フェニルプロパノールアミン

フェニルプロパノールアミン（PPA）は、多くのブランド名で販売されている交感神経刺激薬で、鼻づまり解消薬および食欲抑制剤として使用されています。^{[ 7 ] [ 8 ] [ 9 ] [ 10 ]}かつては処方薬や市販の咳止めや風邪薬によく含まれていました。この薬は経口投与されます。^{[ 2 ] [ 11 ]}

フェニルプロパノールアミンの副作用には、心拍数と血圧の上昇が含まれます。^{[ 12 ] [ 13 ] [ 14 ] [ 11 ]}まれに、PPAは出血性脳卒中と関連付けられています。^{[ 10 ] [ 15 ] [ 12 ]} PPAはノルエピネフリン放出剤として作用し、間接的にアドレナリン受容体を活性化します。^{[ 16 ] [ 17 ] [ 18 ]}そのため、間接的に作用する交感神経刺激薬です。^{[ 16 ] [ 17 ] [ 18 ] [ 9 ]}かつては、アドレナリン受容体に対する直接的なアゴニスト作用も伴う交感神経刺激薬として作用すると考えられていましたが、これは誤りであることが判明しました。^{[ 16 ] [ 17 ] [ 18 ]}化学的には、フェニルプロパノールアミンは置換アンフェタミンであり、エフェドリン、プソイドエフェドリン、アンフェタミン、カチノンと密接に関連している。^{[ 19 ] [ 20 ] [ 21 ] [ 10 ]}これは通常、β-ヒドロキシアンフェタミンの(1 R ,2 S )-および(1 S ,2 R )-エナンチオマーのラセミ混合物であり、 dl-ノルエフェドリンとしても知られている。^{[ 20 ] [ 7 ] [ 8 ]}

フェニルプロパノールアミンは1910年頃に初めて合成され、 1930年頃に血圧への影響が特徴づけられました。 ^{[ 20 ] [ 10 ]} 1930年代までに医薬品として導入されました。^{[ 22 ] [ 10 ]}出血性脳卒中のリスク増加との関連が判明した後、2000年から多くの市場から撤退しました。 ^{[ 22 ] [ 10 ]}以前は市販薬と処方薬の両方で入手可能でした。^{[ 22 ] [ 23 ] [ 24 ] [ 25 ]}フェニルプロパノールアミンは、一部の国ではヒト用および/または動物用として入手可能です。^{[ 23 ]}

フェニルプロパノールアミンは、鼻づまりを治療するための充血除去剤として使用されています。^{[ 12 ] [ 13 ]}また、肥満の治療において食欲を抑制し、体重減少を促進するためにも使用されており、この適応症に対して有効性を示しています。^{[ 26 ] [ 27 ] [ 28 ]}

フェニルプロパノールアミンは交感神経刺激作用を発現し、心拍数や血圧の上昇などの副作用を引き起こす可能性がある。^{[ 12 ] [ 13 ] [ 14 ] [ 11 ]}まれに出血性脳卒中の発生と関連付けられている。^{[ 22 ] [ 15 ] [ 12 ]}

特定の薬は、使用者にデジャヴュが発生する可能性を高め、現在経験している出来事や経験が過去にすでに経験されているという強い感覚をもたらします。いくつかの医薬品は、一緒に服用するとデジャヴュの原因となることも指摘されています。^{[ 29 ]}『臨床神経科学ジャーナル』は、インフルエンザの症状を緩和するためにアマンタジンとフェニルプロパノールアミンを一緒に服用したところ、他に健康上の問題のない男性が強烈で繰り返し起こるデジャヴュの感覚を経験し始めた症例を報告しました。 ^{[ 29 ]}彼はその経験が非常に興味深いと感じたため、治療の全コースを完了し、心理学者に症例研究として記述してもらうよう報告しました。これらの薬のドーパミン作動性作用と脳の電極刺激による以前の知見から、^{[ 30 ]}デジャヴュは脳の内側側頭葉領域における過剰ドーパミン作動性の結果として発生すると推測されました。

フェニルプロパノールアミンとの薬物相互作用に関する研究はほとんど行われていない。^{[ 2 ]}ある研究では、フェニルプロパノールアミンをカフェインと一緒に摂取すると、カフェイン濃度が4倍になることがわかった。^{[ 2 ]}別の研究では、フェニルプロパノールアミンはテオフィリンのクリアランスを50%減少させた。^{[ 2 ]}

フェニルプロパノールアミンは、（1 RS ,2 SR）-α-メチル-β-ヒドロキシフェネチルアミンまたは（1 RS ,2 SR）-β-ヒドロキシアンフェタミンとしても知られ、置換フェネチルアミンおよびアンフェタミン誘導体である。^{[ 7 ] [ 19 ] [ 48 ]}これはカチノン（β-ケトアンフェタミン）と密接に関連している。^{[ 19 ]} β-ヒドロキシアンフェタミンは、 d-（右旋性）およびl-ノルエフェドリン（左旋性）、d-およびl-ノルプソイドエフェドリンを含む4つの立体異性体として存在する。^{[ 48 ] [ 9 ]} d-ノルプソイドエフェドリンはカチンとしても知られており、^{[ 7 ] [ 48 ]} Catha edulis（カート）に天然に存在する。^{[ 49 ]}フェニルプロパノールアミンの医薬品製剤は、国によって立体異性体組成が異なっており、これが乱用や副作用プロファイルの違いを説明する可能性がある。^{[ 9 ]}いずれにせよ、ラセミ体のdl-ノルエフェドリン、または( 1RS ,2SR ) -フェニルプロパノールアミンは、医薬品として最も一般的に使用されているフェニルプロパノールアミン製剤であると思われる。^{[ 20 ] [ 7 ] [ 8 ]}フェニルプロパノールアミンの類似体には、エフェドリン、プソイドエフェドリン、アンフェタミン、メタンフェタミン、カチノンなどがある。^{[ 19 ]}

