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神経毒は神経組織を破壊する（神経毒性を引き起こす）毒素である。 [3]神経毒は外因性の化学的神経障害の広範なクラスである[4]発達中の神経組織と成熟した神経組織の両方の機能に悪影響を与える可能性がある。 [5]この用語は、異常に接触すると神経毒性を発揮する可能性がある内因性化合物を分類するためにも使用される。 [4]神経毒は神経破壊的であることが多いが、神経成分を特異的に標的とする能力は神経系の研究において重要である。[6]神経毒の一般的な例としては、鉛、[7]エタノール（飲酒）、[8]グルタミン酸、[9]一酸化窒素、[10]ボツリヌス毒素（ボトックスなど）、[11]破傷風毒素、[12]テトロドトキシンなどがある。[6]一酸化窒素やグルタミン酸などの物質は実際には体の正常な機能に不可欠であり、過剰な濃度でのみ神経毒性効果を発揮します。
神経毒は、細胞膜を越えたイオン濃度に対するニューロンの制御を阻害します。 [6]またはシナプスを越えたニューロン間のコミュニケーション。[13]神経毒曝露の局所病理には、ニューロンの興奮毒性またはアポトーシスが含まれることがよくありますが、 [14]グリア細胞の損傷も含まれることがあります。 [15]神経毒曝露の肉眼的症状には、知的障害、[5]持続性記憶障害、[16]てんかん、認知症などの広範囲の中枢神経系の損傷が含まれます。[17]さらに、神経障害やミオパシーなどの神経毒媒介性末梢神経系の損傷もよく見られます。抗酸化物質[8]や抗毒素[18]の投与 など、神経毒媒介性障害を軽減することを目的としたいくつかの治療法が支持されていることが示されています。
背景
社会における神経毒への曝露は目新しいことではない。 [19]文明は何千年もの間、神経を破壊する化合物に曝露されてきた。注目すべき例の一つは、ローマ帝国時代に大規模な配管網が発達し、酢漬けのワインを鉛の鍋で煮て甘くする習慣があったことで、鉛にかなり曝露された可能性があるということである。この過程で「鉛の砂糖」として知られる酢酸鉛が生成された。[20]神経毒が人類の歴史の一部となっているのは、神経系が脆弱で影響を受けやすく、非常に混乱しやすいためである。
脳、脊髄、末梢神経組織は、非常に複雑な生物学的システムで構成されており、個人のユニークな特徴の多くを主に定義しています。しかし、他の高度に複雑なシステムと同様に、環境への小さな摂動でさえも、重大な機能障害につながる可能性があります。神経組織の感受性につながる特性には、ニューロンの表面積が大きいこと、親油性毒素を保持する脂質含有量が高いこと、脳への血流が多いために効果的な毒素曝露が増加すること、ニューロンが個人の生涯にわたって持続し、損傷が悪化することなどがあります。[21]その結果、神経系には、血液脳関門など、内部および外部の攻撃から保護するように設計された多くのメカニズムがあります。
血液脳関門（BBB）は、毒素やその他の有害化合物が脳に到達するのを防ぐ保護の重要な例です。[22]脳は栄養素の流入と老廃物の除去を必要とするため、血流によって灌流されます。しかし、血液は摂取した毒素を多く運ぶ可能性があり、神経組織に到達すると重大なニューロン死を引き起こします。そのため、アストロサイトと呼ばれる保護細胞が脳の毛細血管を取り囲み、血液から栄養素を吸収してニューロンに輸送し、脳をいくつかの潜在的な化学的損傷から効果的に隔離します。[22]
このバリアは脳内の毛細血管の周囲に密な疎水性層を作り、大きな化合物や親水性化合物の輸送を阻害する。BBBに加えて、脈絡叢は脳内での毒素吸収に対する保護層として機能する。脈絡叢は脳の第三脳室、第四脳室、側脳室に見られる血管化した組織層で、上衣細胞の機能により脳脊髄液（CSF）の合成を担っている。[23]重要なのは、イオンや栄養素を選択的に通過させ、鉛などの重金属を捕捉することで、脈絡叢は脳と脊髄を含む厳密に制御された環境を維持しているということである。[22] [23]
脈絡叢
