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デキストロアンフェタミンは、中枢神経系（CNS）刺激剤であり、アンフェタミンの鏡像異性体で、注意欠陥多動性障害（ADHD）やナルコレプシーの治療に使用されます。[ 6 ] [ 23 ]また、認知能力や運動能力を高めるために違法に使用されたり、媚薬や陶酔剤として娯楽的に使用されたりもします。デキストロアンフェタミンは一般的に、典型的な刺激剤とみなされています。
アンフェタミン分子には、レボアンフェタミンとデキストロアンフェタミンの2つの鏡像異性体が存在します。デキストロアンフェタミンは右旋性、つまり「右手型」の鏡像異性体であり、レボアンフェタミンよりも中枢神経系への作用が顕著です。医薬品である硫酸デキストロアンフェタミンは、様々な剤形でブランド名医薬品とジェネリック医薬品の両方で入手可能です。デキストロアンフェタミンは、不活性プロドラッグであるリスデキサンフェタミンとして処方されることもあります。
デキストロアンフェタミンの治療用量での副作用には、気分の高揚、食欲の低下、口渇、歯ぎしり、頭痛、心拍数の増加、不眠症、不安、易怒性などがある。[ 24 ]過剰摂取では、精神病（幻覚、妄想など）、依存症、急速な筋肉分解が起こる可能性がある。ただし、既存の精神病性障害のある人は、治療用量でも精神病のリスクがある可能性がある。[ 25 ]
デキストロアンフェタミンは、他のアンフェタミンと同様に、いくつかの異なる作用を介して刺激効果を発揮します。すなわち、微量アミン関連受容体1 （TAAR1）を介して、またはモノアミン神経伝達物質の細胞質濃度が高い場合にはTAAR1非依存的に、モノアミン神経伝達物質（セロトニン、ノルアドレナリン、ドーパミンのトランスポーター）のトランスポータータンパク質を阻害または逆転させ[ 26 ] 、小胞モノアミントランスポーター2（VMAT2）を介してシナプス小胞からこれらの神経伝達物質を放出します[27]。また、ヒト微量アミン、特にフェネチルアミンおよびN-メチルフェネチルアミンと多くの化学的および薬理学的特性を共有しており、後者はヒト体内で生成されるアンフェタミンの異性体です。ジェネリック医薬品として入手可能です。[ 24 ] 2023年には、混合アンフェタミン塩（アデロール）は米国で15番目に多く処方された薬であり、処方箋数は3200万件を超えていた。[ 28 ] [ 29 ]
デキストロアンフェタミンは、注意欠陥多動性障害（ADHD）やナルコレプシーの治療に使用され、[ 6 ]うつ病や肥満に対して適応外処方されることもある。[ 23 ]
一部の動物種では、十分な高用量のアンフェタミンに長期間曝露すると、ドーパミン系の発達異常や神経損傷を引き起こすことが知られていますが、[ 30 ] [ 31 ]、ADHDのヒトでは、治療用量の医薬品アンフェタミンを長期間使用すると、脳の発達と神経の成長が改善されるようです。[ 32 ] [ 33 ] [ 34 ]磁気共鳴画像法（MRI）研究のレビューでは、アンフェタミンによる長期治療により、ADHDの被験者に見られる脳構造と機能の異常が減少し、基底核の右尾状核など、脳のいくつかの部分の機能が改善されることが示唆されています。[ 32 ] [ 33 ] [ 34 ]
臨床刺激薬研究のレビューにより、ADHD の治療における長期継続的アンフェタミン使用の安全性と有効性が確立されています。[ 35 ] [ 36 ] [ 37 ] 2 年間にわたる ADHD の治療のための継続的刺激薬療法のランダム化比較試験 により、治療の有効性と安全性が実証されています。[ 35 ] [ 36 ] 2 つのレビューでは、ADHD に対する長期継続的刺激薬療法は、ADHD の中核症状 (すなわち、多動性、不注意、衝動性) の軽減、生活の質と学業成績の向上、学業、反社会的行動、運転、非医療用薬物使用、肥満、職業、自尊心、サービス利用 (すなわち、学術、職業、健康、金融、法律サービス) 、および社会機能に関連する9 つ の結果カテゴリーにわたる多数の機能的結果の改善に効果的であることが示されています [注 1]。[ 35 ] [ 37 ]さらに、2024 年のメタ分析システマティックレビューでは、ADHD にアンフェタミン治療を使用すると生活の質が中程度改善すると報告されています。[ 39 ]あるレビューでは、小児の ADHD に対するアンフェタミン治療の 9 か月のランダム化比較試験が強調され、平均 4.5 ポイントのIQ上昇、注意力の継続的な向上、破壊的行動と多動性の継続的な減少が見つかりました。[ 36 ]別のレビューでは、これまでに実施された最長の追跡調査に基づくと、小児期に開始される生涯にわたる刺激剤療法は、ADHD 症状のコントロールに継続的に有効であり、成人期に物質使用障害を発症するリスクを軽減すると示されています。 [ 35 ]
ADHD のモデルでは、脳の神経伝達物質系の機能障害と関連していることが示唆されています。[ 40 ]これらの機能障害には、中脳皮質辺縁系投射におけるドーパミン神経伝達の障害と、青斑核から前頭前皮質へのノルアドレナリン投射におけるノルアドレナリン神経伝達の障害が含まれます。[ 40 ]メチルフェニデートやアンフェタミンなどの刺激剤は、これらの系における神経伝達物質の活動を増加させるため、ADHD の治療に効果的です。[ 41 ] [ 40 ] [ 42 ]これらの刺激剤を使用する人の約 80% が ADHD の症状の改善を実感しています。[ 43 ]刺激剤を使用する ADHD の子供は、一般的に仲間や家族との関係が良好で、学校での成績が良く、気が散りにくく衝動的でなく、注意力が持続します。[ 44 ] [ 45 ]小児、青年、成人における薬物性アンフェタミンによるADHD治療に関するコクランレビュー[注2 ]では、短期研究ではこれらの薬剤が症状の重症度を軽減することが示されているが、副作用のために非刺激薬よりも中止率が高いと述べられている。[ 47 ] [ 48 ]しかし、 113件のランダム化比較試験を対象とした2025年のメタ分析システマティックレビューでは、刺激薬が短期的な有効性が確固たる唯一の介入であり、非刺激薬（例：アトモキセチン）よりも全原因による治療中止率が低いことがわかった。[注3 ] [ 49 ]トゥレット症候群などのチック障害のある小児のADHD治療に関するコクランレビューでは、一般的に刺激剤はチックを悪化させないが、高用量のデキストロアンフェタミンは一部の人ではチックを悪化させる可能性があることが示されている。[ 50 ]
ナルコレプシーは、日中の過度の眠気、カタプレキシー、睡眠麻痺を伴う慢性的な睡眠覚醒障害です。[ 51 ]ナルコレプシー患者は、タイプ1またはタイプ2のいずれかに診断され、カタプレキシー症状を示すのは前者のみです。[ 52 ]タイプ1ナルコレプシーは、外側視床下部の約70,000個のオレキシン放出ニューロンの喪失によって生じ、脳脊髄オレキシンレベルが著しく低下します。 [ 53 ] [ 54 ]この低下は、タイプ1ナルコレプシーの診断バイオマーカーです。[ 52 ]外側視床下部オレキシンニューロンは、覚醒を促進するノルアドレナリン作動性、ドーパミン作動性、ヒスタミン作動性、セロトニン作動性核を含む上行網様体賦活系（ARAS）のすべての構成要素を神経支配しています。[ 54 ] [ 55 ]
ナルコレプシーにおけるアンフェタミンの治療作用機序は、主にARASにおけるモノアミン神経伝達物質活性の増加を伴う。 [ 53 ] [ 56 ] [ 57 ]これには、青斑核のノルアドレナリン作動性ニューロン、腹側被蓋野のドーパミン作動性ニューロン、結節乳頭体核のヒスタミン作動性ニューロン、および背側縫線核のセロトニン作動性ニューロンが含まれる。[ 55 ] [ 57 ]アンフェタミンのよりドーパミン作動性の鏡像異性体であるデキストロアンフェタミンは、他のモノアミンと比較して、ドーパミン放出が皮質活性化と認知覚醒に最も大きな影響を与えるため、覚醒を促進するのに特に効果的である。[ 53 ] [ 58 ]対照的に、レボアンフェタミンは、ノルアドレナリンとセロトニンの影響に敏感な症状であるカタプレキシーに対してより大きな効果を発揮する可能性がある。[ 53 ] ARASのノルアドレナリン作動性およびセロトニン作動性核は、 REM睡眠サイクルの調節に関与し、「REMオフ」細胞として機能し、アンフェタミンのノルアドレナリンとセロトニンへの影響は、REM睡眠の抑制と高用量でのカタプレキシーの減少に寄与する可能性がある。[ 53 ] [ 52 ] [ 55 ]
米国睡眠医学会（AASM）の2021年臨床診療ガイドラインでは、 1型および2型ナルコレプシーの治療にデキストロアンフェタミンを条件付きで推奨しています。[ 59 ]医薬品アンフェタミンによる治療は、一般的に他の刺激剤（例：モダフィニル）に比べて好まれず、第3選択治療オプションとみなされています。[ 60 ] [ 61 ] [ 62 ]医学レビューでは、アンフェタミンはナルコレプシーの治療に安全かつ効果的であることが示されています。[ 53 ] [ 60 ] [ 59 ]アンフェタミンは過眠症に関連する症状の改善に最も効果的であるようで、3つのレビューではナルコレプシー患者の日中の眠気が臨床的に有意に減少することがわかっています。 [ 53 ] [ 60 ] [ 59 ]さらに、これらのレビューでは、アンフェタミンが用量依存的にカタプレキシー症状を改善する可能性があることが示唆されています。[ 53 ] [ 60 ] [ 59 ]しかし、これらの知見のエビデンスの質は低く、その結果、AASM がナルコレプシーの治療選択肢としてデキストロアンフェタミンを条件付きで推奨していることに反映されています。[ 59 ]
2015年に行われた質の高い臨床試験の系統的レビューとメタ分析では、アンフェタミンを低用量（治療用量）で使用すると、正常な健康な成人において、作業記憶、長期エピソード記憶、抑制制御、注意のいくつかの側面を含む認知機能に、控えめながらも明確な改善が見られることがわかった。 [ 63 ] [ 64 ]アンフェタミンのこれらの認知機能向上効果は、前頭前皮質のドーパミンD1受容体とα2アドレナリン受容体の両方の間接的な活性化を介して部分的に媒介されることが知られている。[ 41 ] [ 63 ] 2014年の系統的レビューでは、低用量のアンフェタミンは記憶の固定化も改善し、その結果、情報の想起の改善につながることがわかった。[ 65 ]治療用量のアンフェタミンは皮質ネットワークの効率も向上させ、この効果はすべての個人の作業記憶の改善を媒介する。[ 41 ] [ 66 ]アンフェタミンやその他の ADHD 刺激薬は、タスクの顕著性(タスクを実行する動機) を高め、覚醒(覚醒状態) を増加させ、結果として目標指向行動を促進します。[ 41 ] [ 67 ] [ 68 ]アンフェタミンなどの刺激薬は、難しく退屈なタスクのパフォーマンスを向上させることができ、一部の学生は勉強やテストの補助として使用しています。[ 41 ] [ 68 ] [ 69 ]自己申告による違法刺激薬の使用に関する研究に基づくと、大学生の5 ～ 35% が転用されたADHD 刺激薬を使用しており、これらは娯楽用薬物としてではなく、主に学業成績の向上を目的として使用されています。[ 70 ] [ 71 ] [ 72 ]しかし、治療範囲を超える高用量のアンフェタミンは、ワーキングメモリやその他の認知制御の側面を妨げる可能性があります。[ 41 ] [ 68 ]
