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| 臨床データ | |
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| 商号 | ザダゴ、オンストリヴ |
| その他の名前 | EMD-1195686、PNU-15774E; (2 S )-2-[[4-[(3-フルオロフェニル)メトキシ]フェニル]メチルアミノ]プロパンアミド |
| AHFS / Drugs.com | モノグラフ |
| 妊娠 カテゴリー |
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投与経路 | 経口摂取 |
| ATCコード |
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| 法的地位 | |
| 法的地位 | |
| 薬物動態データ | |
| バイオアベイラビリティ | 95% |
| タンパク質結合 | 88～90% |
| 代謝 | アミダーゼ、グルクロン酸抱合 |
| 消失半減期 | 20～30時間 |
| 排泄 | 76%腎臓、1.5%糞便 |
| 識別子 | |
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| CAS番号 |
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| パブケム CID |
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| 国際連合食糧農業機関（IUPHAR） |
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| ドラッグバンク |
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| ケムスパイダー |
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| ユニ |
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| ケッグ |
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| チェビ |
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| チェムBL |
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| CompTox ダッシュボード ( EPA ) |
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| ECHA 情報カード | 100.120.167 |
| 化学および物理データ | |
| 式 | C 17 H 19 F N 2 O 2 |
| モル質量 | 302.349 グラムモル−1 |
| 3Dモデル（JSmol） |
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  （これは何ですか？）（確認） | |
ザダゴというブランド名で販売されているサフィナミドは、パーキンソン病のオフエピソードの治療薬として使用される薬剤であり、モノアミン酸化酵素Bの阻害を含む複数の作用機序を有する。[4] [5] [7]
欧州連合では2015年2月に承認され、[4]米国では2017年3月に承認され、[5]カナダでは2019年1月に承認されました。[2]
医療用途
サフィナミドは、レボドパ（L-ドーパ）を安定用量で単独または他のパーキンソン病治療薬と併用して服用している患者への追加薬として、特発性パーキンソン病の治療に使用され、レボドパが効かなくなったときの「オフ」エピソードを軽減します。[4] [5] [7]
禁忌
サフィナミドは、重度の肝機能障害、白皮症、網膜色素変性症、重度の糖尿病性神経障害、ぶどう膜炎、その他の網膜疾患のある人には禁忌です。他のモノアミン酸化酵素（MAO）阻害剤やペチジンとの併用も禁忌です。[4]
妊娠中の女性が摂取するのは安全ではありません。[5]母乳中に排泄されますが、乳児への影響は不明です。[4]
副作用
臨床試験でよくみられた有害事象（1%以上の人）には、吐き気、めまい、疲労感、不眠、起立性低血圧（低血圧）、頭痛などがありました。サフィナミドとプラセボの間でこれらの効果の発現に有意差はありませんでした。[8] [9]
過剰摂取
過剰摂取による影響として、高血圧、起立性低血圧、幻覚、精神運動興奮、吐き気、嘔吐、ジスキネジアなどが予測される。研究では、1人の患者が1か月間過剰摂取したと疑われ、症状は混乱、眠気、散瞳（瞳孔の拡張）であり、薬の投与を中止すると完全に治まった。特異的な解毒剤はない。[8]
インタラクション
MAO阻害剤であるサフィナミドは、他のMAO阻害剤や、MAO阻害剤と相互作用することが知られているペチジン、デキストロメトルファン、選択的セロトニン再取り込み阻害剤（SSRI）、セロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害剤（ SNRI）、三環系および四環系抗うつ薬などの薬剤と併用した場合、理論的には高血圧危機、セロトニン症候群、その他の重篤な副作用を引き起こす可能性がある。さまざまな食品に含まれる物質であるチラミンとの相互作用も同様の理由で予想されるが、研究では除外されている。[8]
もう一つの理論上の相互作用は、ピタバスタチン、プラバスタチン、シプロフロキサシン、メトトレキサート、ジクロフェナクなどのトランスポータータンパク質ABCG2 （BCRPとしても知られる）に親和性のある薬剤との相互作用である。ジクロフェナクの研究では臨床的関連性は示されていない。[10]アミダーゼ阻害剤との相互作用の可能性を試験する研究は、認可後開発計画の一部である。[1]シトクロムP450 （CYP）肝酵素に関連する相互作用はないが、サフィナミドの不活性化経路の1つはCYP3A4によって媒介されると思われる。[8]
薬理学
作用機序
