Loading article…
プロゲストゲン（プロゲストゲン、ゲストゲン、またはゲストゲンとも呼ばれる）は、体内で天然の女性ホルモンであるプロゲステロンと同様の効果をもたらす薬剤の一種です。 [ 1 ]プロゲストスチンは合成プロゲストゲンです。[ 1 ]プロゲストゲンは、ホルモン避妊や更年期ホルモン療法で最も一般的に使用されています。[ 1 ]また、婦人科疾患の治療、妊孕性や妊娠のサポート、さまざまな目的での性ホルモンレベルの低下、その他の適応症にも使用できます。[ 1 ]プロゲストゲンは単独で、またはエストロゲンと組み合わせて使用されます。[ 1 ]さまざまな製剤があり、さまざまな投与経路で使用できます。[ 1 ]プロゲストゲンの例としては、天然またはバイオアイデンティカルプロゲステロンのほか、メドロキシプロゲステロン酢酸エステルやノルエチステロンなどのプロゲストスチンがあります。[ 1 ]
プロゲステロン製剤の副作用には、月経不順、頭痛、吐き気、乳房の圧痛、気分の変化、ニキビ、体毛の増加、肝臓のタンパク質産生の変化などがあります。[ 1 ] [ 2 ]プロゲステロン製剤のその他の副作用には、乳がん、心血管疾患、血栓のリスク増加が含まれる場合があります。[ 2 ]高用量では、プロゲステロン製剤は性ホルモンレベルの低下を引き起こし、性機能障害や骨折リスクの増加などの関連する副作用を引き起こす可能性があります。[ 3 ]
プロゲステロン製剤はプロゲステロン受容体（PR）のアゴニストであり、プロゲステロン作用またはプロゲステロン様作用を生じます。[ 1 ]これらは女性の生殖器系（子宮、子宮頸部、膣）、乳房、および脳に重要な作用を及ぼします。[ 1 ]さらに、多くのプロゲステロン製剤は、アンドロゲン作用、抗アンドロゲン作用、エストロゲン作用、糖質コルチコイド作用、または抗ミネラルコルチコイド作用などの他のホルモン活性も有します。[ 1 ]また、抗ゴナドトロピン作用も有し、高用量では性ホルモン産生を強く抑制することができます。[ 1 ]プロゲステロン製剤は、排卵を抑制し、子宮頸管粘液を濃くすることで受精を防ぎ、避妊効果を発揮します。[ 4 ] [ 5 ]これらは子宮内膜などの特定の組織において機能的な抗エストロゲン作用を有しており、これが更年期ホルモン療法における使用の根拠となっている。[ 1 ]
プロゲステロンは1934年に初めて医療用途に導入され、最初のプロゲスチンであるエチステロンは1939年に医療用途に導入されました。[ 6 ] [ 7 ] [ 8 ]ノルエチステロンなどのより強力なプロゲスチンが開発され、1950年代に避妊に使用され始めました。[ 6 ]約60種類のプロゲスチンが、ヒトの臨床使用または獣医学での使用のために販売されています。[ 9 ] [ 10 ] [ 11 ] [ 12 ] [ 13 ]これらのプロゲスチンは、異なるクラスと世代に分類できます。[ 1 ] [ 14 ] [ 15 ]プロゲステロンは世界中で広く入手可能であり、あらゆる形態のホルモン避妊法とほとんどの更年期ホルモン療法レジメンで使用されています。[ 1 ] [ 9 ] [ 10 ] [ 12 ] [ 11 ]
プロゲステロン製剤は、さまざまな投与経路で使用できるよう、多様な形態で提供されています。これには、経口錠剤やカプセル剤、筋肉内注射または皮下注射用の油性溶液や水溶液、懸濁液、その他さまざまな製剤（例：経皮パッチ、膣リング、子宮内避妊器具、皮下インプラント）が含まれます。
プロゲステロンは、女性向けのさまざまなホルモン避妊法に使用されており、エストロゲンとプロゲステロンを組み合わせた経口避妊薬、避妊パッチ、避妊リング、注射用避妊薬などの複合型、およびプロゲステロンのみの避妊薬（「ミニピル」）、プロゲステロンのみの緊急避妊薬（「アフターピル」）、プロゲステロンのみの避妊インプラント、プロゲステロンのみの子宮内避妊器具、プロゲステロンのみの避妊リング、プロゲステロンのみの注射用避妊薬などの複合型があります。[ 16 ] [ 17 ] [ 18 ] [ 19 ]
プロゲステロンは、抗ゴナドトロピン作用による排卵の抑制、子宮頸管粘液の粘稠化による精子の侵入の阻害、子宮頸管液の変化による精子の受精能獲得の阻害による精子の卵子への侵入の阻害、子宮内膜の萎縮性変化による着床不適など、複数のメカニズムによって避妊効果を発揮します。[ 20 ] [ 21 ] [ 22 ] [ 23 ]また、卵管の運動性や繊毛運動を低下させる可能性もあります。[ 23 ]