アンフェタミンは、持久力や注意力の向上など、心理的および運動能力を高める効果を目的として一部のアスリートによって使用されています。 [ 73 ] [ 74 ]しかし、非医療目的のアンフェタミンの使用は、大学、国内、および国際的なアンチ・ドーピング機関によって規制されているスポーツイベントでは禁止されています。[ 75 ] [ 76 ]健康な人では、経口治療用量のアンフェタミンは、筋力、加速、嫌気性条件下での運動能力、および持久力（つまり、疲労の開始を遅らせる）を増加させ、反応時間を改善することが示されています。[ 73 ] [ 77 ] [ 78 ]アンフェタミンは、主に中枢神経系におけるドーパミンの再取り込み阻害と放出によって、持久力と反応時間を改善します。 [ 77 ] [ 78 ] [ 79 ]アンフェタミンやその他のドーパミン作動薬は、「安全スイッチ」をオーバーライドすることで、一定の知覚運動レベルで出力を増加させ、通常は制限されている予備能力にアクセスするために体温の制限を上昇させます。 [ 78 ] [ 80 ] [ 81 ]治療用量では、アンフェタミンの副作用は運動能力を妨げません。[ 73 ] [ 77 ]しかし、はるかに高用量では、アンフェタミンは急速な筋肉分解や体温上昇など、パフォーマンスを著しく低下させる影響を引き起こす可能性があります。[ 82 ] [ 77 ]
デキストロアンフェタミンは、娯楽目的で陶酔剤や媚薬としても使用され、他のアンフェタミンと同様に、そのエネルギッシュで陶酔感のある高揚感のためにクラブドラッグとして使用されています。デキストロアンフェタミンは、服用後に陶酔感、覚醒度の向上、エネルギーの増加を感じると報告されることが多いため、娯楽目的で乱用される可能性が高いと考えられています。 [ 83 ] [ 84 ] [ 85 ]デキストロアンフェタミンのドーパミン作動性（報酬）特性は、中脳皮質辺縁系回路に影響を与えます。中脳皮質辺縁系回路は、インセンティブ顕著性（つまり、「欲する」こと、報酬や動機付けへの欲求や渇望）、正の強化、および特に快楽を伴う肯定的な感情に関与する神経構造のグループです。[ 86 ]娯楽目的で大量のデキストロアンフェタミンを摂取すると、デキストロアンフェタミンの過剰摂取を引き起こす可能性があります。[ 85 ]娯楽目的の使用者の中には、デキセドリンのカプセルを開けて中身を砕き、鼻から吸入（鼻腔吸引）したり、その後水に溶かして注射したりする者がいる。[ 85 ]即放性製剤は、薬物動態プロファイルがより良好で、砕きやすい（特に錠剤）ため、鼻から吸入（鼻腔吸引）または静脈注射による乱用の可能性が高い。[ 87 ] [ 88 ]
吸入や注射法に粉砕したスパンスールを使用する理由は、明らかに、錠剤製剤に見られる即効性薬物形態によるものであり、錠剤製剤には、活性d-アンフェタミンに加えて、ブドウ糖などの不活性結合剤や充填剤が相当量含まれていることが多い。[ 89 ]血流への注射は、錠剤内の不溶性充填剤が細い血管を塞ぐ可能性があるため危険である。[ 85 ]デキストロアンフェタミンの慢性的な過剰使用は、重度の薬物依存につながり、薬物使用を中止すると離脱症状を引き起こす可能性がある。[ 85 ]
国際化学物質安全計画（IPCS）および米国食品医薬品局（FDA）によると、 [注4 ]アンフェタミンは、薬物乱用の既往歴のある人、[注5 ]心血管疾患、重度の興奮、または重度の不安のある人には禁忌である。 [ 91 ] [ 82 ] [ 92 ]また、進行した動脈硬化症（動脈硬化）、緑内障（眼圧上昇）、甲状腺機能亢進症（甲状腺ホルモンの過剰産生）、または中等度から重度の高血圧のある人にも禁忌である。[ 91 ] [ 82 ] [ 92 ]これらの機関は、他の刺激剤に対してアレルギー反応を起こしたことがある人、またはモノアミン酸化酵素阻害剤（MAOI）を服用している人はアンフェタミンを服用すべきではないと述べているが、[ 91 ] [ 82 ] [ 92 ]アンフェタミンとモノアミン酸化酵素阻害剤の安全な併用が文書化されている。[ 93 ] [ 94 ]これらの機関はまた、神経性食欲不振症、双極性障害、うつ病、高血圧、肝臓または腎臓の問題、躁病、精神病、レイノー現象、発作、甲状腺の問題、チック、またはトゥレット症候群のある人は、アンフェタミンを服用している間、症状を監視する必要があると述べている。[ 82 ] [ 92 ]ヒトを対象とした研究から、治療目的のアンフェタミン使用は胎児や新生児の発達異常を引き起こさない（つまり、ヒト催奇形物質ではない）ことが示されているが、アンフェタミンの乱用は胎児にリスクをもたらす。[ 92 ]アンフェタミンは母乳中に移行することも示されているため、IPCSとFDAは、アンフェタミン使用中は授乳を避けるよう母親に勧告している。[ 82 ] [ 92 ]可逆的な成長障害の可能性があるため、[注6 ]FDAは、アンフェタミン製剤を処方された小児および青年の身長と体重を監視することを推奨している。[ 82 ]
心血管系の副作用には、血管迷走神経反射による高血圧または低血圧、レイノー現象（手足への血流減少）、頻脈（心拍数の増加）などがある。[ 96 ] [ 74 ] [ 95 ]男性における性的な副作用には、勃起不全、頻繁な勃起、または持続勃起などがある。[ 82 ]胃腸系の副作用には、腹痛、便秘、下痢、吐き気などがある。[ 1 ] [ 82 ] [ 97 ]その他の潜在的な身体的副作用には、食欲不振、かすみ目、口渇、過度の歯ぎしり、鼻血、多量の発汗、薬剤性鼻炎（薬剤誘発性鼻閉）、発作閾値の低下、チック（運動障害の一種）、体重減少などがある。[出典1 ]通常の医薬品用量では、危険な身体的副作用はまれである。[ 74 ]
アンフェタミンは延髄の呼吸中枢を刺激し、呼吸を速く深くします。[ 74 ]正常な人では治療用量ではこの効果は通常目立ちませんが、呼吸がすでに障害されている場合は明らかになることがあります。[ 74 ]アンフェタミンはまた、排尿を制御する筋肉である膀胱括約筋の収縮を誘発し、排尿困難を引き起こす可能性があります。[ 74 ]この効果は、夜尿症や膀胱制御の喪失の治療に役立つことがあります。[ 74 ]アンフェタミンの消化管への影響は予測できません。[ 74 ]腸の活動が活発な場合、アンフェタミンは消化管運動（消化器系を通過する内容物の速度）を低下させる可能性があります。 [ 74 ]しかし、消化管の平滑筋が弛緩している場合は、アンフェタミンは運動を増加させる可能性があります。[ 74 ]アンフェタミンには軽度の鎮痛作用もあり、オピオイドの鎮痛効果を高めることができる。[ 99 ]
2011年にFDAが委託した研究では、小児、若年成人、成人において、重篤な心血管系有害事象（突然死、心臓発作、脳卒中）とアンフェタミンまたはその他のADHD刺激薬の医療的使用との間に関連性がないことが示されています。[出典2 ]これらの知見は、その後、約400万人の参加者を対象とした2022年のメタ分析によって裏付けられ、どの年齢層においても、アンフェタミンの治療的使用と心血管疾患の発症との間に関連性がないことがわかりました。[ 104 ]ただし、アンフェタミン製剤は、既存の心血管疾患のある人には禁忌です。[出典3 ]
通常の治療用量では、アンフェタミンの最も一般的な心理的副作用には、覚醒度、不安、集中力、積極性、自信、社交性の向上、気分の変動（高揚した気分の後に軽度の落ち込んだ気分が続く）、不眠または覚醒、疲労感の低下などがあります。[ 82 ] [ 74 ]あまり一般的ではない副作用には、不安、性欲の変化、誇大妄想、易怒性、反復的または強迫的な行動、落ち着きのなさなどがあります。[出典4 ]これらの効果は、使用者の性格と現在の精神状態によって異なります。[ 74 ]アンフェタミン精神病（妄想やパラノイアなど）は、常用者に発生する可能性があります。[ 82 ] [ 107 ] [ 108 ]非常にまれですが、この精神病は長期治療中に治療用量でも発生する可能性があります。[ 82 ] [ 108 ] [ 109 ] FDAによると、覚醒剤が攻撃的な行動や敵意を引き起こすという「体系的な証拠はない」。[ 82 ]
アンフェタミンは、治療用量を服用した人間に条件付け場所嗜好を引き起こすことも示されており、 [ 47 ] [ 110 ]これは、個人が以前にアンフェタミンを使用した場所で時間を過ごすことを好むようになることを意味します。[ 110 ] [ 111 ]
娯楽目的でのアンフェタミンの大量使用は依存症のリスクが高いが、治療用量での長期医療使用では依存症になる可能性は低い。[ 121 ] [ 122 ] [ 60 ]実際、小児期に開始されるADHDに対する生涯にわたる刺激剤療法は、成人期に物質使用障害を発症するリスクを軽減する。 [ 35 ]腹側被蓋野と側坐核をつなぐドーパミン経路である中脳辺縁系経路 の病的な過剰活性化は、アンフェタミン依存症において中心的な役割を果たす。[ 123 ] [ 124 ]高用量のアンフェタミンを頻繁に自己投与する人は、アンフェタミン依存症を発症するリスクが高い。これは、高用量での慢性的な使用により、依存症の「分子スイッチ」および「マスター制御タンパク質」である側坐核ΔFosBのレベルが徐々に増加するためである。[ 112 ] [ 125 ] [ 126 ]側坐核ΔFosBが十分に過剰発現すると、その発現がさらに増加すると、依存行動（すなわち、強迫的な薬物探索）の重症度が増加し始めます。[ 125 ] [ 127 ]現在、アンフェタミン依存症を治療する効果的な薬はありませんが、持続的な有酸素運動を定期的に行うことで、そのような依存症を発症するリスクが軽減されるようです。[ 128 ] [ 129 ]運動療法は臨床治療結果を改善し、依存症に対する行動療法の補助療法として使用できます。[ 128 ] [ 130 ] [出典 5 ]
過剰な量のアンフェタミンを慢性的に使用すると、転写およびエピジェネティックなメカニズムによって生じる中脳皮質辺縁系投射の遺伝子発現の変化を引き起こします。 [ 126 ] [ 131 ] [ 132 ]これらの変化を引き起こす最も重要な転写因子[注7 ]は、 Delta FBJマウス骨肉腫ウイルス癌遺伝子ホモログB（ΔFosB）、cAMP応答エレメント結合タンパク質（CREB）、および核因子κB（NF-κB ）です。[ 126 ] ΔFosBは、依存症において最も重要な生体分子メカニズムである。なぜなら、側坐核のD1型中型有棘ニューロンにおけるΔFosBの過剰発現（すなわち、顕著な遺伝子関連表現型を生み出す異常に高いレベルの遺伝子発現）は、依存症に関与する多くの神経適応に必要かつ十分であり[注8 ] 、複数の行動効果（例えば、報酬感作やエスカレートする薬物自己投与）を調節するからである。[ 112 ] [ 125 ] [ 126 ] ΔFosBが十分に過剰発現すると、依存状態が誘発され、ΔFosB発現のさらなる増加に伴ってますます深刻になる。[ 112 ] [ 125 ]アルコール、カンナビノイド、コカイン、メチルフェニデート、ニコチン、オピオイド、フェンシクリジン、プロポフォール、置換アンフェタミンなどへの依存症に関与していることが示唆されている。 [出典 6 ]