特定の神経毒を含む一部の化合物は、疎水性で小さいため、またはアストロサイトの機能を阻害するため、脳に浸透して重大な損傷を引き起こす可能性があります。現代では、科学者や医師は神経毒を特定して治療するという課題に直面しており、その結果、神経毒性学の研究と臨床研究の両方への関心が高まっています。[24]臨床神経毒性学は主に急成長中の分野ですが、多くの環境神経毒の特定において大きな進歩が遂げられ、750～1000種類の既知の神経毒性のある化合物が分類されました。[21]一般的な環境で神経毒を見つけることは非常に重要であるため、米国環境保護庁（EPA）は化合物の神経毒性効果をテストおよび判定するための特定のプロトコルを開発しました（USEPA 1998）。さらに、in vitroシステムは、過去のより一般的なin vivoシステムに比べて大幅に改善されているため、使用が増えています。改善の例には、扱いやすく均一な環境、および全身代謝の汚染効果の排除などがあります。[24]しかし、試験管内システムでは、BBBを形成する際の支持アストロサイトとニューロンの相互作用など、神経系の複雑さを適切に再現することが困難であるという問題がありました。[25]さらに、試験管内試験で神経毒を決定するプロセスが複雑になるのは、試験管内と同様に生体内ではニューロンを化合物に直接さらすことができない可能性があるため、神経毒性と細胞毒性を区別することが難しい場合があることです。さらに、化学物質に対する細胞の反応は、神経毒と細胞毒性を正確に区別できない可能性があり、どちらに対しても酸化ストレスや骨格の変化などの症状が発生する場合があります。 [26]
この複雑な問題に対処するため、適用された化合物に対する神経突起の伸長（軸索または樹状）が、in vitro試験環境において真の神経毒と細胞毒をより正確に区別する手段として最近提案されました。しかし、このプロセスには重大な不正確さが伴うため、広範な支持を得るのに時間がかかりました。[27]さらに、神経毒の試験では生化学的メカニズムがより広く使用されるようになり、有機リン化合物（パラチオンやサリンガスを含む）のアセチルコリンエステラーゼ能力の阻害など、細胞メカニズムの干渉を誘発するのに十分な化合物かどうかをスクリーニングできるようになりました。[28]神経毒性を判定する方法はまだ大幅な開発が必要ですが、有害な化合物と毒素への曝露症状の特定は大幅に改善されました。
神経科学への応用
神経毒は化学的性質や機能が多様であるものの、神経系内の必要な成分を混乱または破壊する何らかのメカニズムによって作用するという共通の性質を持っています。しかし、神経毒は、その設計自体が神経科学の分野で非常に有用です。ほとんどの生物の神経系は非常に複雑で生存に不可欠なため、当然のことながら捕食者と獲物の両方からの攻撃の標的となっています。有毒生物は神経毒を使用して捕食者または獲物を非常に迅速に制圧することが多いため、毒素は標的チャネルに非常に特異的になるように進化し、毒素が他の標的に容易に結合しないようにしました[29]（イオンチャネル毒素を参照）。このように、神経毒は神経系の特定の要素を正確かつ効率的に標的とするための効果的な手段を提供します。神経毒に基づく標的化の初期の例では、放射性標識テトロドトキシンを使用してナトリウムチャネルを分析し、神経膜に沿った濃度の正確な測定値を取得しました。[29]同様に、特定のチャネル活動を分離することにより、神経毒は、単一の一般的なナトリウムチャネルとカリウムチャネルがほとんどの神経組織機能を説明できると理論化された元のホジキン-ハクスリーのニューロンモデルを改善する能力を提供しました。 [29]この基本的な理解から、テトロドトキシン、テトラエチルアンモニウム、ブンガロトキシンなどの一般的な化合物の使用は、個々のニューロンがどのように動作するかについてのより深い理解につながりました。
活動のメカニズム