プロゲステロン製剤は、女性の更年期ホルモン療法においてエストロゲンと併用されます。また、少女や女性の性腺機能低下症や思春期遅発のホルモン療法においてもエストロゲンと併用されます。主に、エストロゲン単独療法による子宮内膜過形成や子宮内膜がんのリスク増加を予防するために使用されます。
プロゲステロンは、トランスジェンダー女性とトランスジェンダー男性のホルモン療法の成分として使用されます。トランスジェンダー女性では、テストステロンを抑制およびブロックするためにエストロゲンと組み合わせて使用されます。プロゲステロンは、乳房の発育促進など、トランスジェンダー女性に他の有益な効果をもたらす可能性もありますが、これらの主張を証明または反証する研究は不十分です。[ 24 ]トランスジェンダー女性のホルモン療法で使用されるプロゲステロンの例には、酢酸シプロテロン、酢酸メドロキシプロゲステロン、およびプロゲステロンがあります。メドロキシプロゲステロンやリネストレノールなどのプロゲステロンは、トランスジェンダー男性の月経を抑制するために使用されます。プロゲステロンは、トランスジェンダーの少年と少女の思春期を遅らせるためにも使用されています。
メゲストロール酢酸エステル、メドロキシプロゲステロン酢酸エステル、シプロテロン酢酸エステル、クロルマジノン酢酸エステルなどの特定のプロゲステロンは、前立腺癌の治療など、アンドロゲン除去療法を受けている男性のほてりを軽減するために高用量で使用されてきました。[ 25 ] [ 26 ] [ 27 ]
プロゲステロン製剤は、続発性無月経や機能性子宮出血などの月経障害の治療に使用されます。[ 17 ] [ 18 ]通常の月経周期では、プロゲステロンレベルの低下が月経を引き起こします。ノルエチステロン酢酸エステルやメドロキシプロゲステロン酢酸エステルなどのプロゲステロン製剤は、プロゲステロン関連の不正出血を人工的に誘発するために使用されることがあります。[ 28 ]
プロゲステロン負荷試験またはプロゲステロン中止試験は、無月経の診断に用いられる。エストロゲン濃度を測定する検査法が利用可能になったため、現在ではほとんど用いられていない。
プロゲステロン製剤は、子宮内膜過形成、子宮内膜症、子宮筋腫、子宮低形成などの子宮疾患の予防および治療に用いられる。
プロゲステロン製剤は良性乳腺疾患の治療に使用されます。[ 29 ] [ 30 ]これらは乳房の痛みの軽減だけでなく、乳腺細胞の増殖の減少、乳腺サイズの減少、乳房の結節の消失にも関連しています。[ 29 ] [ 30 ] [ 31 ]このような目的で使用されてきたプロゲステロン製剤には、局所プロゲステロン、ジドロゲステロン、プロメゲストン、リネストレノール、メドロキシプロゲステロン酢酸エステル、ジエノゲスト、メドロゲストンなどがあります。[ 29 ] [ 30 ] [ 32 ] [ 31 ]
プロゲステロン製剤は、乳房低形成や授乳不全の治療に用いられます。これは、プロゲステロン製剤が乳房の小葉胞状構造の発達を促し、それが授乳に必要な状態となるためです。
プロゲステロン製剤は、良性前立腺肥大症（BPH）の治療に高用量で使用されてきました。プロゲステロン製剤は、性腺からのテストステロン産生を抑制し、血中テストステロン濃度を低下させることで作用します。テストステロンなどのアンドロゲンは、前立腺の成長を促進します。
プロゲステロン製剤は、 1959年に子宮内膜過形成および子宮内膜癌の治療において高用量で有効であることが初めて発見されました。 [ 33 ] [ 34 ] [ 35 ]その後、高用量のゲストノロンカプロン酸エステル、ヒドロキシプロゲステロンカプロン酸エステル、メドロキシプロゲステロン酢酸エステル、およびメゲストロール酢酸エステルが子宮内膜癌の治療薬として承認されました。[ 36 ] [ 37 ] [ 38 ]
メゲストロール酢酸エステルやメドロキシプロゲステロン酢酸エステルなどのプロゲステロン製剤は、進行閉経後乳がんの治療において高用量で有効である。[ 39 ] [ 40 ]これらは、この適応症に対する二次治療として広く評価されてきた。[ 39 ]しかし、呼吸困難、体重増加、膣出血、吐き気、体液貯留、高血圧、血栓性静脈炎、血栓塞栓性合併症などのさまざまな副作用を引き起こす。[ 39 ] [ 40 ]さらに、メゲストロール酢酸エステルは乳がんの治療においてアロマターゼ阻害剤よりも著しく劣ることが判明しており、これに関連して、プロゲステロン製剤は乳がんの逐次治療において下位に位置づけられている。[ 39 ]メゲストロール酢酸エステルは、乳がんに対して米国食品医薬品局（FDA）の承認を受けた唯一のプロゲステロン製剤である。[ 39 ]乳がん治療におけるプロゲステロンの作用機序は不明であるが、その機能的な抗エストロゲン作用および／または抗ゴナドトロピン作用に関連している可能性がある。[ 39 ]
