キラル分解

キラル分割、あるいはエナンチオマー分割^[1]は、立体化学においてラセミ混合物をエナンチオマーに分離するプロセスである。^{[2]これは、}医薬品を含む光学活性化合物の製造において重要なツールである。^[3]同じ意味を持つ別の用語に光学分割がある。

キラル分割を使用してエナンチオマー的に純粋な化合物を得る場合、出発ラセミ混合物の少なくとも半分を廃棄しなければならないという欠点があります。 エナンチオマーの 1 つを不斉合成することは、この無駄を避ける 1 つの方法です。

キラル分割の最も一般的な方法は、ラセミ混合物をキラル誘導体化剤（キラル分割剤とも呼ばれる）と反応させて、一対のジアステレオマー誘導体に変換することです。次に、誘導体を従来の結晶化によって分離し、分割剤を除去することでエナンチオマーに戻します。このプロセスは手間がかかり、予測が難しいジアステレオマーの異なる溶解度に依存します。多くの場合、溶解度の低いジアステレオマーがターゲットとなり、もう一方を廃棄するか、ラセミ化して再利用します。複数の分割剤をテストするのが一般的です。典型的な誘導体化では、アミンとカルボン酸の間で塩が形成されます。その後、単純な脱プロトン化で純粋なエナンチオマーが戻ります。キラル誘導体化剤の例には、酒石酸やアミンのブルシンがあります。この方法は、1853 年にルイ パスツールによって、光学活性な (+)-シンコトキシンでラセミ酒石酸を分割することによって(再び) 導入されました。

キラル分割の現代的な方法の一つは、薬物デュロキセチンの有機合成に使用されている：^[4]

そのステップの1つでは、ラセミ アルコール 1 をトルエンとメタノールの混合物に溶解し、その溶液に光学活性な (S)-マンデル酸 3を加える。アルコールの (S)-エナンチオマーはマンデル酸と不溶性のジアステレオマー塩を形成し、溶液から濾過することができる。水酸化ナトリウムで簡単に脱プロトン化すると、遊離の (S)-アルコールが遊離する。その間、 (R)-アルコールは影響を受けずに溶液中に残り、トルエン中の塩酸でエピマー化することでラセミ混合物に戻される。このプロセスはRRR 合成として知られ、R はResolution-Racemization-Recycleの略である。

• 酒石酸アンチモンカリウムは陰イオンであり、キラルな陽イオンとジアステレオマー塩を形成する。^[5]
• カンファースルホン酸はキラルアミンとジアステレオマー塩を形成する酸である。
• 1-フェニルエチルアミンはキラル酸とジアステレオマー塩を形成する塩基である。^[6]多くの関連するキラルアミンが実証されている。^[7]

キラルプールは広く入手可能な多くの分割剤から構成される。^[8]

自発的分割として知られる過程を経て、全ラセミ体の5～10%がエナンチオマーのみの結晶の混合物として結晶化する。^[9] この現象を利用して、ルイ・パスツールは左利きと右利きの酒石酸アンモニウムナトリウム結晶を分離することができた。これらの実験は彼の光学活性の発見の基礎となった。1882年に彼は、酒石酸アンモニウムナトリウムの過飽和溶液にd-結晶を反応器の片側に、l-結晶を反対側に播種すると、反応器の反対側に逆利きの結晶が形成されることを実証した。

自発的分解はラセミメタドンでも実証されている。^[10]典型的なセットアップでは、50グラムのdl-メタドンを石油エーテルに溶解し、濃縮する。2ミリメートルサイズのd-結晶とl-結晶を加え、40℃で125時間撹拌した後、2つの大きなd-結晶とl-結晶が50％の収率で回収される。

直接結晶化の別の形態は、エナンチオマーの 1 つのエントレインメントによる分解とも呼ばれる優先結晶化です。たとえば、(−)-ヒドロベンゾインの種結晶は、(±)-ヒドロベンゾインのエタノール溶液からこのエナンチオマーの結晶化を誘発します。

キラルカラムクロマトグラフィーでは、上記と同様の分割剤を使用して固定相をキラル化します。

シェルドン、ロジャー・アーサー（1993年）。『カイロテクノロジー：光学活性化合物の工業的合成』ニューヨーク、ニューヨーク：デッカー。ISBN 978-0-8247-9143-8。