ランダム化比較試験において、シスプラチンベースのNACに続いて手術を受けた患者群では、手術のみを受けた患者群と比較して、全生存期間の中央値（OS; 77か月対46か月、 p = 0.06）の改善と病理学的ステージのダウンステージング（pT0が38%対15%）が示されたためである。 ^[23]これらの知見は後に、11件の臨床試験のメタアナリシスによって実証され、5年全生存率と無病生存率がそれぞれ5%と9%絶対的に改善したことが示された。^{[24]術前プラチナベースの化学療法は進行}膀胱癌のOSを改善することが実証されているが、その実施については議論がある。^[25] 患者の反応が予測できないことは、NAC療法の欠点です。一部の患者では腫瘍が縮小するかもしれませんが、他の患者ではまったく治療に反応しない場合があります。診断時から12週間以上手術が遅れると、OSが低下する可能性があることが実証されています。したがって、NAC療法のタイミングは重要になります。NAC療法はRCを遅らせ、腫瘍の成長とさらなる転移を許す可能性があるからです。^[26]

局所進行癌では微小転移を否定できず、手術だけでは癌を完全に制御するのに必ずしも十分ではありません。特定の状況では、正確な病理学的病期分類を得ることで、補助化学療法（AC）が魅力的な選択肢となることがあります。病期に特化した病理学的治療と手術までの時間の短縮により、cT3以上の癌患者の予後と絶対的な全生存期間の利益を予測できます^{[24] [27] [28]} 7,056人の患者を調査した系統的レビューでは、ACの早期投与に起因する5年時点での絶対生存利益が9～11%あることが示されています。早期投与で生存利益が見られ、ACを受けなかった対照群と比較しても利益が持続しました^[28] ACの限界の1つは、術後の治癒不良や合併症により早期投与が制限され、潜在的な微小転移の伝播、早期再発、または癌特異的生存率の低下につながる可能性があることです。術後回復促進プロトコルにより、最近は周術期ケアが改善され、AC投与までの期間を短縮することがより容易になる可能性がある。病理学的に不良な患者に対する補助免疫療法の最近の承認により、より早期の補助投与がより許容可能となり、RC前にNACを受けた患者にも提供される可能性がある。^[28]

補助化学療法が乳がん患者の無再発生存率を高めることは、少なくとも30年前から知られています^[29] 2001年に全国的なコンセンサス会議の後、米国国立衛生研究所の委員会は次のように結論付けました。「補助多剤化学療法は生存率を向上させるため、リンパ節、閉経、ホルモン受容体の状態に関係なく、局所乳がんの女性の大多数に推奨されるべきです。」^[2]

使用されるエージェントは次のとおりです:

しかし、再発の可能性を知らずに患者にさらなる治療を施すことになるため、この治療法のメリットの大きさについて倫理的な懸念が提起されている。乳がん患者に対する補助療法の有効性を評価する臨床試験を最初に実施した医師の一人であるバーナード・フィッシャー博士は、この治療法を「価値判断」と表現し、潜在的なメリットを治療の毒性や費用、その他の潜在的な副作用と比較して評価する必要があると述べた。^[30]

補助療法は副作用への恐怖と関連していることが多く、最近の研究では、女性が処方通りに補助療法を行わなかったり、中止すべき前に中止したりする可能性があることが示されています。 ^[31] 2023年の研究では、情報リーフレットが女性が補助療法の利点を理解し、不安を軽減するのにどの程度役立つかを調査し、他の乳がん患者の発言が、より肯定的な信念に貢献することがわかりました。^[31]

一度に 2 種類以上の化学療法剤を投与すると、がんの再発の可能性が減り、乳がん患者の全生存率が向上する可能性があります。一般的に使用される併用化学療法レジメンには、次のものがあります。

• ドキソルビシンとシクロホスファミド
• ドキソルビシンとシクロホスファミドに続いてドセタキセル
• ドキソルビシンとシクロホスファミドに続いてシクロホスファミド、メトトレキサート、フルオロウラシル
• シクロホスファミド、メトトレキサート、フルオロウラシル。
• ドセタキセルとシクロホスファミド。
• ドセタキセル、ドキソルビシン、シクロホスファミド
• シクロホスファミド、エピルビシン、フルオロウラシル。^[32]