神経毒は神経系に悪影響を及ぼす化合物であるため、その作用機序の多くはニューロン細胞プロセスの阻害によるものである。阻害されるプロセスは、膜脱分極機構からニューロン間コミュニケーションまで多岐にわたる。ニューロンが期待される細胞内機能を発揮する能力や、近隣細胞に信号を伝える能力を阻害することで、神経毒はボツリヌス毒素の場合のように全身神経系の停止を誘発したり、[13]神経組織死さえも引き起こす可能性がある。[30]神経毒への曝露から症状発現までの時間は毒素によって異なり、ボツリヌス毒素の場合は数時間程度[18]、鉛の場合は数年程度である。[31]
阻害剤
ナトリウムチャネル
テトロドトキシン
テトロドトキシン（TTX）は、フグ、マンボウ、ハリセンボンを含むフグ目（Tetraodontiformes）に属する生物が産生する毒である。[55]フグでは、TTXは肝臓、生殖腺、腸、皮膚に存在している。[6] [56] TTXは摂取すると死に至る可能性があり、多くの国で一般的な中毒症状となっている。TTX摂取の一般的な症状には、知覚異常（多くの場合、口と手足に限定される）、筋力低下、吐き気、嘔吐などがあり、 [55]摂取後30分以内に現れることが多い。[57] TTXが有毒となる主なメカニズムは、ナトリウムチャネルの機能を阻害し、ニューロンの伝達機能能力を低下させることである。この阻害は、TTX感受性（TTX-s）として知られる感受性のあるナトリウムチャネルのサブセットに大きく影響を及ぼし、これはまた、ニューロン活動電位の脱分極段階を駆動するナトリウム電流にも大きく関与しています。[6]
TTX耐性（TTX-r）は、TTXに対する感受性が限られている別の形態のナトリウムチャネルであり、主に痛覚ニューロンに見られるような小径の軸索に見られます。[6]相当量のTTXが摂取されると、ニューロン上のナトリウムチャネルに結合し、ナトリウムに対する膜透過性が低下します。その結果、シナプス後ニューロンで活動電位を誘発するために必要な興奮性信号の有効閾値が増加します。[6]このシグナル伝達閾値の上昇の影響で、シナプス後ニューロンの興奮性が低下し、続いて運動機能と感覚機能が失われ、麻痺や死亡につながる可能性があります。補助換気によりTTX曝露後の生存の可能性は高まる可能性がありますが、現在のところ抗毒素はありません。しかし、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤ネオスチグミンやムスカリン性アセチルコリン拮抗薬アトロピン（副交感神経活動を抑制する）の使用は、交感神経活動を十分に増加させ、TTX曝露後の生存率を向上させる可能性がある。[55]
カリウムチャネル
テトラエチルアンモニウム
テトラエチルアンモニウム（TEA）は、多くの神経毒と同様に、神経系への損傷作用を通じて最初に特定され、クラーレと同様に運動神経の機能を阻害し、筋肉の収縮を抑制する能力があることが示された化合物である。 [58]さらに、TEAを慢性的に投与すると、筋萎縮が誘発される。[58]その後、TEAは主に、活動電位に見られる遅延整流子に関与するカリウムチャネルと、カルシウム依存性カリウムチャネルの一部の両方を阻害する能力を介して、生体内で機能することが判明した。 [32]ニューロン内のカリウムの流れを阻害するこの能力により、TEAは神経科学で最も重要なツールの1つとなっている。TEAがカリウムチャネルを阻害する能力は、カリウムイオンに類似した空間充填構造に由来すると仮説が立てられている。[58] TEAが神経科学者にとって非常に有用なのは、カリウムチャネルの活性を排除するその特異的な能力であり、それによって電位依存性ナトリウムチャネルなどの他のイオンチャネルのニューロン応答への寄与を研究することができる。[59]神経科学研究における多くの用途に加えて、TEAはパーキンソン病の進行を抑制する能力を通じてパーキンソン病の効果的な治療薬として機能することが実証されている。 [60]
塩化物チャネル
クロロトキシン
クロロトキシン（Cltx）はサソリ毒に含まれる活性化合物で、主に塩素イオンチャネルの伝導を阻害する能力によって毒性があります。[33]致死量のCltxを摂取すると、このイオンチャネルの破壊によって麻痺が起こります。ボツリヌス毒素と同様に、Cltxは重要な治療価値を持つことが示されています。Cltxは神経膠腫が脳内の健康な神経組織に浸潤する能力を阻害し、腫瘍によって引き起こされる潜在的な侵襲性障害を大幅に軽減できることが証明されています。[61] [62]