転写因子であるΔJunDとヒストンメチルトランスフェラーゼ酵素であるG9aは、どちらもΔFosBの機能に拮抗し、その発現の増加を阻害する。[ 112 ] [ 126 ] [ 136 ]ウイルスベクターを用いて側坐核でΔJunDを十分に過剰発現させることで、慢性薬物乱用でみられる神経学的および行動学的変化（すなわち、ΔFosBによって媒介される変化）の多くを完全に阻止することができる。[ 126 ]同様に、側坐核の G9a の過剰発現は、ヒストン3リジン残基9ジメチル化( H3K9me2 ) の著しい増加をもたらし、慢性的な薬物使用によるΔFosB を介した神経および行動可塑性の誘導を阻害します。 [出典 7 ]これは、 ΔFosB の転写因子のH3K9me2 を介した抑制と、さまざまな ΔFosB 転写標的 (例: CDK5 )の H3K9me2 を介した抑制によって起こります。[ 126 ] [ 136 ] [ 137 ] ΔFosB は、おいしい食べ物、セックス、運動などの自然な報酬に対する行動反応の調節にも重要な役割を果たします。[ 127 ] [ 126 ] [ 140 ]自然な報酬と依存性薬物の両方がΔFosB の発現を誘導するため (つまり、脳が ΔFosB をより多く生成するようにする)、これらの報酬を慢性的に獲得すると、同様の病理学的依存症状態になる可能性があります。 [ 127 ] [ 126 ]その結果、ΔFosB は、アンフェタミン依存症とアンフェタミン誘発性性依存症の両方に関与する最も重要な因子であり、これらは過剰な性行為とアンフェタミン使用から生じる強迫的な性行動です。[ 127 ] [ 141 ] [ 142 ]これらの性依存症は、ドーパミン作動薬を服用している一部の患者に発生するドーパミン調節異常症候群と関連しています。[ 127 ] [ 140 ]
アンフェタミンの遺伝子調節への影響は、用量と投与経路の両方に依存します。[ 132 ]遺伝子調節と依存症に関する研究のほとんどは、非常に高用量のアンフェタミンを静脈内投与した動物実験に基づいています。[ 132 ]同等の（体重調整済み）ヒト治療用量と経口投与を用いた少数の研究では、これらの変化が起こったとしても、比較的軽微であることが示されています。[ 132 ]これは、アンフェタミンの医療的使用が遺伝子調節に大きな影響を与えないことを示唆しています。[ 132 ]
2019年12月現在、アンフェタミン中毒に対する有効な薬物療法はありません。 [ 143 ] [ 144 ] [ 145 ] 2015年と2016年のレビューでは、TAAR1選択的アゴニストが精神刺激薬中毒の治療薬として大きな治療可能性を持っていることが示されました。[ 146 ] [ 147 ]しかし、2016年2月現在、TAAR1選択的アゴニストとして機能することが知られている化合物は実験薬のみです。[ 146 ] [ 147 ]アンフェタミン中毒は、主に側坐核のドーパミン受容体と共局在するNMDA受容体[注9 ]の活性化の増加によって媒介されます。 [ 124 ]マグネシウムイオンは、受容体カルシウムチャネルを遮断することによってNMDA受容体を阻害します。[ 124 ] [ 148 ]あるレビューでは、動物実験に基づくと、病的な（中毒を誘発する）精神刺激薬の使用は脳全体の細胞内マグネシウムレベルを著しく低下させることが示唆されている。[ 124 ]マグネシウム補給[注10 ]治療はヒトにおけるアンフェタミン自己投与（つまり、自分自身に投与する量）を減少させることが示されているが、アンフェタミン中毒に対する効果的な単独療法ではない。[ 124 ]
2019年の系統的レビューとメタ分析では、アンフェタミンとメタンフェタミン中毒に対するランダム化比較試験（RCT）で使用された17種類の薬物療法の有効性が評価されました。 [ 144 ]メチルフェニデートがアンフェタミンまたはメタンフェタミンの自己投与を減らす可能性があるという証拠は弱いものしか見つかりませんでした。[ 144 ] RCT で使用された他のほとんどの薬剤については、効果がないことの低～中程度の強さの証拠があった。これには、抗うつ薬 (ブプロピオン、ミルタザピン、セルトラリン)、抗精神病薬 (アリピプラゾール)、抗けいれん薬 (トピラマート、バクロフェン、ガバペンチン)、ナルトレキソン、バレニクリン、シチコリン、オンダンセトロン、プロメタ、リルゾール、アトモキセチン、デキストロアンフェタミン、モダフィニルが含まれる。[ 144 ]
アンフェタミン、メタンフェタミン、またはコカイン中毒に対する12種類の心理社会的介入を含む50の試験を対象とした2018年の系統的レビューとネットワークメタ分析では、偶発性管理とコミュニティ強化アプローチの両方を含む併用療法が最も高い有効性（つまり禁断率）と受容性（つまり脱落率の低さ）を示したことがわかった。[ 149 ]この分析で検討された他の治療法には、偶発性管理またはコミュニティ強化アプローチによる単独療法、認知行動療法、12ステッププログラム、非偶発性報酬ベース療法、精神力動療法、およびこれらを含むその他の併用療法が含まれていた。[ 149 ]
さらに、運動の神経生物学的効果に関する研究では、毎日の有酸素運動、特に持久力運動（例：マラソン）が薬物依存の発症を予防し、アンフェタミン依存に対する効果的な補助療法（つまり、補助的治療）であることが示唆されています。[出典5 ]運動は、特に精神刺激薬依存に対する補助療法として使用した場合、より良い治療結果につながります。[ 128 ] [ 130 ] [ 150 ]特に、有酸素運動は精神刺激薬の自己投与を減らし、薬物探索の再発（つまり、再発）を減らし、線条体のドーパミン受容体D2 （ DRD2）密度を増加させます。[ 127 ] [ 150 ]これは、線条体のDRD2密度を減少させる病的な刺激薬の使用とは正反対です。[ 127 ]あるレビューでは、運動は線条体または報酬系の他の部分におけるΔFosBまたはc-Fos免疫反応性を変化させることによって、薬物依存症の発症を予防する可能性もあると指摘している。[ 129 ]
アンフェタミン乱用（娯楽目的のアンフェタミン使用）では薬物耐性が急速に発達するため、長期間の乱用では同じ効果を得るためにますます多くの薬物が必要になります。[ 151 ] [ 152 ]アンフェタミンとメタンフェタミンを強迫的に使用する人の離脱 に関するコクランレビューによると、「慢性的に大量に使用する人が突然アンフェタミンの使用を中止すると、多くの人が 最後の投与から24時間以内に発生する期間限定の離脱症候群を報告します。」 [ 153 ]このレビューでは、慢性的に高用量を使用する人の離脱症状は頻繁に発生し、約88%のケースで発生し、3～4 週間持続し、最初の1週間に顕著な「クラッシュ」フェーズが発生すると指摘されています。[ 153 ]アンフェタミンの離脱症状には、不安、薬物への渇望、抑うつ気分、疲労、食欲増進、運動量の増加または減少、意欲の低下、不眠または眠気、明晰夢などが含まれます。[ 153 ]レビューによると、離脱症状の重症度は、個人の年齢と依存の程度に正の相関関係があることが示された。[ 153 ]
2025年のレビューによると、治療用量でのアンフェタミンの中止は、通常、離脱症状を引き起こしません。[ 154 ]アンフェタミンの中止は、治療関連の薬物効果の停止により、ADHDの症状の再発を引き起こす可能性があります。[ 154 ]軽度の離脱症状が発生する場合は、用量を徐々に減らすことで回避できます。[ 1 ]薬物耐性により同じ効果を得るために用量を増やす必要があるアンフェタミンの乱用とは異なり、臨床的に関連する用量のアンフェタミンに対する耐性は、最初の滴定期間後にプラトーに達し、「薬物休暇」（つまり、一時的な治療の中止）は耐性の発達を防ぐために必要ではありません。[ 154 ] [ 155 ] 2026年のADHD治療薬耐性に関する系統的レビューでは、アンフェタミンの感情状態への影響（例えば、ポジティブな気分や薬物への嗜好）に対する耐性が、毎日使用してから2週間以内に発現する証拠が見つかったが、その治療効果や心血管系への影響に対する長期的な耐性の証拠はほとんど、あるいは全く見つからなかった。[ 155 ]
アンフェタミンの過剰摂取はさまざまな症状を引き起こす可能性がありますが、適切なケアを行えば致命的になることはまれです。[ 1 ] [ 92 ] [ 156 ]過剰摂取の症状の重症度は、投与量とともに増加し、アンフェタミンに対する薬物耐性とともに減少します。 [ 74 ] [ 92 ] 耐性のある人は、1日に最大5グラムのアンフェタミンを摂取することが知られており、これは 1日の最大治療量の約100倍です。[ 92 ]中等度および極めて大量の過剰摂取の症状を以下に示します。致命的なアンフェタミン中毒では、通常、痙攣と昏睡も伴います。[ 82 ] [ 74 ] 2013年には、アンフェタミン、メタンフェタミン、および「アンフェタミン使用障害」に関与するその他の化合物の過剰摂取により、世界中で推定3,788人 が死亡した（3,425～4,145 人、95% 信頼区間）。[注11 ] [ 157 ]
げっ歯類や霊長類では、アンフェタミンの十分な高用量は、ドーパミン神経毒性、すなわちドーパミン神経細胞の損傷を引き起こし、これはドーパミン終末変性およびトランスポーターと受容体機能の低下を特徴とする。[ 160 ] [ 161 ]アンフェタミンがヒトに直接神経毒性を持つという証拠はない。[ 162 ] [ 163 ]しかし、大量のアンフェタミンは、高熱、活性酸素種の過剰生成、およびドーパミンの自動酸化の増加の結果として、間接的にドーパミン神経毒性を引き起こす可能性がある。[出典9 ] 高用量アンフェタミン曝露による神経毒性の動物モデルは、アンフェタミン誘発性神経毒性の発現には高熱（すなわち、中心体温 ≥ 40 °C）の発生が必要であることを示している。[ 161 ]脳温が40℃以上に長時間上昇すると、活性酸素種の産生を促進し、細胞タンパク質の機能を阻害し、一時的に血液脳関門の 透過性を高めることにより、実験動物におけるアンフェタミン誘発性神経毒性の発現を促進する可能性が高い。[ 161 ]
アンフェタミンの過剰摂取は、妄想やパラノイアなどのさまざまな症状を伴う刺激性精神病を引き起こす可能性があります。[ 107 ] [ 108 ]アンフェタミン、デキストロアンフェタミン、メタンフェタミン精神病の治療に関するコクランレビューでは、使用者の約5～15%が完全に回復しないとされています。[ 107 ] [ 166 ]同レビューによると、抗精神病薬が急性アンフェタミン精神病の症状を効果的に解消することを示す試験が少なくとも1つあります。[ 107 ]精神病は治療目的での使用から発生することはまれです。[ 82 ] [ 108 ] [ 109 ]
多くの種類の物質がアンフェタミンと相互作用することが知られており、その結果、アンフェタミン、相互作用する物質、またはその両方の薬物作用または代謝が変化します。 [ 11 ] [ 167 ] [ 25 ]アンフェタミンを代謝する酵素（例：CYP2D6およびFMO3 ）の阻害剤は、その消失半減期を延長し、その効果がより長く持続することを意味します。[ 13 ] [ 167 ] [ 25 ]アンフェタミンは、 MAOI、特にモノアミン酸化酵素A阻害剤とも相互作用します。MAOIとアンフェタミンの両方が血漿カテコールアミン（すなわち、ノルエピネフリンおよびドーパミン）を増加させるためです。[ 167 ] [ 25 ]したがって、両方を同時に使用することは危険です。[ 167 ] [ 25 ]アンフェタミンは、ほとんどの精神活性薬の活性を調節します。特に、アンフェタミンは鎮静剤や抑制剤の効果を低下させ、刺激剤や抗うつ剤の効果を増強する可能性がある。[ 167 ] [ 25 ]アンフェタミンは、血圧とドーパミンに対する作用により、降圧剤や抗精神病薬の効果を低下させる可能性もある。 [ 167 ] [ 25 ]亜鉛の補給は、ADHDの治療にアンフェタミンを使用する場合、アンフェタミンの最小有効量を減らす可能性がある。 [注12 ] [ 171 ]アトモキセチンなどのノルエピネフリン再取り込み阻害薬（NRI）は、アンフェタミンによって誘発されるノルエピネフリンの放出を阻害し、ヒトにおけるデキストロアンフェタミンの刺激作用、多幸感作用、および交感神経刺激作用を低下させることがわかっている。[ 172 ] [ 173 ] [ 174 ]