卵巣がんの約15％は早期段階で発見され、その場合の5年生存率は92％です。^[33]早期卵巣がんに関する22のランダム化研究のノルウェーのメタアナリシスでは、最初の手術後にシスプラチンで治療された10人の女性のうち8人が過剰治療された可能性が高いことが明らかになりました。^[34]早期段階で診断され、手術直後にシスプラチンで治療された患者は、治療を受けなかった患者よりも予後が悪かったです。早期がんの若い女性に対する追加の外科的焦点は、生殖能力の温存のために対側卵巣を温存することです。

卵巣がんのほとんどの症例は進行期に発見され、生存率が大幅に低下します。^[33]

初期の子宮頸がんでは、化学放射線療法後のプラチナベースの補助化学療法により生存率が向上する可能性があることが研究で示唆されています。進行した子宮頸がんの場合、補助化学療法の有効性、毒性、生活の質への影響を判断するためにさらなる研究が必要です。^[35]

子宮内膜がんの初期段階のほとんどは早期に診断され、通常は手術で治癒する可能性が非常に高いため、補助療法は経過観察と組織学的因子により患者の再発リスクが高いと判断された場合にのみ行われます。補助骨盤放射線療法は、治療後の生存率の低下と二次悪性腫瘍のリスク増加が研究で示されているため、60歳未満の女性への使用については精査されています。^[36]

進行期子宮内膜がんの場合、補助療法は通常、放射線療法、化学療法、または両者の組み合わせです。進行期がんは診断の約15％を占めるに過ぎませんが、子宮内膜がんによる死亡の50％を占めています。放射線療法や化学療法を受けた患者は、再発する前に適度な効果を実感することがあります。^{[36] [37]}

セミノーマの場合、標準的な選択肢は、積極的監視、補助放射線療法、または補助化学療法の 3 つです。

非セミノーマの場合、選択肢としては積極的監視、補助化学療法、後腹膜リンパ節郭清などがある。^[38]

すべての生殖癌の場合と同様に、早期精巣癌の治療に補助療法を使用するかどうかの決定には、ある程度の注意が払われます。ステージ I 精巣癌の 5 年生存率は約 99% ですが、再発を防ぐためにステージ I 患者に過剰治療を行うか、患者が再発するまで待つかについては、依然として議論があります。^[39]標準的な化学療法レジメンで治療された患者は、「二次悪性腫瘍、心血管疾患、神経毒性、腎毒性、肺毒性、性腺機能低下症、生殖能力の低下、および精神社会的問題」を経験する可能性があります。^[40]そのため、過剰治療を最小限に抑え、補助療法によって引き起こされる潜在的な長期毒性を回避するために、今日ではほとんどの患者が積極的監視下で治療されています。^{[41] [38]}

どのような治療方法が用いられるかにもよりますが、すべての腫瘍治療と同様に、補助療法にも副作用があります。化学療法では、嘔吐、吐き気、脱毛症、粘膜炎、骨髄抑制（特に好中球減少症）がよく起こり、敗血症になることもあります。一部の化学療法剤は、特にアルキル化剤が急性骨髄性白血病を引き起こす可能性があります。まれに、このリスクが原発腫瘍の再発リスクを上回ることがあります。使用する薬剤によっては、化学療法誘発性末梢神経障害、白質脳症、膀胱障害、便秘または下痢、出血、化学療法後の認知障害などの副作用が起こることがあります。^{[要出典]放射線療法は}放射線皮膚炎や疲労を引き起こし、照射部位によっては他の副作用が起こることもあります。たとえば、脳への放射線療法は、記憶喪失、頭痛、脱毛症、放射線による脳壊死を引き起こす可能性があります。腹部や脊椎に放射線が照射されると、吐き気、嘔吐、下痢、嚥下障害が起こる可能性があります。骨盤に放射線が照射されると、前立腺炎、直腸炎、排尿困難、子宮炎、下痢、腹痛が起こる可能性があります。前立腺がんの補助ホルモン療法は、心血管疾患やその他の重篤な副作用を引き起こす可能性があります。

• 鎮痛補助剤