特定のプロゲステロン、特に抗アンドロゲン作用を持つものは、前立腺癌の治療に高用量で使用されてきました。[ 41 ] [ 42 ]これらには、酢酸シプロテロン、酢酸クロルマジノン、酢酸メゲストロールが含まれます。[ 41 ] [ 42 ]酢酸メドロキシプロゲステロン、カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、カプロン酸ゲストノロンなどの他のプロゲステロンも研究されていますが、効果は不十分です。これらは、性腺テストステロンの産生を抑制し、その結果、血中テストステロン濃度を低下させることによって作用します。テストステロンなどのアンドロゲンは、前立腺腫瘍の増殖を刺激します。
プロゲステロンは女性の不妊治療に使用されます。例えば、プロゲステロン（またはジドロゲステロンやヒドロキシプロゲステロンカプロン酸エステル）は体外受精プロトコルの黄体サポートに使用されます。[ 43 ]
特定のプロゲステロン製剤は、プロゲステロン、ヒドロキシプロゲステロンカプロン酸エステル、ジドロゲステロン、アリルエストレノールなど、妊娠維持に使用されます。これらは、習慣性流産の治療や、少なくとも1回の自然早産歴のある妊婦の早産予防に、疑問視されながら使用されています。 [ 43 ]
プロゲステロン製剤は、男女ともに思春期早発症の治療に用いられてきた。また、性転換者の思春期発来を遅らせるためにも用いられてきた。
シプロテロン酢酸エステルやメドロキシプロゲステロン酢酸エステルなどの特定のプロゲステロン製剤は、男性の性的逸脱、特に性犯罪者の治療のための化学的去勢の一形態として使用されます。これらは特にパラフィリアや性欲亢進症の治療に用いられます。これらの薬剤は、性腺からのテストステロン産生を抑制し、血中テストステロン濃度を低下させることで作用します。その結果、性欲の低下、勃起機能の障害、オーガズム達成能力の低下が引き起こされます。
プロゲステロン製剤は、女性の男性ホルモン依存性の皮膚および毛髪疾患の治療に用いられます。これらの疾患には、脂性肌、ニキビ、脂漏症、多毛症、頭皮の脱毛、化膿性汗腺炎などが含まれます。プロゲステロン製剤は、テストステロン値を抑制することによって作用し、抗アンドロゲン性プロゲステロン製剤の場合は、アンドロゲンの作用を直接阻害することによって作用します。
プロゲステロン製剤は、多嚢胞性卵巣症候群や先天性副腎過形成症などによる女性の高アンドロゲン血症の治療に用いられる。例としては、酢酸シプロテロンや酢酸クロルマジノンなどが挙げられる。
特定のプロゲスチンは、悪液質、食欲不振、消耗症候群などの状態で食欲を増進させるために非常に高用量で使用できます。一般的に、デキサメタゾンなどの他のステロイド薬と組み合わせて使用されます。その効果が現れるまでには数週間かかりますが、コルチコステロイドと比較すると比較的長く持続します。さらに、除脂肪体重を増加させる唯一の薬として認識されています。メゲストロール酢酸塩は、悪液質の管理のためのこのクラスの主要薬であり、メドロキシプロゲステロン酢酸塩も使用されます。[ 44 ] [ 45 ]これら2つの薬の食欲関連効果の作用機序は不明であり、プロゲステロン活性とは関係がない可能性があります。シプロテロン酢酸塩などの他のプロゲステロンの非常に高用量は、食欲と体重にほとんどまたはまったく影響を与えません。
プロゲステロン製剤の禁忌には、乳がんや静脈血栓塞栓症の既往歴などが含まれる。[ 46 ]
プロゲステロン製剤は、通常の用量では副作用が比較的少ない。[ 47 ]プロゲステロン製剤の副作用には、疲労感、不快感、抑うつ、気分の変化、月経不順、月経量減少、浮腫、膣乾燥、膣萎縮、頭痛、吐き気、乳房の圧痛、性欲減退などがある。[ 1 ] [ 2 ] [ 47 ]アンドロゲン活性を有するプロゲスチン、すなわち19-ノルテストステロン誘導体は、ニキビ、多毛症、脂漏症、声の低音化、肝臓タンパク質産生の変化（例：HDLコレステロール、性ホルモン結合グロブリンの減少）、食欲増進、体重増加などを引き起こすこともある。[ 1 ] [ 47 ]プロゲステロン製剤のその他の副作用には、乳がん、心血管疾患、血栓などのリスク増加などがある。 [ 2 ]プロゲステロン製剤の副作用の一部は、プロゲステロン作用によるものではなく、標的以外の作用（例：アンドロゲン作用、糖質コルチコイド作用、抗ミネラルコルチコイド作用）によるものです。[ 1 ] [ 48 ]高用量では、抗ゴナドトロピン作用により、プロゲステロン製剤は性ホルモンレベルの低下を引き起こし、二次性徴の減弱、性機能障害（例：性欲減退、勃起不全）、可逆性不妊、骨密度低下、骨折リスク増加などの副作用を男性と閉経前女性の両方に引き起こす可能性があります。[ 3 ]