アンフェタミンとそのエナンチオマーは、脳内のモノアミン作動性システムの調節に重要な、2001年に発見されたGPCRである微量アミン関連受容体1（TAAR1）の強力な完全アゴニストであることが確認されています。 [ 189 ] [ 190 ] TAAR1の活性化は、アデニル酸シクラーゼの活性化を介してcAMP産生を増加させ、ドーパミントランスポーター、ノルエピネフリントランスポーター、セロトニントランスポーターの機能を阻害し、これらのモノアミン神経伝達物質の放出（流出）を誘発します。[ 26 ] [ 189 ] [ 191 ]アンフェタミンのエナンチオマーは、 VMAT2と呼ばれる特定の神経シナプス小胞取り込みトランスポーターの基質でもあります。[ 27 ]アンフェタミンがVMAT2に取り込まれると、小胞はドーパミン、ノルアドレナリン、セロトニンなどのモノアミンを細胞質に放出（流出）し、その見返りとして他のモノアミンを放出する。[ 27 ]
デキストロアンフェタミン（右旋性エナンチオマー）とレボアンフェタミン（左旋性エナンチオマー）は薬力学的に同一であるが、生体分子標的への結合親和性が異なる。[ 190 ] [ 192 ]デキストロアンフェタミンはレボアンフェタミンよりもTAAR1のアゴニストとして強力である。[ 190 ]その結果、デキストロアンフェタミンはレボアンフェタミンよりも約3～4倍強い中枢神経系（CNS）刺激を引き起こす。[ 190 ] [ 192 ]ただし、レボアンフェタミンは心血管系および末梢への影響がわずかに大きい。[ 192 ]
アンフェタミンは、人体や脳で自然に生成される神経調節分子である内因性微量アミンと非常によく似た構造と機能を持っています。 [ 26 ] [ 193 ] [ 194 ]このグループの中で、最も近縁な化合物は、アンフェタミンの親化合物であるフェネチルアミンと、アンフェタミンの構造異性体であるN-メチルフェネチルアミン（つまり、分子式が同一）です。[ 26 ] [ 193 ] [ 195 ]ヒトでは、フェネチルアミンは、 L-ドーパをドーパミンに変換する芳香族アミノ酸脱炭酸酵素（AADC）によってL-フェニルアラニンから直接生成されます。[ 193 ] [ 195 ]一方、N-メチルフェネチルアミンは、ノルエピネフリンをエピネフリンに代謝するのと同じ酵素であるフェニルエタノールアミンN-メチルトランスフェラーゼによってフェネチルアミンから代謝されます。 [ 193 ] [ 195 ]アンフェタミンと同様に、フェネチルアミンとN-メチルフェネチルアミンはどちらもTAAR1を介してモノアミン神経伝達を調節します。[ 26 ] [ 194 ] [ 195 ]アンフェタミンとは異なり、これらの物質は両方ともモノアミンオキシダーゼBによって分解されるため、アンフェタミンよりも半減期が短くなります。[ 193 ] [ 195 ]
アンフェタミンの経口バイオアベイラビリティは胃腸のpHによって変化します。 [ 82 ]アンフェタミンは腸管からよく吸収され、バイオアベイラビリティは通常90%です。 [ 196 ]アンフェタミンはpKaが9.9の弱塩基です。[ 11 ]そのため、pHが塩基性の場合、薬物の大部分は脂溶性の遊離塩基の形で存在し、腸管上皮の脂質に富む細胞膜を通してより多く吸収されます。[ 11 ] [ 82 ]逆に、酸性pHでは、薬物は主に水溶性の陽イオン（塩）の形で存在し、吸収される量は少なくなります。[ 11 ]血流中を循環するアンフェタミンの16～20%は血漿タンパク質に結合しています。[ 196 ] [ 10 ]吸収後、アンフェタミンは体内のほとんどの組織に容易に分布し、脳脊髄液と脳組織に高濃度で存在する。[ 19 ]
アンフェタミン異性体の半減期は異なり、尿のpHによって変化します。[ 11 ]通常の尿pHでは、デキストロアンフェタミンとレボアンフェタミンの半減期はそれぞれ9～11 時間と11～14 時間です。[ 11 ]酸性度の高い尿では、異性体の半減期は7 時間に短縮されます。[ 19 ]アルカリ度の高い尿では、半減期は最大34 時間まで延長されます。[ 19 ]両異性体の塩の即放性および徐放性製剤は、それぞれ投与後3時間と7時間で血漿中濃度がピークに達します。 [ 11 ]アンフェタミンは腎臓を介して排泄され、通常の尿pHでは薬物の30～40%が未変化体として排泄されます。 [ 11 ]尿pHがアルカリ性の場合、アンフェタミンは遊離塩基型であるため、排泄量は少なくなります。[ 11 ]尿のpHが異常な場合、アンフェタミンの尿中回収率は、尿がアルカリ性か酸性かによって、最低1%から最高75%まで変動する可能性がある。[ 11 ]経口投与後、アンフェタミンは3時間以内に尿中に現れる。[ 19 ]摂取したアンフェタミンの約90%は、最後の経口投与から3日後に排泄される。 [ 19 ]
CYP2D6、ドーパミンβ-ヒドロキシラーゼ（DBH）、フラビン含有モノオキシゲナーゼ3（FMO3）、酪酸-CoAリガーゼ（XM-リガーゼ）、グリシンN-アシル転移酵素（GLYAT）は、ヒトにおいてアンフェタミンまたはその代謝物を代謝することが知られている酵素である。 [出典10 ]アンフェタミンには、 4-ヒドロキシアンフェタミン、4-ヒドロキシノルエフェドリン、4-ヒドロキシフェニルアセトン、N-ヒドロキシアンフェタミン、安息香酸、馬尿酸、ノルエフェドリン、フェニルアセトンなど、さまざまな排泄代謝産物がある。[ 11 ] [ 197 ] [ 198 ]これらの代謝物のうち、活性交感神経刺激薬は、 4-ヒドロキシアンフェタミン、[ 199 ] 4-ヒドロキシノルエフェドリン、[ 200 ]ノルエフェドリン、[ 201 ]およびN-ヒドロキシアンフェタミンである。[ 202 ] [ 203 ]主な代謝経路には、芳香族パラ水酸化、脂肪族α-およびβ-水酸化、N-酸化、N-脱アルキル化、および脱アミノ化が含まれる。[ 11 ] [ 204 ]ヒトにおける既知の代謝経路、検出可能な代謝物、および代謝酵素には、次のものが含まれる。
ラセミ体アンフェタミンは、1887年にベルリンでルーマニアの化学者ラザール・エデレアヌによって「フェニルイソプロピルアミン」という化学名で初めて合成されました。広く販売されるようになったのは1932年で、製薬会社スミス・クライン・アンド・フレンチ（現在のグラクソ・スミスクライン）が気管支拡張剤としてベンゼドリン吸入器の形で導入した時でした。注目すべきは、ベンゼドリン吸入器に含まれるアンフェタミンは塩化物や硫酸塩ではなく、液体の遊離塩基であったことです[注14 ] 。
1935年、医療界はアンフェタミン、特にデキストロアンフェタミン異性体の刺激作用に気づき、1937年にスミス、クライン、フレンチ社はデキセドリンというブランド名で錠剤を発売した。[ 213 ]米国では、デキセドリンはナルコレプシーと注意欠陥多動性障害（ADHD）の治療薬として承認された。[ 6 ]カナダでは、かつててんかんとパーキンソン病の適応症もあった。[ 214 ]デキストロアンフェタミンはその後数十年間、主にスミス、クライン、フレンチ社によって、デキストロアンフェタミンとアモバルビタール（バルビツール酸系薬剤）の混合物であるデキサミルというブランド名で販売されたいくつかの配合剤や、1950年代の徐放性カプセル（「スパンシュール」）など、さまざまな形態で販売された。[ 215 ]デキストロアンフェタミンを含む製剤は、第二次世界大戦中に疲労の治療薬としても使用された。[ 23 ]
デキストロアンフェタミンやその他のアンフェタミン類は乱用される可能性が高いことがすぐに明らかになったが、米国議会が包括的薬物乱用防止管理法を可決した1970年までは厳しく規制されていなかった。デキストロアンフェタミンは、他の交感神経刺激薬とともに、最終的にスケジュールIIに分類された。これは、政府が認可し、医学的に認められた用途を持つ薬物としては最も制限の厳しいカテゴリーである。 [ 216 ]国際的には、AmfeDyn（イタリア）、Curban（米国）、Obetrol（スイス）、Simpamina（イタリア）、Dexedrine/GSK（米国およびカナダ）、Dexedrine/UCB（英国）、Dextropa（ポルトガル）、Stild（スペイン）などの名称で販売されている。[ 217 ] 1960年代初頭にイギリスのモッズシーンで人気を博し、 1970年代末までイングランド北部のノーザンソウルシーンへと受け継がれた。
2010年10月、グラクソ・スミスクラインはデキセドリン・スパンスルの権利をアメドラ・ファーマシューティカルズ（コアファーマの子会社）に売却した。[ 218 ]
米空軍は、長時間の任務中のパイロットが集中力と覚醒状態を維持できるよう、「ゴーピル」の1つとしてデキストロアンフェタミンを使用している。逆に、任務完了後には、任務と「ゴーピル」の影響を打ち消すために「ノーゴーピル」が使用される。[ 219 ] [ 220 ] [ 221 ]タルナック農場事件は、メディア報道で、長時間の疲労状態にあるパイロットへのこの薬の使用と関連付けられた。軍は、同様の事件がないことを理由に、この説明を受け入れなかった。モダフィニルなど、副作用プロファイルが異なる新しい刺激薬や覚醒促進剤が、この理由で調査され、場合によっては支給されている。[ 220 ]
デキストロアンフェタミンは、Xelstrymというブランド名でデキストロアンフェタミン塩基を含む経皮パッチとして入手可能である。 [ 7 ]
米国では、硫酸デキストロアンフェタミンの即放性（IR）製剤が、Barr（Teva Pharmaceutical Industries）、Mallinckrodt Pharmaceuticals、Wilshire Pharmaceuticals、Aurobindo Pharmaceutical USA 、およびCorePharmaによって販売されている5 mgおよび10 mg錠剤としてジェネリック医薬品として入手可能です。以前DexedrineおよびDextrostatというブランド名で販売されていたIR錠剤は販売中止となりましたが、2015年にZenzediというブランド名でIR錠剤が2.5 mg、5 mg、7.5 mg 、10 mg、15 mg、20 mg、および30 mg錠剤として入手可能になりました。[ 234 ]硫酸デキストロアンフェタミンは、Dexedrine Spansuleというブランド名で5 mg、10 mg、および15 mgの強度の徐放性（CR）カプセル製剤としても入手可能で、ジェネリック版はBarrおよびMallinckrodtによって販売されています。バブルガム風味の経口溶液は、FSC Pediatrics社が製造するProCentraというブランド名で入手可能で、錠剤を飲み込むのが難しい子供に投与しやすいように設計されており、5 mLあたり5 mgのデキストロアンフェタミンを含有しています。[ 235 ]デキストロアンフェタミン硫酸塩からアンフェタミン遊離塩基への変換率は0.728です。[ 236 ]
オーストラリアでは、デキサンフェタミンはジェネリック医薬品 として即効性5mg錠100錠入りのボトルで入手可能であり[ 237 ]、また、徐放性デキストロアンフェタミン製剤は個々の薬剤師によって調剤される場合もある[ 238 ] 。英国では、デキサンフェタミン硫酸塩のジェネリック名で5mg即効性硫酸塩錠として、またAmfexaというブランド名で10mgと20mgの錠剤として入手可能である。また、デキサンフェタミン硫酸塩5mg /ml経口無糖シロップのジェネリックとしても入手可能である[ 239 ] 。UCB Pharmaが製品を別の製薬会社であるAuden Mckenzieに売却する前は、Dexedrineというブランド名で英国で入手可能であった[ 240 ]。