従来の抗パーキンソン病薬であるセレギリンやラサギリンと同様に、サフィナミドは選択的モノアミン酸化酵素B阻害剤であり、ドーパミンの分解を抑制します。他の2つとは異なり、その作用は可逆的です。サフィナミドはグルタミン酸放出[9] [11]とドーパミンおよびセロトニンの再取り込みも阻害します。[12]また、シグマ受容体にも結合し、結合阻害のIC 50値はσ 1で19 nM、 σ 2で1,590 nMです。[13]さらに、ナトリウムチャネルとカルシウムチャネルを遮断しますが[11] [14]、その抗パーキンソン病作用との関連性は不明です。[8]
薬物動態
サフィナミドは腸から速やかにほぼ完全に吸収され、1.8～2.8時間後に最高血漿濃度に達します。関連する初回通過代謝はなく、総生物学的利用能は95％です。この物質は88～90％が血漿タンパク質に結合します。[8]
代謝はよくわかっていない。主要なステップは、特定されていないアミダーゼによって媒介され、サフィナミド酸（NW-1153）を生成する。他の関連代謝物は、O-脱ベンジル化サフィナミド（NW-1199）[10] 、その後カルボン酸に酸化されるN-脱アルキル化アミン（NW-1689）、および後者のグルクロン酸抱合体である。[ 8 ] [15]肝ミクロソームを用いた試験では、脱アルキル化はCYP3A4によって媒介されているように思われたが、他のCYP酵素も関与していると思われる。サフィナミド酸は有機アニオントランスポーター3（OAT3）に結合しますが、これはおそらく臨床的関連性がない。サフィナミド自体はABCG2に一時的に結合する。予備研究では他のトランスポーター親和性は見つかっていない。[8]
サフィナミドは主に（>90％）代謝物の形で腎臓から排泄され、排泄半減期は20～30時間です。便中にはわずか1.5％しか存在しません。[8]
歴史
この化合物はもともとファーミタリア・カルロ・エルバ社で発見されましたが、[16]同社は1993年にファルマシア社に買収されました。1995年にファルマシア社はアップジョン社と合併しました。サフィナミドは1998年に初めて開示されました。[17]同年、大規模な組織再編の過程で、サフィナミドのすべての権利は新しく設立された会社であるニューロン・ファーマシューティカルズ社に移管され、同社は2006年にメルクKGaA社に売却されるまでこの薬を開発しました。[18]
2007年に第3相臨床試験が開始され、2011年まで実施される予定でした。[19] 2011年10月、メルク（現メルクセローノ）は、他のプロジェクトを優先し、サフィナミドの市場潜在力の見積もりを下方修正したため、この化合物の開発に関するすべての権利をニューロンに返還すると発表した。[20]
米国食品医薬品局（FDA）は、2014年に正式な理由でニューロンの申請を拒否した。[21]ニューロンは2014年12月に再申請した。 [22] 2015年春、ニューロンとイタリアの製薬会社ザンボンとの商業契約を受けて、欧州医薬品庁（EMA）がこの薬を承認した。[23]その後数年間で、この薬はヨーロッパのいくつかの国で発売された。[24]サフィナミドは、10年ぶりに承認された抗パーキンソン病薬である。[25]サフィナミドは、2017年3月に米国FDAによって、オフエピソード中にレボドパ/カルビドパを服用しているパーキンソン病患者を対象に承認された。[26] [27]
研究
潜在的な追加用途としては、むずむず脚症候群（RLS）とてんかんが考えられます。[28]サフィナミドは2008年に第2相試験でテストされていましたが、結果は得られていません。パーキンソン病治療薬の補助として使用した場合、サフィナミドはPDの疼痛を軽減する効果があることがわかりました。[29]
ラットを使った実験では（サルを使った実験ではそうではないが）、網膜症が観察されている。[1] [25]
参考文献
- ^ abc 「ザダゴ（サフィナミド）のリスク管理計画（RMP）の概要」（PDF）。欧州医薬品庁。2015年1月。 2017年3月29日時点のオリジナル（PDF）からアーカイブ。 2016年9月29日閲覧。
- ^ ab 「Onstryv 製品情報」。カナダ保健省。2012 年 4 月 25 日。2019 年7 月 21 日閲覧。
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- ^ abcdef 「Xadago - 製品特性概要」。英国電子医薬品概要。2017年2月1日。 2017年4月2日閲覧。
- ^ abcde 「サフィニミドラベル」（PDF）。FDA。2017年3月。 2017年4月2日閲覧。最新情報については、NDA 207145 の FDA インデックス ページを参照してください。
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- ^ “パーキンソン、ザンボン、イタリア・ディ・サフィナミドの到着を発表” [パーキンソン、ザンボンはサフィナミドのイタリアへの到着を発表]。Aboutpharma (イタリア語)。 2016 年 2 月 29 日。
- ^ ab クレメント A (2016 年 7 月 18 日)。 「ザダゴ」。Österreichische Apothekerzeitung (ドイツ語) (2016/15): 10.
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- ^ 「数々の挫折を経て、FDA はついにニューロン社のパーキンソン病薬ザダゴを承認」。エンドポイントニュース。2017 年 3 月 21 日。2017年3 月 21 日閲覧。
- ^ Chazot PL (2007年7月). 「パーキンソン病、てんかん、むずむず脚症候群の治療のためのサフィナミド」Current Opinion in Investigational Drugs 8 ( 7): 570– 579. PMID 17659477.
- ^ Qureshi AR、Rana AQ、Malik SH、Rizvi SF、Akhter S、Vannabouathong C、et al. (2018). 「パーキンソン病の疼痛治療の包括的検討：系統的レビューとメタ分析」。神経 疫学。51 （ 3〜4 ）： 190〜206。doi ： 10.1159 /000492221。PMID 30153669。
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