ホルモン避妊薬に含まれるプロゲステロンによる気分の変化やうつ病のリスクに関する入手可能な証拠は限られています。[ 49 ] [ 50 ] 2019年現在、一般集団において、プロゲステロン単剤避妊薬や複合避妊薬を含むホルモン避妊薬が気分に悪影響を及ぼすという一貫した証拠はありません。 [ 51 ] [ 52 ]複合避妊薬を服用しているほとんどの女性は、気分に影響がないか、または良い影響を受けています。[ 49 ] [ 52 ] [ 50 ]気分への悪影響はまれで、ごく少数の女性にしか発生しないようです。[ 49 ] [ 52 ] [ 50 ]約5～10%の女性が複合避妊薬で気分の変化を経験し、約5%の女性がそのような変化のために避妊薬を中止します。[ 53 ] [ 49 ]約 4,000 人の女性を対象とした研究では、デポ メドロキシプロゲステロン酢酸エステルを使用したプロゲステロン単剤避妊薬のうつ病の発症率は 1.5%、うつ病による中止率は 0.5% であった。[ 52 ] [ 54 ] [ 55 ]月経痛や出血の減少などのホルモン避妊薬の有益な効果は、気分に良い影響を与える可能性がある。[ 49 ]
2018 年に実施された 5 件のランダム化比較試験と 21 件の観察研究を含む26 件の研究の系統的レビューでは、全体的な証拠から、プロゲステロン単剤避妊薬と抑うつとの関連性は認められないことがわかった。[ 52 ]評価されたプロゲスチンには、デポメドロキシプロゲステロン酢酸エステル、レボノルゲストレル含有避妊インプラントおよび子宮内避妊器具、プロゲステロン単剤避妊薬が含まれる。[ 52 ]大規模な観察研究の結果は、顕著な交絡因子のためにまちまちであるが、全体としては、ホルモン避妊薬と抑うつとの関連性は認められない。[ 51 ] [ 52 ]ランダム化比較試験では、通常、ホルモン避妊薬が気分に臨床的に有意な影響を与えることはない。[ 51 ] [ 52 ] 1980 年以前のレビューでは、複合避妊薬で気分への悪影響の発生率が高いことが報告されている。[ 49 ]しかし、1980年以前の避妊薬に含まれるエストロゲンとプロゲステロンの量は、今日使用されている量よりもかなり多く、これらの量はしばしば不快な副作用を引き起こし、気分に悪影響を及ぼす可能性があった。[ 49 ] [ 56 ]
避妊ピルによる気分への影響は、三相性および周期的な製剤よりも、単相性および連続的な製剤の方が良好である可能性がある。[ 49 ] [ 53 ]エチニルエストラジオールの異なる用量または異なる投与経路（避妊ピルと避妊膣リングおよび避妊パッチなど）を使用したホルモン避妊による気分の違いを支持する証拠は限られており、一貫性がない。[ 49 ] [ 53 ]デソゲストレル、ゲストデン、ドロスピレノンなどのアンドロゲン作用の少ないまたは抗アンドロゲン作用のあるプロゲスチンを含む複合避妊は、レボノルゲストレルなどのアンドロゲン作用の多いプロゲスチンを含む避妊よりも気分に好ましい影響を与える可能性がある。[ 49 ] [ 53 ]しかし、ホルモン避妊によるアンドロゲン補充も気分を改善すると報告されている。 [ 49 ]
排卵を抑制するホルモン避妊薬は、月経前不快気分障害（PMDD）の治療に効果的です。 [ 51 ] [ 57 ]ドロスピレノンを含む複合避妊薬は、PMDDの治療薬として承認されており、ドロスピレノンの抗ミネラルコルチコイド作用により特に有益である可能性があります。[ 51 ] [ 58 ] [ 59 ]既存の気分障害または多嚢胞性卵巣症候群を有する女性の気分に対するホルモン避妊薬の影響に関する研究は限られており、結果はまちまちです。[ 51 ] [ 49 ]基礎に気分障害を有する女性は、ホルモン避妊薬によって気分の変化を経験しやすい可能性があります。[ 49 ] [ 51 ] [ 60 ] 2016年のシステマティックレビューでは、6件の 研究からの限られたエビデンスに基づき、複合経口避妊薬、デポメドロキシプロゲステロン酢酸エステル、レボノルゲストレル含有子宮内避妊器具を含むホルモン避妊薬は、うつ病または双極性障害の女性において、使用しない場合と比較して、より悪い結果とは関連していないことが判明した。[ 61 ] 2008年のコクランレビューでは、プロゲステロン単剤注射避妊薬としてノルエチステロンエナント酸エステルを投与された女性において産後うつ病の可能性が高いことが判明し、産褥期におけるプロゲステロン単剤避妊薬の使用には注意が必要であると勧告した。[ 62 ]