カルシウムチャネル
コノトキシン
コノトキシンは、海産イモガイが産生する毒物の一種で、カルシウム、ナトリウム、カリウムなどのイオンチャネルの活動を阻害することができる。[63] [64]多くの場合、さまざまな種類のイモガイが放出する毒素には、さまざまなイオンチャネルに特異的なさまざまな種類のコノトキシンが含まれており、広範囲にわたる神経機能の中断を引き起こす毒を作り出している。[63]コノトキシンのユニークな形態の1つであるω-コノトキシン（ω-CgTx）は、Caチャネルに非常に特異的であり、システムからそれらを分離するのに有用であることがわかっている。[65]カルシウムの流れは細胞の適切な興奮性に必要であるため、有意な阻害は多くの機能を阻害する可能性がある。重要なことに、ω-CgTxは、ニューロンの膜にある電圧依存性カルシウムチャネルに長期的に結合して阻害することができるが、筋細胞の膜には結合できない。[66]
シナプス小胞放出
ボツリヌス毒素
ボツリヌス毒素（BTX）は、ボツリヌス菌によって産生され、筋肉の麻痺を引き起こす、 BTX-A、B、C、D、E、F、G、Hと呼ばれる8つの異なる化合物からなる神経毒のグループです。[67] BTXの顕著な特徴は、最も毒性の強い物質であるにもかかわらず、ジストニアや痙縮障害の治療に比較的一般的に治療に使用されていることです。 [67]また、筋萎縮の誘発にも使用されます。 [ 11 ] BTXは、末梢で作用し、アセチルコリン（ACh）小胞膜融合に必要なSNAREタンパク質を分解することにより、神経筋接合部でのACh放出を阻害します。[35]この毒素は生物学的に非常に活性であるため、体重1kgあたり1μgの推定投与量で、不十分な一回換気量とその結果生じる窒息死を引き起こすのに十分です。[13] BTX抗毒素は毒性が高いため、活発に研究されている。カプサイシン（唐辛子の辛味成分）はコリン作動性ニューロンに発現するTRPV1受容体に結合し、BTXの毒性効果を阻害することが示されている。[18]
破傷風毒素
破傷風神経毒（TeNT）は、神経系の抑制伝達を機能的に減少させて筋テタニーを引き起こす化合物である。TeNTはBTXに似ており、実際、構造と起源が非常に似ており、両方ともクロストリジウム神経毒の同じカテゴリーに属している。[12] BTXと同様に、TeNTは小胞神経伝達物質（NT）の放出によってニューロン間のコミュニケーションを阻害する。[36] 2つの化合物の顕著な違いの1つは、BTXが筋収縮を阻害するのに対し、TeNTは筋収縮を誘発するということである。両方の毒素はニューロンのシナプスでの小胞放出を阻害するが、この異なる発現の理由は、BTXが主に末梢神経系（PNS）で機能するのに対し、TeNTは主に中枢神経系（CNS）で活性化するためである。[68]これは、エンドサイトーシスによって進入した後、TeNTが運動ニューロンを通過して脊髄の抑制ニューロンに移動した結果である。[69]その結果、中枢神経系内の抑制ニューロンの機能が失われ、全身の筋肉の収縮が起こります。BTXの致死量の予後と同様に、TeNTは麻痺とそれに続く窒息を引き起こします。[69]
血液脳関門
アルミニウム
アルミニウムの神経毒性作用は、循環器系に入ったときに起こることが知られており、アルミニウムは脳に移行し、血液脳関門（BBB）の重要な機能の一部を阻害する可能性がある。[37] BBBの機能が失われると、血液中の他の毒素から脳を守っている関門がそのような作用を果たせなくなるため、中枢神経系のニューロンに重大な損傷が生じる可能性がある。この金属は神経毒性があることが知られているが、その影響は通常、腎不全を患っている患者など、血液から余分なイオンを除去できない患者に限定されている。[70]アルミニウム中毒を患っている患者は、学習障害や運動協調性の低下などの症状を呈する可能性がある。[71]さらに、全身のアルミニウム濃度は加齢とともに増加することが知られており、アルツハイマー病と相関することが示されており、この疾患の神経毒性原因化合物であることが示唆されている。[72]イオン形態でのアルミニウムの毒性は知られているが、包装や調理器具におけるアルミニウムの使用の潜在的な毒性については研究結果が分かれている。