デキストロアンフェタミンは、プロドラッグであるリスデキサンフェタミン（L-リジン-デキストロアンフェタミン）の活性代謝物であり、Vyvanse（欧州市場ではElvanse、ブラジル市場ではVenvanse）という商品名で販売されています。デキストロアンフェタミンは、赤血球との接触後、酵素的にリスデキサンフェタミンから遊離されます。この変換は酵素によって律速され、デキストロアンフェタミンの血中濃度が高くなるのを防ぎ、臨床用量でのリスデキサンフェタミンの薬物嗜好性および乱用可能性を低下させます。 [ 241 ] [ 242 ] Vyvanseは、デキストロアンフェタミンを体内にゆっくりと放出するため、1日1回投与として販売されています。Vyvanseは、カプセル、チュアブル錠として、7種類の強度で販売されています。 10 mg、20 mg、30 mg、40 mg、50 mg、60 mg、および 70 mg。リスデキサンフェタミン二メシル酸塩 (Vyvanse) からデキストロアンフェタミン塩基への変換率は 29.5% です。[ 243 ] [ 244 ] [ 245 ]
デキストロアンフェタミンを含む別の医薬品は、アデロールというブランド名でよく知られています。[ 167 ] [ 25 ]即放性（IR）錠剤と徐放性（XR）カプセルとして入手可能です。[ 167 ] [ 25 ]アデロールには、4種類のアンフェタミン塩が等量含まれています。[ 167 ] [ 25 ]
アデロールの総アンフェタミン塩基当量率は63%である。[ 167 ] [ 25 ]デキストロアンフェタミン塩とレボアンフェタミン塩のエナンチオマー比は3:1であるが、アンフェタミン塩基含有量はデキストロアンフェタミン75.9%、レボアンフェタミン24.1%である。[注16 ]
デキストロアンフェタミンは統合失調症の陰性症状 を軽減し、統合失調症患者における聴覚弁別訓練の効果を高めることが示されている。[ 252 ] [ 253 ] [ 254 ]
Antunes_2022が呼び出されましたが、定義されていません (ヘルプ ページを参照してください)。DAβ-ヒドロキシラーゼによるアンフェタミンの直接酸化によってノルエフェドリンが得られる場合もある。
刺激薬のデキストロアンフェタミン製剤デキセドリン [ピーク:2–3 時間] [持続:5–6 時間] ...アデロール [ピーク:2–3 時間] [持続:5–7 時間]デキセドリン スパンスール [ピーク:7–8 時間] [持続:12 時間] ...アデロール XR [ピーク:7–8 時間] [持続:12 時間]バイバンス [ピーク:3–4 時間] [持続:12 時間]
1～2時間、MAS-XRが1.5～2時間、MTSが2時間、LDXが約2時間でした。
MAS-XRおよびLDXは、投与後12時間まで作用が持続する。
効果の持続時間は、薬剤と尿pHによって異なります。排泄は、より酸性の尿で促進されます。半減期は7～34
時間で、部分的に尿pHに依存します（アルカリ性尿では半減期が長くなります）。...
アンフェタミンはほとんどの体組織に分布し、脳と脳脊髄液に高濃度で存在します。アンフェタミンは
経口投与後約3時間以内に尿中に現れます。...
（+または-）-アンフェタミン投与後3日で、ヒト被験者は尿中に（14）Cの91%を排泄しました。
治療を受けていない集団でより顕著であり、小児期から成人期にかけて時間とともに減少するようです。治療は脳の構造に良い影響を与えるようだ。
メタ分析レビュー
[98]
や後向き研究 [97] を含む他のいくつかの研究 [97-101] では、小児
期
の刺激
剤療法は、その後の物質使用、喫煙、
アルコール使用障害のリスク低下と関連していることが示唆されています。
…最近の研究では、刺激薬は非刺激薬のアトモキセチンや徐放性グアンファシンとともに、2年以上の治療期間にわたって効果が持続し、副作用は少なく許容範囲内であることが実証されています。長期治療の効果には、ADHDの中核症状だけでなく、
生活の質
や学業成績の向上も含まれます。血圧や心拍数の上昇など、刺激薬の最も懸念される短期的な副作用は、長期追跡調査で減少しました。
…現在のデータは、刺激薬がチックや薬物乱用の悪化や成人期への発症に及ぼす可能性のある影響を支持していません。最長の追跡調査（10
年以上）では、ADHDに対する生涯にわたる刺激薬治療は効果的であり、有害な精神障害の発症を予防しました。
継続的な研究により、多くの親たちの懸念に対する答えが得られ、長期にわたる投薬の有効性と安全性が確認された。
併用療法で見られました。最も大きな改善は、学業、自尊心、または社会機能の転帰に関連していました。図3：治療の種類と結果グループ別の治療効果
このレビューの主な有効性に関する結論は次のとおりです。(a) 薬物療法は、ADHD の中核症状 (特に不注意) に対して最も強力で一貫した効果を示しました。(b) 異質な C/BT は、ADHD 症状に対して一貫性のない効果を示し、障害と実行機能スキルに対して強力で一貫した効果を示し、内面化症状とアナログノートテイキングのパフォーマンスに対して控えめで一貫した効果を示しました。(c) C/BT は、実行機能スキルと障害に対して、治療後 6 か月、場合によっては 3 年まで一貫した維持効果を示しました。(d) 2 つの C/BT の有効性を比較しても、有意な差が生じることはまれでしたが、どの C/BT が誰に最も効果的であったかは、患者レベルおよび提供者レベルの調整因子から確実に予測できました
。
したがって、薬物療法と C/BT を組み合わせることで、最大の治療効果 (反応の幅と効果の維持の観点から) が得られる可能性があります。これは、現在の診療ガイドライン (AACAP、2007 年、AADPA、2022 年、NICE、2018 年、Wolraich ら) に一般的に反映されている推奨事項です。 2019年）。
システマティックレビューとメタ分析を実施しました。
全体として、ADHD患者のQoL改善において、メチルフェニデート、アンフェタミン、アトモキセチンはプラセボよりも有意に効果的であることがわかりました。...
アンフェタミン
に関する4つの研究（合計950人のADHD患者、うち45%が成人）では、効果量を算出するための関連データが報告されました。14の効果量に関するメタ分析では、アンフェタミンはADHD患者においてプラセボよりもQoLを改善することが示されました。
メチルフェニデートやアンフェタミンなどの精神刺激薬の治療用量（比較的低用量）は、健常者とADHD患者の両方において、ワーキングメモリ課題のパフォーマンスを向上させます。...
刺激薬はワーキングメモリ機能だけでなく、一般的な覚醒レベルにも作用し、側坐核内では課題の顕著性を向上させます。したがって、刺激薬は、
ドーパミン受容体とノルアドレナリン受容体の間接的な刺激によって、努力を要するが退屈な課題のパフォーマンスを向上させます。
...
これらの一般的な許容効果に加えて、ドーパミン（D1受容体を介して作用）とノルアドレナリン（複数の受容体に作用）は、最適なレベルでワーキングメモリと注意の側面を強化することができます。
1
つだけで、
レビュー基準を満たしていました。...薬物療法は、短期的には、プラセボ対照と
比較して、約 80% の症例で ADHD の中核症状 (多動性、不注意、衝動性) に大きな有益な効果をもたらす可能性があることを示唆する高レベルの証拠があります。
今回の調査結果は、14,887名の参加者を含む113件のRCTに基づいており、刺激剤は、成人のADHDの中核症状（自己申告および臨床医による報告の両方）に対して短期的（すなわち、12週間に最も近い時点）に有効性の証拠によって裏付けられた唯一の介入であり、良好な受容性（あらゆる原因による中止）と関連していることを示しました。
第 3 回目で最後の国際分類 (AASM、2014 年) で NT1 に改名されました。...
脳脊髄液中の Hcrt-1 レベルが低いことは、NT1 の診断に非常に感度が高く特異的です。
...
髄液中の Hcrt-1 レベルが低い患者は、カタプレキシーを報告しない場合でも (約 10 ～ 20% の症例)、すべて NT1 患者とみなされ、髄液中の Hcrt-1 レベルが正常な患者 (または腰椎穿刺が行われていない場合はカタプレキシーがない患者) はすべて NT2 患者とみなされます (Baumann et al., 2014)。
...
NT1 患者では、Hcrt の欠如により REM 睡眠を抑制する領域が抑制され、運動ニューロンを抑制する下行路が活性化され、カタプレキシーを引き起こします。
病態生理学的レベルでは、カタプレキシーを伴うナルコレプシー症例のほとんど、およびカタプレキシーを伴わない、または非定型的なカタプレキシー様症状を伴う症例の少数 (5–30
%) は、おそらく自己免疫起源のヒポクレチン (オレキシン) の欠乏によって引き起こされることが明らかになっています。これらの場合、病気が確立すると、70,000 個のヒポクレチン産生細胞の大部分が破壊され、障害は不可逆的になります。
...
アンフェタミンは例外的に覚醒促進作用があり、高用量ではナルコレプシー患者のカタプレキシーも軽減します。この効果は、アドレナリン作動性およびセロトニン作動性シナプスへの作用によって最もよく説明されます。
...
D 異性体は DA 伝達に対してより特異的であり、より優れた刺激化合物です。カタプレキシーに対するいくつかの効果 (特に L 異性体の場合) は、アドレナリン作動性効果に続発し、高用量で発生します。
...
多くの研究により、ドーパミン放出の増加が覚醒促進を説明する主な特性であることが示されていますが、ノルエピネフリン効果も寄与しています。
外側視床下部も覚醒において中心的な役割を果たしていることがわかった。この領域のニューロンには、オレキシン（ヒポクレチンとも呼ばれる）ペプチドを産生する細胞体が含まれている（第6章）。これらのニューロンは脳全体に広く投射しており、睡眠、覚醒、摂食、報酬、感情の側面、学習に関与している。実際、オレキシンは主に覚醒を促進することによって摂食を促進すると考えられている。オレキシン受容体の変異はイヌモデルにおけるナルコレプシーの原因であり、オレキシン遺伝子のノックアウトはマウスにおけるナルコレプシーを引き起こし、ナルコレプシーのヒトでは脳脊髄液中のオレキシンペプチドのレベルが低いか、または欠如している（第13章）。外側視床下部ニューロンは、モノアミン神経伝達物質を産生するニューロンと相互接続している（第6章）。
ノルアドレナリン経路はLCおよび関連する脳幹核から発生し、セロトニン作動性ニューロンは脳幹内のRNから発生し、ドーパミン作動性ニューロンは腹側被蓋野（VTA）から発生し、ヒスタミン作動性経路は後部視床下部の結節乳頭体核（TMN）のニューロンから発生します。第6章で説明したように、これらのニューロンは限られた細胞体の集合から脳全体に広く投射しています。ノルアドレナリン、セロトニン、ドーパミン、ヒスタミンは複雑な調節機能を持ち、一般的に覚醒を促進します。脳幹のPTもARASの重要な構成要素です。PTコリン作動性ニューロン（REMオン細胞）の活動は、前述のようにREM睡眠を促進します。覚醒中、REMオン細胞は、ARASのノルアドレナリンおよびセロトニンニューロンのサブセットであるREMオフ細胞によって抑制される。
これらは、シナプス前終末における既存の神経伝達物質の放出を引き起こし、ドーパミンとノルアドレナリンの再取り込みを阻害します。これらの作用は、脳幹の上行性網様体賦活系と大脳皮質において最も顕著です。
上行経路によって媒介される。
...