研究によると、ホルモン避妊薬では感情認識と反応に否定的なバイアスが生じる可能性がある。 [ 60 ]一部のデータでは、ホルモン避妊薬によって一部の女性で報酬反応が鈍くなり、ストレス反応の調節不全が生じる可能性があることが示唆されている。 [ 60 ] [ 51 ]
エストロゲン療法は、抑うつ状態および気分安定状態の更年期周辺女性の気分に有益な影響を与えるようです。 [ 63 ] [ 64 ] [ 65 ]一方、更年期女性の抑うつ症状に対するエストロゲンとプロゲステロンの併用療法に関する研究は少なく、結論が出ていません。[ 63 ] [ 64 ]一部の研究者は、プロゲステロンは気分に悪影響を及ぼし、気分に対するエストロゲンの有益性を低下させると主張していますが、[ 66 ] [ 67 ] [ 2 ]他の研究者は、プロゲステロンは気分に悪影響を及ぼさないと主張しています。[ 68 ] [ 69 ]プロゲステロンは、脳内での作用の点でプロゲスチンとは異なり、気分に対する影響も異なる可能性があります。[ 2 ] [ 70 ] [ 1 ]入手可能な証拠は限られていますが、更年期ホルモン療法で使用した場合、プロゲステロンが気分に悪影響を及ぼさないことを示唆しています。[ 71 ]
ほとんどの女性では、複合経口避妊薬によって性欲は変化しないか増加します。 [ 72 ]これは、性ホルモン結合グロブリン（SHBG）レベルの上昇と総テストステロンおよび遊離テストステロンレベルの低下にもかかわらずです。[ 72 ] [ 73 ]しかし、結果は矛盾しており、さらなる研究が必要です。[ 74 ]
静脈血栓塞栓症（VTE）は、深部静脈血栓症（DVT）と肺塞栓症（PE）から構成されます。[ 75 ] DVTは、最も一般的には脚の深部静脈に血栓ができる状態であり、PEは、血栓が剥がれて肺の動脈を塞ぐときに発生します。[ 75 ] VTEはまれですが、致命的となる可能性のある心血管イベントです。[ 75 ]エストロゲンとプロゲステロンは、凝固因子の合成を調節することにより凝固を増加させる可能性があります。[ 1 ] [ 76 ] [ 77 ] [ 78 ]その結果、特にエストロゲンとプロゲステロンのレベルが非常に高い妊娠中や産褥期には、VTEのリスクが高まります。[ 76 ] [ 77 ] [ 79 ]エストロゲンおよび/またはプロゲステロンの生理的レベルもVTEのリスクに影響を与える可能性があり、閉経後期（55歳以上）は閉経前期（45歳以下）よりもリスクが高いことが関連付けられています。[ 80 ] [ 81 ]
プロゲステロンは、例えばプロゲステロン単剤避妊薬のように、通常の臨床用量で単独で使用された場合、凝固に影響を与えず[ 82 ] [ 83 ] [ 84 ] [ 85 ] [ 76 ] [ 78 ] 、一般的に静脈血栓塞栓症（VTE）のリスク上昇とは関連付けられていない[ 86 ] [ 87 ] [ 88 ] [ 89 ] 。例外は、プロゲステロン単剤注射避妊薬としてのメドロキシプロゲステロン酢酸エステルであり、他のプロゲステロンや非使用と比較して、VTEのリスクが2～4倍増加することと関連付けられている。[ 90 ] [ 91 ] [ 92 ] [ 93 ] [ 94 ] [ 95 ] [ 89 ]この理由は不明ですが、観察結果は、VTE のリスクがある女性にデポ メドロキシプロゲステロン酢酸エステルを優先的に処方することによる統計的アーティファクトである可能性があります。 [ 91 ]あるいは、メドロキシプロゲステロン酢酸エステルは、VTE リスクへの影響という点でプロゲステロンの中で例外である可能性があります。[ 89 ] [ 93 ] [ 82 ] [ 95 ]おそらくその部分的なグルココルチコイド活性によるものです。 [ 1 ] [ 6 ] [ 82 ]デポ メドロキシプロゲステロン酢酸エステルとは対照的に、関連するプロゲスチンであるクロルマジノン酢酸エステルの中等度高用量(10 mg/日を 18～20 日/サイクル) では、限られたデータに基づくものの、VTE リスクの増加は観察されていません。[ 95 ] [ 96 ]
メドロキシプロゲステロン酢酸エステル、メゲストロール酢酸エステル、シプロテロン酢酸エステルを含む超高用量プロゲステロン療法は、凝固の活性化および用量依存的なVTEリスクの増加と関連付けられています。[ 83 ] [ 88 ] [ 97 ] [ 98 ] [ 99 ] [ 100 ]特に高用量シプロテロン酢酸エステルの研究では、VTEリスクの増加は3～5倍に及んでいます。[ 97 ] [ 99 ] [ 100 ]超高用量プロゲステロン療法の研究におけるVTEの発生率は2～8%であることがわかりました。[ 83 ] [ 101 ] [ 102 ]しかし、関連する患者集団、すなわち癌を患う高齢者はすでにVTEになりやすく、これがリスクを大幅に増幅させます。[ 83 ] [ 88 ] [ 103 ]