水銀
水銀はBBBを通過して脳内に移行し、中枢神経系の損傷を引き起こす可能性があります。[38]水銀はさまざまな化合物の形で存在しますが、メチル水銀（MeHg +）、ジメチル水銀、ジエチル水銀のみが顕著な神経毒性を持つ形態です。ジエチル水銀とジメチル水銀は、これまでに発見された中で最も強力な神経毒の一部であると考えられています。[38] MeHg +は通常、魚介類の摂取を通じて摂取されます。これは、食物連鎖の上位にある生物に濃縮される傾向があるためです。[73]水銀イオンはアミノ酸（AA）とグルタミン酸（Glu）の輸送を阻害し、興奮毒性効果を引き起こす可能性があることが知られています。 [74]
受容体作動薬と拮抗薬
アナトキシン-a
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 非常に速い死因ノッティンガム大学 |
アナトキシンA（別名「超急速死因子」）の調査は、1961年にカナダのサスカチュワン州で藻類が大量発生した湖の水を飲んだ牛の死をきっかけに始まりました。 [41] [42]これは少なくとも4つの異なるシアノバクテリア属によって生成されるシアノトキシンであり、北米、ヨーロッパ、アフリカ、アジア、ニュージーランドで報告されています。[75]
アナトキシン-aの毒性作用は、神経細胞 (ニューロン) に直接作用するため、非常に急速に進行します。アナトキシン-aへの曝露の進行性症状は、協調運動障害、けいれん、痙攣、呼吸麻痺による急速な死です。筋肉と連絡する神経組織には、ニコチン性アセチルコリン受容体と呼ばれる受容体があります。これらの受容体を刺激すると、筋肉の収縮が起こります。アナトキシン-a分子はこの受容体にフィットするように形作られており、このようにして、受容体が通常使用する天然の神経伝達物質であるアセチルコリンを模倣します。アナトキシン-aは、収縮を引き起こすと、通常はこの機能を果たすコリンエステラーゼによって分解されないため、ニューロンが休止状態に戻ることを許可しません。その結果、筋肉細胞は永久に収縮し、脳と筋肉の間の連絡が途絶え、呼吸が停止します。[76] [77]
この毒素は、最初に発見されたとき、マウスの体腔内に注入すると数分以内に震え、麻痺、死を引き起こすことから、超高速死因子（VFDF）と呼ばれていました。1977年に、VFDFの構造は第二級の二環式アミン アルカロイドであると決定され、アナトキシン-aと改名されました。[78] [79]構造的には、コカインに似ています。[80]アナトキシン-aは、レクリエーション用水や飲料水に危険をもたらすこと、および神経系のアセチルコリン受容体を調査するための特に有用な分子であることから、引き続き関心を集めています。[81]この毒素の致死性は、それが毒物兵器として高い軍事的可能性を秘めていることを意味します。 [ 82 ]
ブンガロトキシン
ブンガロトキシンはニコチン性アセチルコリン受容体（nAChR）と相互作用することが知られている化合物であり、nAChRは神経伝達物質の結合によって活動が引き起こされるイオンチャネルのファミリーを構成している。 [83]ブンガロトキシンはさまざまな形で生産されるが、一般的に使用されている形の1つは長鎖アルファ形のα-ブンガロトキシンであり、シマヘビから単離される。[39]摂取すると非常に有毒であるが、α-ブンガロトキシンは受容体への高い親和性によりnAChRを単離するのに特に優れているため、神経科学で広範囲にわたる有用性が示されている。[39]ブンガロトキシンには複数の形があるため、それらが結合するnAChRにもさまざまな形があり、α-ブンガロトキシンは特にα7-nAChRに特異的である。