上行性覚醒経路の主要な細胞集団には、それぞれ脚橋被蓋核および外側背側被蓋核（PPT/LDT）、青斑核、背側および正中縫線核、および結節乳頭体核（TMN）に位置するコリン作動性、ノルアドレナリン作動性、セロトニン作動性、ドーパミン作動性、およびヒスタミン作動性ニューロンが含まれます。
...
交感神経刺激性覚醒薬（例：デキストロメトルファン、メタンフェタミン、メチルフェニデート）の作用機序は、ドーパミン作動性およびノルアドレナリン作動性核の直接的または間接的な刺激であり、これにより、上行性覚醒システムの二次枝の構成要素である腹側中脳水道周囲灰白質および青斑核の有効性が高まります。
交感神経刺激薬は、ナルコレプシーの治療に長年使用されてきた
。
覚醒を促進する上で特に重要です (Banerjee 2004; Gowda 2014)。
TFは、ナルコレプシー1型およびナルコレプシー2型の患者におけるデキストロアンフェタミンの有効性を評価した、二重盲検RCT 1件、単盲検RCT 1件、および後向き観察による長期自己報告症例シリーズ1件を特定した。これらの研究は、日中の過眠症およびカタプレキシーの臨床的に有意な改善を示した。
あるにもかかわらず、ナルコレプシーでは第3選択療法のままです。3つのクラスII研究では、この疾患におけるEDSの改善が示されました。... 刺激
剤
の使用による薬物乱用や耐性の可能性にもかかわらず、ナルコレプシー患者が薬に依存していることはまれです。
マジンドール、アンフェタミン、ピトリサントなどの一部の興奮剤には、抗カタプレキシー作用もある可能性がある
。
（第三選択薬として）が、日中の過度の眠気に対する適切な薬剤であることが確認されています。
現在では第2または第3の選択肢と考えられています。
ごく最近になって体系的に調査されるようになった。この研究の結果は、精神刺激薬の認知機能向上効果は、前頭前皮質におけるカテコールアミンの選択的上昇とそれに続くノルアドレナリンα2受容体およびドーパミンD1受容体の活性化を伴うことを明確に示している。...
用量による前頭前皮質依存性プロセスのこの異なる調節は、ノルアドレナリンα2受容体とα1受容体の関与の違いに関連しているようだ。総合的に見ると、これらの証拠は、臨床的に関連のある低用量では、精神刺激薬はこの種の薬物を特徴づける行動的および神経化学的作用を欠いており、代わりに主に認知機能向上剤（前頭前皮質依存性機能の改善）として作用することを示している。...
特に、動物とヒトの両方において、低用量では作業記憶と反応抑制のテストのパフォーマンスが最大限に向上するのに対し、顕在行動の最大抑制と注意プロセスの促進は高用量で起こる。
一連の実験において、いくつかの認知能力の有意な向上が見られました。...この
メタ分析の結果は
、一般的に健常成人の認知能力向上効果の現実を確認するとともに、これらの効果は規模が小さいことも示しています。
アンフェタミンは情報の統合を改善し (0.02
≥
P
≤
0.05)、想起の改善につながることが示されています。
ドーパミンは側坐核において、報酬に関連する刺激に動機付けとなる意味を付与する働きをする。
処方刺激薬の誤用は、米国の大学キャンパスで深刻な問題となっており、最近では他の国でも報告されています。
実際、多くの学生が処方箋刺激剤を非医療目的で使用したことがあると主張しており、これは処方箋刺激剤の乱用に関する生涯有病率が学生の5%から34%近くに及ぶことに反映されている。
研究によって異なるものの、高校生の約5～10％、大学生の5～35％であると考えられています。
トレーニングの強度と持続時間を増加させることができます
...生理学的およびパフォーマンスへの
影響
•
アンフェタミンはドーパミン/ノルアドレナリンの放出を増加させ、その再取り込みを阻害し、中枢神経系 (CNS) の刺激につながります。
•
アンフェタミンは、無酸素条件下で運動能力を高めるようです 39 40
•
反応時間の改善
•
筋力の増加と筋疲労の遅延
•
加速力の向上
•
覚醒度とタスクへの注意力の向上
α炭素への右旋性置換は、一般的に化合物の効力を高めます。d-アンフェタミンは、中枢神経系への作用はl-アンフェタミンよりも強力ですが、末梢神経系への作用はそうではありません。…
中枢神経系の興奮作用を引き起こす場合、d-異性体（デキストロアンフェタミン）はl-異性体よりも3～4倍強力です。
1980 年に Chandler と Blair
47
は、15 mg のデキストロアンフェタミンを投与した後、プラセボと比較して、膝伸展筋力、加速、無酸素能力、運動中の疲労までの時間、運動前と最大心拍数、および最大酸素摂取量 (VO2 max) テスト中の疲労までの時間に有意な増加が見られたことを示した。この疑問に答えるための情報のほとんどは、ADHD 薬が運動に及ぼす影響を体系的に調査しようとする試みではなく、過去 10 年間の疲労の研究を通じて得られたものである。
出力分布から、ドーパミン再取り込み阻害後、被験者はプラセボと比較してより高い出力を維持できることがわかります。...ドーパミン作動薬
は安全スイッチをオーバーライドし、アスリートが通常の (プラセボ) 状況では「制限」されている予備能力を使用できるようにします。
活動に影響を与えるという仮説につながります。
例えば、シナプス間隙のドーパミン濃度を高めるアンフェタミンは、間隔タイミング中の反応開始を早めるのに対し、D2型ドーパミン受容体の拮抗薬は通常、タイミングを遅らせます。... 健康なボランティアにおけるドーパミンの枯渇はタイミングを損なう一方、アンフェタミンはシナプスドーパミンを放出し、タイミングを早めます。
向上 (Chambers et al.、2009) と、アンフェタミン摂取後の RPE 一致サイクリング タイム トライアル中の出力の増加 (Swart、2009) を合理化します。
ドーパミン刺激薬は運動能力の様々な側面を向上させることが知られている（Roelands et al., 2008）。
スイッチ」または有害な影響を防ぐために体内に存在するメカニズムが、薬物投与によって上書きされると結論付けました (Roelands et al.、2008b)。これらのデータを総合すると、努力の知覚に変化がないにもかかわらず、脳内の DA 濃度の増加による強力なエルゴジェニック効果が示されています。
オペラント条件付けにおける報酬は正の強化子である。
... オペラント行動は報酬の良い定義を与えている。個人がもっと求めてくるものはすべて正の強化子であり、したがって報酬である。良い定義を与えているとはいえ、正の強化は報酬機能の1つにすぎない。
... 報酬は魅力的である。報酬は動機付けとなり、努力を促す。
... 報酬は接近行動、食欲行動または準備行動、性的行動、消費行動を誘発する。
…したがって、私たちがそれに近づいて消費する可能性のある刺激、物体、出来事、活動、または状況は、定義上、報酬です。
…報酬となる刺激、物体、出来事、状況、および活動は、いくつかの主要な構成要素から成ります。まず、報酬には基本的な感覚的構成要素（視覚、聴覚、体性感覚、味覚、嗅覚）があります
。…次に、報酬は顕著であり、注意を喚起し、それが方向付け反応として現れます。報酬の顕著性は、3つの主要な要因、すなわち、その物理的な強度と影響（物理的顕著性）、その新規性と驚き（新規性/驚きの顕著性）、および罰と共有される一般的な動機付けの影響（動機付けの顕著性）から生じます。このスキームに含まれない別の形式であるインセンティブ顕著性は、主に依存症におけるドーパミン機能に関係し、接近行動（学習とは対照的に）のみに言及します
。… 第三に、報酬には、報酬の肯定的な動機付け効果を決定する価値要素があり、感覚的要素や注意的要素には含まれておらず、またそれらによって説明されることもありません。この要素は行動の好みを反映しているため主観的であり、物理的パラメータによって部分的にしか決定されません。この要素だけが、私たちが報酬として理解するものを構成します。それは、生物の生存と繁殖に不可欠な報酬の特定の行動強化、接近生成、および感情的効果を媒介しますが、他のすべての要素はこれらの機能をサポートするだけです。
… 報酬は行動に内在することもあります。これらは、行動の動機付けを提供し、実験室テストにおけるオペラント行動の本質を構成する外在的報酬とは対照的です。内在的報酬は、それ自体が快感であり、外在的報酬を得る手段ではなく、それ自体のために行われる活動です。
内在的報酬は、ピアノの演奏や完成、そして楽しむことのように、学習、接近、そして喜びを誘発する、それ自体が真の報酬です。内在的報酬は高次の報酬を条件付ける役割を果たすことはありますが、条件付けられた高次の報酬ではありません。なぜなら、内在的報酬の報酬特性を得るには、無条件の報酬との組み合わせが必要ないからです。 これらの感情は、依存症研究において「好き」（喜び）や「欲しい」（欲求）とも呼ばれ、報酬の学習および接近生成機能を強く支持しています。
添付文書の記載は、医療行為を制限することを意図したものではありません。むしろ、製薬会社による主張を制限することを意図したものです。
... FDA は明確に主張しており、裁判所も、臨床上の決定は個々の状況において医師と患者によって行われるべきであると支持しています。
約2 mmHg、心拍数を約4拍/分増加させることが示された。...現在、
アンフェタミンが3つの主要なメカニズムを介して効果を発揮することを示す十分な証拠がある。第一に、アンフェタミンはモノアミン再取り込みトランスポーターの競合基質として作用し、それによってモノアミンの再取り込みを阻害し、モノアミンのシナプス濃度を延長する。この阻害作用は、アンフェタミンが細胞内受容体（TAAR1）アゴニストとして作用することによって生じ、その結合がシグナル伝達カスケードを引き起こします。第二に、アンフェタミンは、通常モノアミンを分解する酵素であるモノアミン酸化酵素（MAO）を弱く阻害します。第三に、シナプス前終末に存在するアンフェタミンはモノアミンを置換し、モノアミンをシナプス間隙に放出させます。これら3つのメカニズムはすべて、モノアミンの活性を高める働きをします。
引き起こす充血除去剤
– 鼻充血除去剤：
– 交感神経刺激薬：
• アンフェタミン
クロルプロマジンなどの特定の向精神薬との併用は精神刺激薬の治療効果を弱める可能性がある。
390万人以上の参加者を含む19件の観察研究に基づくこの系統的レビューとメタ分析では、ADHD治療薬と小児および青年、若年および中年成人、または高齢者の心血管イベントのリスクとの間に統計的に有意な関連はないことが示唆されました。
極度の興奮状態にあるときに、妄想や被害妄想、聴覚および視覚の幻覚などが含まれます。より一般的なのは（約18%）、アンフェタミンを頻繁に使用する人が、臨床症状には至らず、高強度の介入を必要としない精神病症状を報告することである
...
アンフェタミン精神病を発症した使用者の約5～15%は完全に回復しない（Hofmann 1983）
...
