ブラックボックス警告

米国では、枠付き警告（口語では「ブラックボックス警告」とも呼ばれる）は、特定の薬剤の使用により死亡または重篤な傷害が生じる可能性があるという警告です。^{[ 1 ]}これは、特定の処方薬や生物製剤の添付文書の冒頭付近に表示されます。米国食品医薬品局（FDA）が、簡潔で、テキストの周囲に「ボックス」または枠線があり、その重要性を強調するために「警告」という大文字の見出しが付いているように指定していることから、このように呼ばれています。^{[ 2 ] [ 3 ]} FDAは、製薬会社に枠付き警告の表示を義務付けることができます。これはFDAが要求する最も強い警告であり、医学的研究により、その薬剤が予防可能な、深刻な、あるいは生命を脅かす副作用の重大なリスクを伴うことが示されていることを意味します。^{[ 3 ] [ 4 ]}

経済学者や医師は、FDAのブラックボックス警告が処方パターンに与える影響を徹底的に研究してきた。医師と患者がブラックボックス警告が出された後にその薬について話し合うとは限らない。^{[ 5 ]}例えば、FDAが義務付けたブラックボックス警告によりロシグリタゾン（アバンディア）の使用は70%減少したが、それでも380万人がこの薬を処方されたことになる。その後の研究では、FDAの勧告を受けた後、メディア露出、勧告、科学論文の複合効果によりロシグリタゾンの使用が減少したのに対し、ピオグリタゾン（同様の勧告とブラックボックス警告があったがメディア露出は少なかった）の使用は同様に減少せず、増加したことが示された。^{[ 5 ] [ 6 ]}

医薬品の警告表示（枠囲み警告）は、2004年以降、米国でメディアの注目を集めるようになった。広く報道された事例には以下のようなものがある。

• 2004 年 10 月、FDA は、抗うつ薬すべてに、子供や青少年の自殺傾向のリスクを高める可能性があるという警告を枠囲み警告で表示することを義務付けました。2006 年 5 月には、枠囲み警告は18 ～ 24 歳の若年成人にも拡大されました。 ^{[ 7 ] [ 8 ]}
• 2004年11月17日現在 FDAは、長期使用による骨密度の著しい低下のリスクがあるため、デポプロベラ避妊注射剤に枠囲み警告を義務付けている。 ^{[ 9 ]}
• 2005年4月、FDAの顧問はファイザーに対し、非ステロイド性抗炎症薬セレブレックス（セレコキシブ）に心血管系および消化器系のリスクに関する枠囲み警告を表示するよう要請した。^{[ 10 ] [ 11 ]}
• 2005年、FDAは認知症の高齢患者に非定型抗精神病薬を処方するリスクに関するブラックボックス警告を発令した。この勧告は、特に認知症の高齢患者における抗精神病薬の使用減少と関連していた。^{[ 12 ]}
• 2006年現在ナタリズマブ（タイサブリとして販売）は、進行性多巣性白質脳症（PML）の発症リスク増加のため、パッケージに黒枠警告が付されました。タイサブリは、発売直後の2004年に、その使用に関連した3例の希少疾患の発症が報告されたため、市場から撤退しました。2012年には、ナタリズマブ投与を受けた患者約212人（1000人あたり2.1人）がPMLを発症しました。^{[ 13 ]}タイサブリは現在、TOUCH（Tysabri Outreach: Unified Commitment to Health）と呼ばれる管理処方プログラムの下で配布されています。^{[ 14 ]}
• 2006年10月9日現在 FDAは、出血死のリスクがあるため、抗凝固剤ワルファリンに黒枠警告を追加しました。^{[ 15 ]}
• 2006年2月、FDAの医薬品安全性・リスク管理諮問委員会は、心血管系の副作用の可能性を理由に、リタリン（メチルフェニデート）などの注意欠陥多動性障害の治療に使用されるメチルフェニデート製剤に黒枠警告を含めることを決議した。 ^{[ 16 ]} 1か月後、同機関の小児諮問委員会は、心血管系および精神医学的副作用の両方に対する黒枠警告の推奨を事実上拒否した。^{[ 17 ] [ 18 ]}
• 2007年11月14日、FDAは糖尿病治療薬アバンディア（ロシグリタゾン）に黒枠警告を追加し、基礎疾患として心疾患のある患者、または心筋梗塞のリスクが高い患者に心不全や心筋梗塞のリスクがあることを指摘した。^{[ 19 ]}
• 2008年7月8日、FDAは腱断裂や腱炎との関連が指摘されているフルオロキノロンを含む特定の抗生物質に黒枠警告を表示するよう命じた。対象となったのは、人気の高いシプロ（シプロフロキサシン）、レバキン（レボフロキサシン）、アベロックス（モキシフロキサシン）、ノロキシン（ノルフロキサシン）、フロキシン（オフロキサシン）などである。^{[ 20 ]}
• 2009年7月1日、FDAは、うつ病、自殺念慮、自殺行為などの副作用に関する一般からの報告を受け、チャンティックス（バレニクリン）に枠囲み警告の表示を義務付けた。 2016年現在警告は、更新された証拠に基づいて削除されました。^{[ 21 ]}
• 2010年10月27日、FDAは米国における猫へのメタカム（メロキシカム）経口懸濁液の使用に関して枠囲み警告を発令した。メロキシカムは非ステロイド性抗炎症薬であり、米国では猫への術後単回注射薬として承認されている。^{[ 22 ]}
• 2013年5月現在 FDAは、肥満治療における甲状腺ホルモン刺激剤の使用に関して枠囲み警告を発しました。^{[ 23 ]}これらの薬剤を減量に用いることによる利点はデータでは示されていません。甲状腺機能低下症患者においてこれらの薬剤を高濃度で使用すると、生命を脅かす心血管イベントのリスクが増加することがデータで示されています。甲状腺機能正常患者では、臨床用量で心血管リスクの増加が認められます。心血管リスクが増加するため、甲状腺機能低下症治療薬は、刺激剤やダイエットピルなどの交感神経刺激薬と併用すべきではありません。
• 2013年7月、FDAは抗マラリア薬メフロキンに対して枠囲み警告を発令し、同薬の神経精神医学的副作用を指摘し、同薬による神経学的影響は「薬の使用中いつでも発生する可能性があり、薬の中止後数ヶ月から数年続く場合や、永続的になる場合もある」と強調した。^{[ 24 ]}

中国では、製造業者が自主的に、またはNMPA （旧CFDA、FDAの中国版）の要請により、警告文（警示语）を添付文書に追加することができます。法律には書式に関する規定はありませんが、一般的な書式は、添付文書の上部に枠で囲まれたテキストがある点で、アメリカのものと似ています。CFDA/NMPAは、フルオロキノロン、セフトリアキソン、アシクロビル、ピオグリタゾンに警告を義務付ける権限を行使しました。^{[ 25 ]}

カナダ保健省は、枠囲み警告のカナダ版を「重大な警告と注意事項の枠囲み」と呼んでいます。^{[ 1 ]}フォーマットは米国のものと似ており、パックスロビッドの例はファイザーのウェブサイトで見ることができます。^{[ 26 ]}

欧州連合では、DTC（消費者向け直接広告）が許可されていないため、警告は製品特性概要（SmPC）に記載されており、予想される有害作用の予防的/積極的な通知に重点が置かれており、警告疲労につながる可能性があります。^{[ 1 ] [ 27 ]}

• FormWebによるブラックボックス警告。