[84]このα7-nAChRは細胞へのカルシウムイオンの流入を可能にする働きをするため、摂取したブンガロトキシンによって阻害されるとAChシグナル伝達が阻害され、有害な影響が生じる。[84]同様に、α-ブンガロトキシンの使用は、他のチャネルの影響を分離するためにカルシウム流入を阻害することが望ましい場合、神経科学において非常に有用である。さらに、異なる形態のブンガロトキシンは、阻害されたnAChRと、その結果生じる体の異なるシステムにおけるカルシウムイオンの流れを研究するのに有用である可能性がある。例えば、α-ブンガロトキシンは筋肉系に存在するnAChRに特異的であり、κ-ブンガロトキシンはニューロンに存在するnAChRに特異的である。[85]
カラムボキシン
カランボキシン（CBX）はスターフルーツ（Averrhoa carambola）に含まれる毒素です。ある種の腎臓病患者は、スターフルーツを食べたり、このフルーツのジュースを飲んだりすると、中毒、発作、さらには死に至るなど、神経系の悪影響を受けやすくなります。カランボキシンは、ニューロンのグルタミン酸受容体を刺激する新しい非ペプチドアミノ酸毒素です。カランボキシンは、強力な興奮性、けいれん性、神経変性性の特性を持つ、NMDAおよびAMPAグルタミン酸イオンチャネル受容体の両方のアゴニストです。 [43]
クラーレ
「クラーレ」という用語は、命名当時は今日とは異なる意味で理解されていた多くの毒物を説明するために使用されてきたため、曖昧である。過去には、この用語は南米の部族が矢やダーツに使用した毒物を意味していたが、神経筋接合部に作用してシグナル伝達を阻害し、筋肉の弛緩を誘発する毒物の特定の分類を指定するまでに成熟した。 [86]神経毒のカテゴリには多くの異なる毒物が含まれるが、すべてもともと南米原産の植物から精製されたものである。[86]注射されたクラーレ毒に伴う効果は通常、筋肉の麻痺とそれに伴う死である。[87]クラーレは、神経筋接合部のニコチン性アセチルコリン受容体を阻害する働きが特に顕著である。通常、これらの受容体チャネルは、筋肉細胞にナトリウムイオンが入り込み、活動電位を開始して筋肉の収縮を引き起こす。受容体をブロックすることで、神経毒は神経筋接合部のシグナル伝達を大幅に減少させることができ、その効果により麻酔科医は筋肉の弛緩を引き起こすためにそれを使用しています。[88]
細胞骨格の干渉
アンモニア
アンモニアの毒性は、摂取または肝不全などの内因性疾患の2つの投与経路で見られることが多い。[89] [90]アンモニア毒性がよく見られる注目すべき症例の1つは、肝硬変に対する反応であり、肝性脳症を引き起こし、脳浮腫を引き起こす可能性がある（Haussinger 2006）。この脳浮腫は、神経細胞のリモデリングの結果である可能性がある。濃度の上昇の結果として、生体内でのアンモニアの活動は、細胞内でのcGMP（環状グアノシン一リン酸）の産生増加を介して脳のアストロサイトの腫脹を誘発し、タンパク質キナーゼGを介した（PKG）細胞骨格の改変につながることがわかっている。[46]この毒性の結果として、脳のエネルギー代謝と機能が低下する可能性がある。重要なのは、アンモニアのアストロサイトのリモデリングに対する毒性効果は、L-カルニチンの投与によって軽減できることです。[89]このアストロサイトのリモデリングは、アンモニア誘発性のミトコンドリア透過性遷移を介して媒介されるようです。このミトコンドリアの遷移は、体内でアンモニアから形成される化合物であるグルタミン活性の直接的な結果です。 [91]抗酸化物質またはグルタミナーゼ阻害剤の投与は、このミトコンドリアの遷移を軽減し、潜在的にアストロサイトのリモデリングも軽減する可能性があります。[91]
砒素