プロゲステロン単独の避妊とは対照的に、経口エストロゲン療法にプロゲスチンを追加すると（複合避妊薬や更年期ホルモン療法を含む）、経口エストロゲン療法単独の場合よりもVTEのリスクが高くなります。[ 104 ] [ 105 ] [ 106 ] [ 107 ] [ 108 ]更年期ホルモン療法では、このようなレジメンでVTEのリスクは約2倍以下、エチニルエストラジオールを含む複合避妊薬では2～4倍に増加します（いずれも非使用の場合と比較）。[ 104 ] [ 77 ] [ 107 ] [ 108 ]経口エストロゲン療法とは対照的に、経皮エストラジオールなどの非経口エストラジオールは、VTEのリスク増加とは関連していません。[ 104 ] [ 93 ] [ 107 ]これは、肝臓での初回通過効果がないことが原因であると考えられる。[ 1 ] [ 90 ]経皮エストラジオールにプロゲスチンを追加すると、VTE のリスクが増加するかどうかについては研究結果がまちまちで、リスクの増加が見られないとする研究もあれば、リスクが増加するとする研究もある。[ 104 ] [ 93 ] [ 107 ]経皮エストラジオールの場合とは異なり、エチニルエストラジオール含有避妊用膣リングや避妊パッチでは、エチニルエストラジオール配合の経口避妊薬と比較して、VTE のリスクは低くならない。[ 77 ] [ 109 ] [ 82 ]これは、エチニルエストラジオールが肝臓で代謝されにくいことが原因と考えられている。[ 1 ] [ 110 ] [ 90 ] [ 82 ]
複合避妊薬に含まれるプロゲスチンの種類によって、VTE のリスクが変化する可能性があります。[ 105 ] [ 106 ] [ 95 ]研究では、デソゲストレル、ゲストデン、ノルゲストメート、ドロスピレノン、酢酸シプロテロンなどの新世代プロゲスチンを含む複合避妊薬は、レボノルゲストレルやノルエチステロンなどの第一世代プロゲスチンを含む避妊薬よりも、VTE のリスクが 1.5 ～ 3 倍高いことがわかっています。[ 105 ] [ 106 ] [ 108 ] [ 95 ] [ 111 ] [ 112 ]しかし、これは後向きコホート研究やネスト型症例対照研究では明らかですが、前向きコホート研究や症例対照研究では、VTE のリスク増加は観察されていません。[ 105 ] [ 106 ] [ 113 ] [ 114 ] [ 108 ]こうした観察研究は、新規使用者バイアスなどの交絡因子をより適切に制御できるなど、前述のタイプの研究よりもいくつかの利点があります。 [ 114 ] [ 82 ]そのため、新世代の避妊薬による VTE リスクの上昇が真の発見なのか、統計的なアーティファクトなのかは不明です。[ 114 ]アンドロゲン性プロゲスチンは、エストロゲンの凝固への影響をある程度拮抗することがわかっています。 [ 84 ] [ 85 ] [ 76 ] [ 115 ] [ 82 ]第一世代のプロゲスチンはアンドロゲン性が高いのに対し、新世代のプロゲスチンはアンドロゲン性が弱いか抗アンドロゲン性であり、これが VTE リスクの観察された違いを説明する可能性があります。[ 105 ] [ 116 ] [ 76 ] [ 115 ]エストロゲンの種類もVTEリスクに影響を与える。[ 110 ] [ 117 ]] [ 118 ]吉草酸エストラジオールを含む避妊薬は、エチニルエストラジオールを含む避妊薬の約半分の静脈血栓塞栓症リスクに関連しています。 [ 117 ] [ 118 ]
更年期ホルモン療法におけるプロゲステロンの種類も、VTE リスクを調節する可能性がある。[ 119 ] [ 120 ]経口エストロゲンとジドロゲステロンの併用は、他のプロゲスチンの併用と比較して VTE リスクが低いようである。[ 121 ] [ 122 ] [ 107 ]ノメゲストロール酢酸エステルやプロメゲストロンなどのノルプレグナン誘導体は、メドロキシプロゲステロン酢酸エステルやジドロゲステロンなどのプレグナン誘導体、およびノルエチステロンやレボノルゲストレルなどのノルテストステロン誘導体よりも、有意に高い VTE リスクと関連付けられている。[ 119 ] [ 120 ]しかし、これらの知見は統計的アーティファクトにすぎない可能性がある。[ 120 ]プロゲスチンとは対照的に、経口または経皮エストロゲン療法に経口プロゲステロンを追加しても、VTE リスクの増加とは関連していない。[ 93 ] [ 123 ]しかし、経口プロゲステロンは非常に低いプロゲステロン濃度しか達成せず、プロゲステロン作用も比較的弱いため、VTEリスクの増加が見られない可能性がある。[ 123 ]膣内投与や注射用プロゲステロンなどの非経口プロゲステロンは、黄体期レベルのプロゲステロンとそれに伴うプロゲステロン作用を達成できるが、VTEリスクの観点からは特徴づけられていない。[ 123 ]