ある試験の結果は、抗精神病薬の使用が急性アンフェタミン精神病の症状を効果的に解消することを示している。
アンフェタミン精神病の個人の精神病症状は、薬物の大量使用のみに起因する場合もあれば、薬物の大量使用が統合失調症に対する潜在的な脆弱性を悪化させる場合もある。
これらの研究では、精神病が誘発されるまでアンフェタミンが連続的に高用量で投与され、多くの場合、100～300 mgのアンフェタミン投与後に精神病が誘発されました
... 第二に、精神病は、アンフェタミンで治療されたADHDの子供において、まれではあるものの有害事象と見なされてきました
場所条件付けを確立する能力に寄与するという考えを支持する。
数多くの心理社会的要因の重要性にもかかわらず、薬物依存症の中核には生物学的プロセスが関わっています。乱用薬物への繰り返し曝露によって脆弱な脳に変化が生じ、それが薬物の強迫的な探索と摂取、そして薬物使用の制御の喪失を引き起こし、依存症の状態を定義づけます。
... 多数の文献が、D1型[側坐核]ニューロンにおけるこのようなΔFosB誘導が、動物の薬物および自然報酬に対する感受性を高め、おそらく正の強化のプロセスを通じて薬物の自己投与を促進することを示している
... ΔFosBのもう1つの標的はcFosである。ΔFosBは薬物への反復曝露によって蓄積され、c-Fosを抑制し、慢性薬物投与状態でΔFosBが選択的に誘導される分子スイッチに寄与する。41
。
...
さらに、集団全体で依存症に対する遺伝的リスクの範囲が広いにもかかわらず、長期間にわたって十分な量の薬物に曝露されると、遺伝的負荷が比較的低い人が依存症になる可能性があるという証拠が増えている。
健康問題、障害、仕事、学校、または家庭での主要な責任の不履行など、臨床的および機能的に重大な障害を引き起こすアルコールまたはその他の薬物の反復使用を指します。重症度に応じて、この障害は軽度、中等度、または重度に分類されます。
依存症：薬物使用障害の最も重篤で慢性的な段階を示す用語であり、薬物の使用をやめたいという願望があるにもかかわらず、強迫的に薬物を摂取してしまうなど、自己制御能力が著しく失われている状態を指す。DSM-5では、依存症という用語は重度の薬物使用障害の分類と同義である。
ヒストンアセチルトランスフェラーゼである CREB 結合タンパク質 (CBP) との結合が誘導され、ヒストンをアセチル化して遺伝子活性化を促進します。これは、精神刺激薬への曝露に応じて fosB や
c-fos を
含む多くの遺伝子で起こることが知られています。 ΔFosB は慢性的な精神刺激薬治療によっても上方制御され、特定の遺伝子 (例: cdk5) を活性化し、他の遺伝子 (例:
c-fos
) を抑制することが知られており、その際に HDAC1 をコアプレッサーとしてリクルートします。
... 慢性的な精神刺激薬への曝露は、前頭前皮質から NAc へのグルタミン酸作動性 [シグナル] を増加させます。グルタミン酸作動性シグナルは NAc シナプス後要素の Ca2+ レベルを上昇させ、そこで CaMK (カルシウム/カルモジュリンタンパク質キナーゼ) シグナルを活性化し、これは CREB をリン酸化することに加えて、HDAC5 もリン酸化します。
図2：精神刺激薬によって誘発されるシグナル伝達イベント
同時かつ収束する入力は、シナプス後ニューロンに可塑性を誘発することが多い。 NAc は、基底外側扁桃体、海馬、前頭前皮質 (PFC) からの環境に関する処理済み情報と、中脳ドーパミンニューロンからの投射を統合する。これまでの研究では、ドーパミンがこの統合プロセスをどのように調節するかが実証されている。例えば、高周波刺激は、海馬から側坐核への入力を増強すると同時に、前頭前皮質のシナプスを抑制します（Goto and Grace、2005）。その逆もまた真であることが示されており、前頭前皮質の刺激は前頭前皮質-側坐核シナプスを増強しますが、海馬-側坐核シナプスを抑制します。中脳ドーパミン/グルタミン酸共伝達の新たな機能的証拠（上記の参考文献）を踏まえると、側坐核機能に関する新たな実験では、中脳グルタミン酸作動性入力が、目標指向行動を導くために、辺縁系または皮質の入力に偏りやフィルタリングを与えるかどうかを検証する必要があります。
ほとんどの依存性薬物は、中脳皮質辺縁系 DA ニューロンの投射領域であり、「脳報酬回路」の主要構成要素である側坐核 (NAc) および内側前頭前皮質 (mPFC) の細胞外ドーパミン (DA) 濃度を上昇させます。アンフェタミンは、シナプス終末からの流出を促進することにより、この細胞外 DA レベルの上昇を実現します。
... アンフェタミンへの慢性的な曝露は、脳の長期的な適応変化に不可欠な役割を果たす独自の転写因子 delta FosB を誘導します。
構造的可塑性を制御するマスター制御タンパク質の 1 つとして機能します。...ΔFosBは G9aの発現も抑制し、cdk5 遺伝子での抑制的ヒストンメチル化の
減少につながります。最終的な結果は、遺伝子の活性化と CDK5 発現の増加です。...
対照的に、ΔFosB は
c-fos
遺伝子に結合し、HDAC1 (ヒストン脱アセチル化酵素 1) および SIRT 1 (サーチュイン 1) を含むいくつかの共抑制因子をリクルートします。
…その結果として、
c-fos
遺伝子の発現が抑制される。
図4：遺伝子発現の薬物制御におけるエピジェネティックな基盤
ΔFosB アイソフォームは、非常に長い半減期のため、慢性的な薬物曝露によって蓄積する。
... その安定性の結果として、ΔFosB タンパク質は、薬物曝露の中止後少なくとも数週間はニューロン内に残存する。
... 側坐核におけるΔFosBの過剰発現はNFκBを誘導する
... 対照的に、ΔFosBが
c-Fos
遺伝子を抑制する能力は、ヒストン脱アセチル化酵素およびおそらく抑制性ヒストンメチルトランスフェラーゼなどの他のいくつかの抑制性タンパク質の動員と協調して起こる。
最近の証拠は、ΔFosBが
c-fos遺伝子も抑制し、急性薬物曝露後のいくつかの短寿命Fosファミリータンパク質の誘導から慢性薬物曝露後のΔFosB
の優勢な蓄積への分子スイッチの形成を助けることを示している。
例えば、コカインは局所麻酔薬として使用され（第2章）、アンフェタミン類やメチルフェニデート類は、低用量では注意欠陥多動性障害の治療に、高用量ではナルコレプシーの治療に使用されます（第12章）。これらの薬剤は臨床的に広く用いられていますが、強い強化作用があり、特に急速投与や高力価製剤の投与の場合、高用量での長期使用は依存症のリスクを高めます。
精神刺激薬の経口製剤を推奨用量および頻度で使用した場合、ADHD 患者において乱用の可能性と一致する効果が生じる可能性は低い。
{{cite journal}}: CS1メンテナンス: DOIは2025年7月現在非アクティブです（リンク）転写因子です。
かの依存症関連行動に直接関連付けられてきました...重要なことに、ΔFosBおよび他のAP-1を介した転写活性に拮抗するJunDの優性ネガティブ変異体である
ΔJunDの遺伝的またはウイルスによる過剰発現は、NAcまたはOFCで薬物曝露のこれらの重要な効果をブロックします
14、22–24
。これは、ΔFosBが慢性的な薬物曝露によって脳に引き起こされる多くの変化に必要かつ十分であることを示している。ΔFosBは、スクロース、高脂肪食品、セックス、ホイールランニングなど、いくつかの自然な報酬を慢性的に摂取することによってもD1型NAc MSNで誘導され、その摂取を促進する
14,26–30
。これは、ΔFosBが正常な状態、そしておそらく病的な中毒様状態における自然な報酬の調節に関与していることを示唆している。
…ΔFosBは、この構造的可塑性を制御するマスター制御タンパク質の1つとして機能する。
乱用薬物の自己投与と再発を減らすことが研究で明らかになっている (Cosgrove et al., 2002; Zlebnik et al., 2010 ) 。
これらの前臨床研究結果がヒト集団にも当てはまるという証拠もいくつかあります。運動は禁煙中の喫煙者の離脱症状や再喫煙を軽減し（Daniel et al., 2006; Prochaska et al., 2008）、ある薬物回復プログラムでは、プログラムの一環としてマラソンのトレーニングと競技に参加する参加者に成功が見られました（Butler, 2005）。...
ヒトでは、ドーパミン作動薬を服用している一部の患者にドーパミン調節異常症候群が観察されたことにより、インセンティブ感作プロセスにおけるドーパミンシグナル伝達の役割が最近注目されています。この症候群は、ギャンブル、買い物、セックスなどの非薬物報酬への薬物誘発性の増加（または強迫的）を特徴としています（Evans et al., 2006; Aiken, 2007; Lader, 2008）。
薬物への長期アクセス中およびアクセス後に生じる行動的および神経適応的変化をブロック/逆転させることにより、依存表現型の発達を「大きさ」依存的に予防する可能性があることを示唆している。...運動は、薬物への
渇望と再発リスクを軽減する可能性のある薬物依存症の治療法として提案されている。運動が再発予防にどれほど効果的かを調べた臨床研究は少ないものの、これまでに実施された数少ない研究では、一般的に薬物への渇望の軽減と治療成績の向上が報告されている
。これらのデータを総合すると、再発時、特に精神刺激薬への再発時の運動の潜在的な利点は、クロマチンリモデリングを介して発揮され、治療成績の向上につながる可能性があることが示唆される。
これらの知見を総合すると、運動は報酬系におけるΔFosBまたはcFos免疫反応性を変化させ、後または過去の薬物使用から保護することにより、薬物乱用の代替または競合として機能する可能性があることが示される。...運動が
薬物依存に対する理想的な介入として機能するという仮説は、ヒトおよび動物のリハビリテーションにおいて広く認識され、使用されている。
の調査を支持する理論的および実践的な理由に関する文献は比較的豊富に発表されている。...数多く
の理論的および実践的な理由が、心理的、行動的、神経生物学的、ほぼ普遍的な安全性プロファイル、および全体的な肯定的な健康効果を含め、SUD に対する運動療法を支持している。
がわかっています。ピッチャーズらは（2010）、性的経験がNAc、内側前頭前皮質、VTA、尾状核、被殻を含むいくつかの辺縁系脳領域でDeltaFosBの蓄積を引き起こすが、内側視索前核では引き起こさないことを報告した。...
これらの知見は、性的行動の強化効果と性的経験によって誘発される性的パフォーマンスの促進において、NAcにおけるDeltaFosBの発現が重要な役割を果たすことを裏付けている。...
薬物依存と性依存はどちらも神経可塑性の病理学的形態であり、主に脳の報酬回路における一連の神経化学的変化を伴う異常行動の出現を伴う。
一般的に満足のいく結果が得られない。前述したように、依存症患者がコカインやその他の精神刺激薬の使用を中止しても、身体的な離脱症状は現れないが、不快感、快感消失、そして薬物使用を再開したいという強い欲求が生じる可能性がある。
承認されていません。
支持する説得力のある事例が浮かび上がってくる。
支持する強力な前臨床的証拠を提供しました。
身体運動 身体運動が薬物依存の予防と軽減に有効な治療法であるという証拠が加速している... 一部の個人では、運動自体に報酬効果があり、行動経済学的相互作用が発生する可能性があり、運動の身体的および
社会的
報酬が薬物乱用の報酬効果を代替できる可能性がある。...