ヒ素は神経毒であり、農業排水、鉱山、製錬所の影響を受ける地域に多く見られます（Martinez-Finley 2011）。神経系の発達中にヒ素を摂取すると、神経突起の成長が阻害されることがあります[92]。これは、末梢神経系と中枢神経系の両方で発生する可能性があります[93] 。この神経突起の成長阻害は、神経の移動に欠陥をもたらし、発達中のニューロンの形態に大きな変化をもたらすことが多く、[94]新生児の神経管欠損につながることがよくあります[95]。ヒ素の代謝物として、亜ヒ酸はヒ素の摂取後に形成され、曝露後約24時間以内にニューロンに重大な毒性を示します。この細胞毒性のメカニズムは、ヒ素酸塩がニューロン内の細胞内カルシウムイオン濃度を上昇させることで機能し、その結果、ミトコンドリア膜電位が低下し、カスパーゼが活性化して細胞死が引き起こされる可能性がある。[94]ヒ素酸塩のもう1つの既知の機能は、神経フィラメントの輸送を阻害することで細胞骨格を破壊する性質である。 [47]神経フィラメントは基本的な細胞構造と支持に使用されているため、これは特に破壊的である。しかし、リチウムの投与は、失われた神経フィラメントの運動性をいくらか回復させるのに有望であることが示されている。[96]さらに、他の神経毒治療と同様に、特定の抗酸化物質の投与は、摂取したヒ素の神経毒性を軽減するのにいくらか有望であることが示されている。[94]
カルシウムを介した細胞毒性
鉛
鉛は強力な神経毒であり、その毒性は少なくとも数千年にわたって認識されている。[97]鉛の神経毒性作用は成人と幼児の両方に見られるが、発達中の脳は特に鉛誘発性の害を受けやすく、その影響にはアポトーシスや興奮毒性が含まれる。 [97]鉛が害を引き起こすことができる根本的なメカニズムは、カルシウムATPaseポンプによってBBBを越えて輸送され、中枢神経系内の脆弱な細胞と直接接触する能力である。[98]神経毒性は、カルシウムイオンと同様に作用する鉛の能力に起因し、濃縮された鉛はカルシウムの細胞内取り込みをもたらし、細胞の恒常性を破壊し、アポトーシスを誘発する。[48]この細胞内カルシウム増加がタンパク質キナーゼC（PKC）を活性化し、早期の鉛曝露の結果として子供に学習障害として現れる。[48]鉛はアポトーシスを誘導するだけでなく、カルシウムを介した神経伝達物質の放出を阻害することで介在ニューロンのシグナル伝達を阻害する。[99]
多様な効果を持つ神経毒
エタノール
神経毒であるエタノールは、神経系の損傷を引き起こし、さまざまな方法で身体に影響を及ぼすことが示されている。エタノールへの曝露の既知の影響には、一時的なものと永続的なものがある。永続的な影響には、海馬における神経新生の長期的な減少、[100] [101] 、広範な脳萎縮、[102]、脳の炎症誘発[103]などがある。注目すべきことに、慢性的なエタノール摂取は、細胞膜成分の再編成を誘発し、コレステロールと飽和脂肪の膜濃度の上昇を特徴とする脂質二重層をもたらすことも示されている。[50]これは、神経伝達物質の輸送が小胞輸送阻害によって損なわれ、神経ネットワーク機能の低下につながる可能性があるため重要である。ニューロン間コミュニケーションの低下の重要な例の 1 つは、エタノールが海馬のNMDA 受容体を阻害し、長期増強(LTP) と記憶獲得を低下させる能力である。 [49] NMDAはLTP、ひいては記憶形成に重要な役割を果たすことが示されている。[104]しかし、慢性的なエタノール摂取により、これらのNMDA受容体のLTP誘発感受性は、イノシトール1,4,5-三リン酸（IP3）依存的に中脳辺縁系ドーパミンニューロンで増加する。[105]この再編成は、シナプス後ニューロンの過剰活性化と継続的なエタノール摂取への依存誘発の両方を通じて、ニューロン細胞毒性につながる可能性がある。さらに、エタノールはNMDA受容体の活性を阻害することで細胞内カルシウムイオン蓄積を直接減少させ、LTP発生能力を低下させることが示されている。[106]