2012年のメタアナリシスでは、 VTEの絶対リスクは、非使用の場合10,000人あたり2人、エチニルエストラジオールとレボノルゲストレルを含む経口避妊薬の場合10,000人あたり8人、エチニルエストラジオールと新世代プロゲスチンを含む経口避妊薬の場合10,000人あたり10～15人と推定されています。[ 77 ]比較のために、VTEの絶対リスクは一般的に、非使用の場合10,000人年あたり1～5人、妊娠中の場合10,000人年あたり5～20人、産褥期の場合10,000人年あたり40～65人と推定されています。[ 77 ]エストロゲンとプロゲステロン療法によるVTEのリスクは、治療開始時、特に最初の1年間が最も高く、時間の経過とともに減少します。[ 90 ] [ 124 ]高齢、高体重、低身体活動、喫煙はすべて、経口エストロゲンおよびプロゲステロン療法によるVTEのリスク上昇と関連しています。 [ 90 ] [ 123 ] [ 124 ] [ 125 ] 血栓性素因のある女性は、血栓性素因のない女性よりも、エストロゲンおよびプロゲステロン療法によるVTEのリスクが著しく高くなります。 [ 77 ] [ 109 ]状態によっては、そのような女性では、非使用と比較してVTEのリスクが最大50倍に増加する可能性があります。[ 77 ] [ 109 ]
エストロゲンは肝臓で性ホルモン結合グロブリン（SHBG）の産生を誘導します。 [ 1 ] [ 82 ]そのため、SHBGレベルは肝臓のエストロゲン曝露を示し、エストロゲン療法による凝固およびVTEリスクの信頼できる代替マーカーとなる可能性があります。 [ 126 ] [ 127 ] [ 128 ]異なるプロゲスチンを含む複合経口避妊薬では、SHBGレベルはレボノルゲストレルで1.5～2倍、デソゲストレルとゲストデンで2.5～4倍、ドロスピレノンとジエノゲストで3.5～4倍、シプロテロン酢酸エステルで4～5倍に増加します。[ 126 ] SHBG レベルはプロゲスチンによって異なります。アンドロゲン性プロゲスチンは、エチニルエストラジオールの肝臓 SHBG 産生に対する効果と、その凝固促進効果に反対するためです。[ 1 ] [ 82 ]同様に、避妊用膣リングと避妊用パッチは、それぞれ SHBG レベルを 2.5 倍と 3.5 倍に増加させることがわかっています。[ 126 ] [ 82 ]高用量のエチニルエストラジオール (>50 μg) を含む避妊ピルは、 SHBG レベルを 5 ～ 10 倍に増加させることができ、これは妊娠中に起こる増加と同様です。[ 129 ]逆に、エストラジオールによる SHBG レベルの増加ははるかに低く、特に非経口的に使用される場合はそうです。[ 130 ] [ 131 ] [ 132 ] [ 133 ] [ 134 ]エストラジオール含有の複合避妊薬（吉草酸エストラジオール/ジエノゲスト、酢酸エストラジオール/ノメゲストロールなど）と高用量の非経口ポリエストラジオールリン酸塩療法は、いずれもSHBGレベルを約1.5倍に増加させることがわかっています。[ 82 ] [ 135 ] [ 133 ] [ 132 ]
トランスジェンダー女性における高用量エチニルエストラジオールと酢酸シプロテロンによるホルモン療法は、非使用と比較して、VTEのリスクが20～45倍高いことが報告されている。[ 103 ] [ 124 ]絶対発生率は約6%であった。[ 103 ] [ 124 ]逆に、経口または経皮エストラジオールと高用量酢酸シプロテロンを併用した場合、トランスジェンダー女性のVTEリスクははるかに低い。[ 103 ] [ 124 ]エチニルエストラジオールがVTEリスクの主な原因と考えられているが、酢酸シプロテロンも寄与している可能性がある。[ 103 ]エチニルエストラジオールはもはやトランスジェンダーホルモン療法では使用されておらず、[ 136 ] [ 137 ] [ 138 ]酢酸シプロテロンの投与量も減らされている。[ 139 ] [ 140 ]