フェニルプロパノールアミンは、構造的には置換フェネチルアミン類に属し、環状ベンゼンまたはフェニル基、2炭素エチル基、末端窒素から構成されており、そのためフェンエチルアミンという名前が付けられています。^{[ 50 ]} α炭素（窒素基の前の炭素）上のメチル基も、この化合物を置換アンフェタミン類の一員にしています。^{[ 50 ]}エフェドリンは、フェニルプロパノールアミンのN-メチルアナログです。

このファミリーの外因性化合物は、モノアミン酸化酵素によって急速に分解されるため、最高用量以外では活性を示さない。^{[ 50 ]}しかし、α-メチル基の付加により、化合物は代謝を回避して効果を発揮することができる。^{[ 50 ]}一般的に、第一級アミンのN-メチル化は効力を高めるが、β-ヒドロキシル化は中枢神経系の活性を低下させるものの、アドレナリン受容体に対する選択性を高める。^{[ 50 ]}

フェニルプロパノールアミンは、分子式C ₉ H ₁₃ NOで分子量151.21 g/molの低分子化合物です。 ^{[ 51 ] [ 6 ]}実験的なlog P値は 0.67 ですが、予測される log P 値は 0.57 ～ 0.89 の範囲です。^{[ 51 ] [ 6 ]}この化合物は比較的親油性ですが、^{[ 3 ]}他のアンフェタミンよりも親水性も高いです。 ^{[ 5 ]}アンフェタミンの親油性は、脳透過性と密接に関係しています。^{[ 52 ]}フェニルプロパノールアミンと比較すると、メタンフェタミンの実験的 log Pは2.1、^{[ 53 ]}アンフェタミンは 1.8、^{[ 54 ] [ 53 ]}エフェドリンは1.1、^{[ 55 ]}プソイドエフェドリンは0.7、^{[ 56 ]}フェニレフリンは-0.3、^{[ 57 ]}ノルエピネフリンは-1.2 である。^{[ 58 ]}メタンフェタミンは脳透過性が高いが、^{[ 53 ]}フェニレフリンとノルエピネフリンは末梢選択性薬物である。^{[ 59 ] [ 60 ]}脳透過性と中枢活性の最適な log P は約 2.1 (範囲 1.5～2.7) である。^{[ 61 ]} 

フェニルプロパノールアミンは、塩酸塩としてのみ医薬品として使用されてきました。^{[ 7 ] [ 8 ]}

フェニルプロパノールアミンは、20世紀初頭の1910年頃に初めて合成されました。 ^{[ 20 ] [ 10 ]} 1913年に散瞳薬として特許を取得しました。 ^{[ 20 ]}フェニルプロパノールアミンの昇圧作用は、1920年代後半から1930年代にかけて特徴づけられました。^{[ 20 ]}フェニルプロパノールアミンは、1930年代までに初めて医療用途に導入されました。^{[ 22 ] [ 10 ]}

米国では、出血性脳卒中のリスク増加のため、フェニルプロパノールアミンは販売されなくなりました。^{[ 15 ]}しかし、ヨーロッパのいくつかの国では、処方箋または場合によっては店頭でまだ入手可能です。カナダでは、2001 年 5 月 31 日に市場から撤去されました。^{[ 62 ]}オーストラリアでは、2001 年 7 月までに自主的に市場から撤去されました。^{[ 63 ]}インドでは、フェニルプロパノールアミンとその製剤の人体への使用が 2011 年 2 月 10 日に禁止されましたが、^{[ 64 ]} 2011 年 9 月に司法によって禁止が覆されました。^{[ 65 ]}

フェニルプロパノールアミンは獣医学で使用可能である。^{[ 25 ]}犬の尿失禁のコントロールに使用される。 ^{[ 75 ] [ 76 ]}

2024年6月、米国食品医薬品局（FDA）は、犬の排尿を制御する筋肉の弱化（尿道括約筋低緊張）による尿失禁のコントロールのために、フェニルプロパノールアミン塩酸塩チュアブル錠を承認しました。^{[ 77 ] [ 78 ] [ 79 ]}これは、犬用の初のジェネリックフェニルプロパノールアミン塩酸塩チュアブル錠です。^{[ 77 ]}

尿失禁は、犬が排尿のタイミングをコントロールできなくなったときに起こります。^{[ 77 ]}尿道括約筋の緊張低下による尿失禁は、犬が高齢になり、犬の尿道（犬の膀胱から体外につながる管）の筋肉が弱くなり、尿を保持する能力をコントロールできなくなるときに起こることがあります。^{[ 77 ]}

フェニルプロパノールアミン塩酸塩チュアブル錠は、2011年8月に初めて承認された承認済みのブランド名医薬品であるプロインチュアブル錠と同じ有効成分（フェニルプロパノールアミン塩酸塩）を同じ濃度と剤形で含有しています。^{[ 77 ]}さらに、FDAは、フェニルプロパノールアミン塩酸塩チュアブル錠には、有効成分の生物学的利用能に重大な影響を与える可能性のある不活性成分は含まれていないと判断しました。^{[ 77 ]}