成熟した生物に対するエタノールの神経毒性効果に加え、慢性的な摂取は重度の発達障害を引き起こす可能性があります。母親による慢性的なエタノール摂取と子孫の障害との関連を示す証拠は、1973年に初めて示されました。[107]この研究は、頭蓋顔面形成、四肢の発達、心血管形成の欠陥などの一般的な形態形成異常を特徴とする疾患である胎児性アルコール症候群の分類を作成する役割を担いました。胎児性アルコール症候群につながる胎児のエタノール神経毒性の程度は、ビタミンEなどの脳内の抗酸化物質のレベルに依存することが示されている。[108]胎児の脳は比較的脆弱で誘発ストレスの影響を受けやすいため、アルコール曝露による重度の有害影響は、海馬や小脳などの重要な領域に見られます。これらの影響の重症度は、母親によるエタノール消費量と頻度、および胎児の発達段階に直接依存します。[109]エタノールへの曝露は、抗酸化物質レベルの低下、ミトコンドリア機能不全（Chu 2007）、それに続く神経細胞死を引き起こすことが知られており、これは活性酸化種（ROS）の生成増加によるものと思われる。[30]胎児の脳ではカタラーゼやペルオキシダーゼなどの抗酸化酵素が減少しているため、これはもっともらしいメカニズムである。[110]このメカニズムを裏付けるように、食事中のビタミンEの大量投与は、胎児におけるエタノール誘発性神経毒性効果を軽減または排除する。[8]
n-ヘキサン
n-ヘキサンは神経毒であり、近年中国の電子工場で数人の労働者が中毒死した原因となっている。[111] [112] [113] [51]
受容体選択的神経毒
マルチレベル+
MPTPの毒性代謝産物であるMPP +は選択的神経毒であり、複合体 I を阻害することでミトコンドリアの酸化リン酸化を妨げ、 ATPの枯渇とそれに続く細胞死を引き起こします。これはほぼ黒質のドーパミン作動性ニューロンでのみ発生し、投与後 2～3 日で曝露した被験者に永続的なパーキンソン症候群を呈します。
内因性神経毒の発生源
摂取によって体内に取り込まれる最も一般的な神経毒とは異なり、内因性神経毒は体内で発生し、体内でその効果を発揮します。さらに、ほとんどの毒と外因性神経毒は体内で有用な能力を持つことはめったにありませんが、内因性神経毒は、細胞間コミュニケーションに使用される一酸化窒素など、体内で有用かつ健康的な方法で一般的に使用されています。[114]これらの内因性化合物が高濃度になった場合にのみ、危険な影響が生じることがよくあります。[9]
一酸化窒素
一酸化窒素（NO）は、神経系によるニューロン間コミュニケーションおよびシグナル伝達で一般的に使用されていますが、大脳の虚血につながるメカニズムで活性化することがあります（Iadecola 1998）。NOの神経毒性は、グルタミン酸興奮毒性におけるその重要性に基づいています。NOは、グルタミン酸を介したNMDA活性化に反応してカルシウム依存的に生成され、グルタミン酸興奮毒性ではこの活性化が高率に起こるためです。[52] NOは脳の潜在的に虚血性の領域への血流増加を促進しますが、酸化ストレスを増加させ、[115] DNA損傷およびアポトーシスを誘発する可能性もあります。 [116]したがって、CNSの虚血領域でのNOの存在が増加すると、重大な毒性効果が生じる可能性があります。
グルタミン酸
グルタミン酸は、一酸化窒素と同様に、ニューロンが正常に機能するために内因的に生成される化合物であり、中枢神経系の灰白質全体に低濃度で存在します。[9]内因性グルタミン酸の最も注目すべき用途の1つは、興奮性神経伝達物質としての機能です。[53]しかし、濃縮されると、グルタミン酸は周囲のニューロンに対して有毒になります。この毒性は、グルタミン酸がニューロンに直接致死的であることと、ニューロンへのカルシウム流入が誘発されて腫れや壊死を引き起こすことの両方の結果である可能性があります。[53]これらのメカニズムがハンチントン病、てんかん、脳卒中などの疾患や合併症に重要な役割を果たしていることが裏付けられています。[9]
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さらに読む
- 神経科学協会の「脳の事実」の本
- テキサス大学医学部の神経科学テキスト
- Springerlink の In Vitro 神経毒性学: 入門
- NCBI の NMDA 受容体の生物学
- NCBI の「依存症の神経科学の進歩」第 2 版
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