実験動物と人間の薬物依存に対するこの形態の治療の価値は、運動が薬物の報酬効果を代替できる場合、長期間にわたって自己維持できる可能性があるということである。これまでの実験動物およびヒトを対象とした、薬物依存症の治療法としての運動に関する研究は、この仮説を裏付けている。
…覚醒剤依存症の治療法としての運動に関する動物およびヒトの研究は、これが将来有望な治療法の1つであることを示している。
この離脱症候群の発生率は非常に高く（Cantwell 1998; Gossop 1982）、アンフェタミン依存症患者647人のうち87.6%が、薬物が入手できない場合にDSMに記載されているアンフェタミン離脱症状を6つ以上報告している（Schuckit 1999）
。離脱症状の重症度は、高齢でアンフェタミン使用障害が広範囲に及ぶアンフェタミン依存症患者でより重くなる（McGregor 2005）。離脱症状は通常、
アンフェタミンの最終使用から24時間以内に現れ、離脱症候群は2つの一般的な段階からなり、3週間以上続くことがある。この症候群の最初の段階は、最初の「クラッシュ」であり、約1週間で解消する（Gossop 1982; McGregor 2005）
。
用量増加の要求が繰り返される場合は、非医療的な使用を示唆しているか、治療目標がADHD治療薬で達成できることを反映していない可能性があります。耐性のリスクを避けるために薬物「休止期間」は必要ありません（ただし、副作用を評価または軽減したり、治療の継続の必要性を確立したりするのに役立つ場合があります）。...
さまざま
な刺激剤の多くのSPCには、離脱症状の可能性について記載されています。実際には、多くの患者が薬を服用しない期間を経験しますが、離脱症状に苦しみません。服用中止によってADHDの症状が顕在化する可能性があるが、メチルフェニデートとリスデキサンフェタミンの治療用量を中止した小規模試験では離脱症状は認められなかった。
…月経前症候群に対する刺激薬の増量は有効かもしれない。
知る限り、これはADHD治療薬に対するタキフィラキシーと耐性に関する実証研究を具体的に調査した最初の系統的レビューである。...短期研究（最長2週間）では、神経学的に正常なボランティアまたは元オピオイド中毒
者において、薬物嗜好や興奮などのd-アンフェタミンの主観的効果に対する耐性が確認されたが、タスクパフォーマンスの向上に対する耐性は確認されなかった。同様に、臨床集団を対象とした長期研究のほとんどでは、ADHD治療薬の治療効果に対する耐性の発現は認められなかった。
…最後に、ADHD治療薬の心血管系への影響を調べた研究のほとんどでは、短期または長期のいずれにおいても耐性の証拠は認められなかった。
ません。毒性メカニズムは主に、細胞外ドーパミン、ノルエピネフリン、およびセロトニンの過剰に関連しています。
生じないが、高体温 (≥ 40 °C) を生じない AMPH および METH 曝露は神経毒性が最小限である。高体温は、タンパク質機能、イオンチャネル
の破壊および ROS 産生の増加を介して、AMPH および METH の神経毒性を直接的に増強する可能性が高い。
高用量のアンフェタミンによって引き起こされる高体温と高血圧は、実験動物において血液脳関門（BBB）の一時的な破壊を引き起こし、局所的な神経変性および神経炎症を併発する主な原因である。AMPH
およびMETHの神経毒性を評価する動物モデルでは、高体温が、皮質、線条体、視床、および海馬におけるドーパミン終末損傷および神経変性の組織学的兆候の発生に必要な必須要素の1つであることは明らかである。
薬物が脳循環に到達する前に希釈されるため、血管への直接的な毒性損傷は考えにくい。
コカインやアンフェタミンとは異なり、メタンフェタミンは中脳のドーパミン神経細胞に直接毒性を示す。
亜鉛は DAT の細胞外部位に結合し
[103]、DAT 阻害剤として作用する。この点において、小児を対象とした対照二重盲検試験は、亜鉛 [サプリメント] が ADHD の症状に肯定的な効果をもたらすことを示した [105,106] ことが注目される。現時点では、亜鉛 [サプリメント] はどの ADHD 治療アルゴリズムにも組み込まれていないことを述べておくべきである。
取り込みと放出の間の予測された単純な関係を確認せず、むしろ、AMPH を含むいくつかの化合物は、取り込みの基質よりも放出剤として優れていることを示しました。さらに、亜鉛は、取り込みを同時に阻害するにもかかわらず、細胞内 [3H]DA の流出を刺激します (Scholze et al., 2002)。
DL-メチルフェニデートの補助療法は成功しているが（Wilens et al. 2009）、不眠、易刺激性、食欲不振の発生率も増加する（Hammerness et al. 2009）。この併用療法にはアンフェタミンは含まれていない。なぜなら、アトモキセチンによるNETの遮断により、アンフェタミンがシナプス前ノルアドレナリン作動性終末に入り込むのを防ぐからである（Sofuoglu et al. 2009）。
この薬の活性型は、DAT、NET、微量アミン関連受容体1（TAAR1）、小胞モノアミントランスポーター2（SLC18A2）などの標的を主に阻害することにより中枢神経系を刺激する活性を有し、シナプス間隙におけるカテコールアミン（主にNEとDA）の再取り込みと放出を調節します。
…
LDXはまた、タンパク質TAAR1を活性化することによりシナプス間隙におけるDAの増加を促進し、シナプス前ニューロン上の貯蔵部位からモノアミンNT、主にDAの流出を引き起こします。TAAR1の活性化は細胞内cAMPシグナル伝達につながり、PKAとPKCのリン酸化と活性化をもたらします。このPKCの活性化はDAT1、NET1、SERTの細胞表面発現を減少させ、LDXによるモノアミントランスポーターの直接的な阻害を強め、ADHDにおける神経伝達の不均衡を改善します。
pH 勾配が崩壊し、伝達物質が小胞の内側から外側に急速に再分配される。...アンフェタミン
とその誘導体であるメタンフェタミンは弱塩基化合物であり、非エキソサイトーシス機構によって伝達物質の放出を引き起こすことが知られている唯一の広く使用されている薬物クラスである。アンフェタミンはDATとVMATの両方の基質であるため、細胞質に取り込まれ、その後小胞内に隔離され、そこで小胞内のpH勾配を崩壊させる働きをする。
(a) ドーパミン放出の増加による発火の抑制。(b) D2およびGABAB受容体介在抑制応答の減少（脱抑制による興奮効果）。(c) 細胞膜過分極を引き起こすGIRKチャネルのTA1受容体介在直接活性化。
•
内向き整流性K(+)チャネルを持続的に活性化し、腹側被蓋野（VTA）のドーパミン（DA）ニューロンの基礎発火頻度を低下させる。
., 2007) および DAT の調節と輸送 (Fog et al., 2006; Sakrikar et al., 2012) に関連する細胞内カルシウム (Gnegy et al., 2004) を増加させます。
例えば、AMPHは線条体、VTA、NAcを含む様々な脳領域で細胞外グルタミン酸を増加させる（Del Arcoら、1999年；Kimら、1981年；MoraおよびPorras、1993年；Xueら、1996年）が、この変化がシナプス放出の増加によるものか、グルタミン酸クリアランスの低下によるものかは確立されていない。
…DHK感受性EAAT2の取り込みはAMPHによって変化しなかった（図1A）。これらの脳幹培養における残りのグルタミン酸輸送はEAAT3によって媒介されていると考えられ、この成分はAMPHによって有意に減少した。
と METH も DA 流出を刺激し、これはそれらの依存性特性の重要な要素であると考えられている [80] が、メカニズムは各薬物で同一ではないようだ [81]。これらのプロセスは PKCβ– および CaMK– に依存しており [72, 82]、PKCβ ノックアウトマウスは AMPH 誘発流出の減少を示し、これは AMPH 誘発運動の減少と相関している [72]。
図1）。31
AMPH の代謝物である N- ヒドロキシ類似体 (すなわち、N-OH AMPH) も AMPH に似た効果を生じ、AMPH の約 2 倍の効力があります (表 2)。
効力を持つことが以前に報告されている [2,18]。
最も単純な無置換フェニルイソプロピルアミンである1-フェニル-2-アミノプロパン、すなわちアンフェタミンは、幻覚剤および精神刺激剤の一般的な構造テンプレートとして機能する。アンフェタミンは中枢刺激作用、食欲抑制作用、および交感神経刺激作用を生じ、このクラスのプロトタイプメンバーである（39）。...アンフェタミン
類似体の第1相代謝は、シトクロムP450とフラビンモノオキシゲナーゼの2つのシステムによって触媒される。...アンフェタミンは芳香族水酸化を受けて
p-
ヒドロキシアンフェタミンになることもある
。...
DA β-ヒドロキシラーゼによるベンジル位でのその後の酸化によりp-
ヒドロキシノルエフェドリンが得られる。あるいは、DA β-ヒドロキシラーゼによるアンフェタミンの直接酸化によりノルエフェドリンが得られる
。
β-ヒドロキシラーゼは、d-アンフェタミンからプロ-R 水素原子を除去し、
1-
ノルエフェドリン、(2
S
、1
R
)-2-アミノ-1-ヒドロキシ-1-フェニルプロパン
を生成する反応を触媒した
。
ヒト被験者に経口投与した。ヒドロキシアンフェタミンからヒドロキシノルエフェドリンへの変換は、試験管内でドーパミン β オキシダーゼの作用によって起こるため、ヒトにおけるこの酵素の
活性と阻害剤の効果を測定するための簡単な方法を提案する。
ネオマイシンを 1 人の患者に投与しても効果がなかったことから、ヒドロキシル化は体組織で起こることが示唆される。
ヒドロキシアンフェタミンのβ-水酸化の大部分は、副腎以外の組織で起こる。残念ながら、現時点では、生体内でのヒドロキシアンフェタミンの水酸化が、ドーパミンをノルアドレナリンに変換する酵素と同じ酵素によって行われるかどうかは、完全には断定できない。
高エネルギーのベンゾイル-CoA チオエステルを形成します。
この反応は、HXM-AおよびHXM-B中鎖脂肪酸：CoAリガーゼによって触媒され、ATPの形でエネルギーを必要とします。
…ベンゾイル-CoAは、GLYATによってグリシンと結合して馬尿酸を形成し、CoASHを放出します。ボックスに記載されている要因に加えて、ATP、CoASH、およびグリシンのレベルも、グリシン結合経路の全体的な速度に影響を与える可能性があります。
血清 DβH 活性が低い 2 人の被験者と平均的な活性の 2 人の被験者で比較されました。...ある
研究では、DβH の合成基質であるヒドロキシアンフェタミン (パレドリン) が、血清 DβH 活性が低い、または平均的なレベルの被験者に投与されました。ヒドロキシノルエフェドリンに水酸化された薬剤の割合は、すべての被験者で同程度であった（6.5～9.62）（表3）。
アンフェタミンの芳香族水酸化が主要な代謝経路である種では、
p-
ヒドロキシアンフェタミン (POH) および
p-
ヒドロキシノルエフェドリン (PHN) が親薬物の薬理学的プロファイルに寄与する可能性がある。 ...
p-
水酸化および β-水酸化反応の位置は、
アンフェタミンの芳香族水酸化が主要な代謝経路である種で重要である。ラットにアンフェタミンを全身投与すると、尿と血漿中にPOHが検出される。
脳室内に(+)-アンフェタミンを投与しても脳内にPHNが有意に蓄積しないこと、および生体内の脳組織で(+)-POHから相当量のPHNが生成されることが観察されたことから、アンフェタミンの全身投与後の芳香族水酸化は主に末梢で起こり、その後POHが血液脳関門を通過して脳内のノルアドレナリン作動性ニューロンに取り込まれ、貯蔵小胞内でドーパミンβ-ヒドロキシラーゼによって(+)-POHがPHNに変換されるという見解が支持される。
p
-OHA から
p
-OHNor への代謝は
よく知られており、ノルアドレナリン作動性ニューロンに存在するドーパミン-β ヒドロキシラーゼは、脳室内投与後に
p -OHA を容易に
p
-OHNorに変換することができる
。
1976年8月2日...承認
スミス・クライン・アンド・フレンチ社（SKF）が医師向けに販売していた薬である硫酸ベンゼドリンを用いて実験を行った。
アクション日付1982年5月11日、補足番号007、承認タイプ化学
{{cite journal}}: CS1 maint: 設定の上書き (リンク)