プロゲステロンは女性の心血管疾患のリスクに影響を与える可能性があります。 [ 119 ]女性健康イニシアチブ（WHI）では、エストロゲン単独の場合よりも、エストロゲンとプロゲスチン（特にメドロキシプロゲステロン酢酸エステル）の併用で冠動脈疾患のリスクが高くなりました。[ 141 ] [ 142 ] [ 143 ]しかし、プロゲステロンはさまざまな作用を持ち、心血管リスクの観点から異なる可能性があります。[ 119 ] [ 144 ] [ 145 ][ 146 ] [ 147 ] [ 148 ] 2015年のコクランレビューでは、閉経後の女性に対する心血管疾患のホルモン療法による治療は効果がほとんどないか全くなく、脳卒中や静脈血栓塞栓症の リスクを高めるという強力な証拠が示されました。[ 149 ]メドロキシプロゲステロン酢酸エステルやノルエチステロンなどのアンドロゲン性プロゲスチンは、心血管の健康のバイオマーカー（例えば、好ましい脂質プロファイルの変化）に対するエストロゲンの有益な効果を阻害する可能性がある と考えられています。[ 119 ] [ 150 ]しかし、これらの知見はまちまちで議論の余地があります。[ 150 ]プロゲステロンが心血管の健康およびリスクに及ぼす影響の違いについては、レビューされ、まとめられています。[ 119 ]
投与経路もプロゲステロンの心血管系への健康効果に影響を与える可能性があるが、同様にさらなる研究が必要である。[ 151 ]
エストロゲン単独、プロゲステロン単独、およびエストロゲンとプロゲステロンの併用療法はいずれも、閉経期および閉経後の女性の更年期ホルモン療法で使用した場合、使用しない場合と比較して乳がんのリスク増加と関連しています。[ 152 ] [ 153 ] [ 154 ]これらのリスクは、エストロゲン単独またはプロゲステロン単独の場合よりも、エストロゲンとプロゲステロンの併用療法の場合の方が高くなっています。[ 152 ] [ 154 ]乳がんのリスクに加えて、エストロゲン単独およびエストロゲンとプロゲステロンの併用療法は、乳がん死亡率の上昇と関連しています。[ 155 ] 20年間使用した場合、乳がんの発生率は、使用しない場合と比較して、エストロゲン単独の場合は約1.5倍、エストロゲンとプロゲステロンの併用療法の場合は約2.5倍高くなります。[ 152 ]エストロゲンとプロゲステロン療法による乳がんリスクの増加は、女性健康イニシアチブの無作為化比較試験において、結合型エストロゲンとメドロキシプロゲステロン酢酸エステルの併用で因果関係があることが示された。[ 123 ] [ 156 ]
エストロゲンとプロゲステロンを併用した療法による乳がんリスクは、使用するプロゲステロンの種類によって異なる可能性があります。[ 153 ] [ 152 ] [ 119 ] [ 157 ]クロルマジノン酢酸エステル、シプロテロン酢酸エステル、メドロゲストロン、メドロキシプロゲステロン酢酸エステル、ノメゲストロール酢酸エステル、ノルエチステロン酢酸エステル、プロメゲストロン、チボロンなどのプロゲスチンはすべて、同様に乳がんリスクの増加と関連付けられています。[ 157 ] [ 153 ] [ 152 ]一部の研究では、経口プロゲステロンとジドロゲステロンを短期間（5 年未満）使用すると、他のプロゲスチンに比べて乳がんリスクが低くなる可能性があることがわかっています。[ 153 ] [ 152 ] [ 119 ] [ 157 ]しかし、長期（5 年以上）では、経口プロゲステロンとジドロゲステロンは、他のプロゲステロンと同様に、乳がんリスクの有意な増加と関連付けられています。[ 152 ] [ 158 ]経口プロゲステロンによる乳がんリスクが他のプロゲステロンよりも低いのは、プロゲステロンレベルが非常に低く、比較的弱いプロゲステロン作用によるものと考えられます。[ 159 ] [ 123 ] [ 6 ]
周閉経期および閉経後の女性におけるエストロゲンおよびプロゲステロン療法による乳がんのリスクは治療期間に依存し、5 年以上の使用は5年未満の使用よりも有意に高いリスクと関連している。[ 152 ] [ 153 ]さらに、エストロゲンおよびプロゲステロン療法を継続すると、周期的な使用よりも乳がんのリスクが高くなる。[ 152 ] [ 153 ]
全国的な観察研究では、エストロゲンと高用量酢酸シプロテロンによるトランスジェンダー女性ホルモン療法は、シスジェンダー男性の予想発生率と比較して、トランスジェンダー女性における乳がんリスクを46倍増加させることに関連していることがわかりました。[ 160 ] [ 161 ] [ 162 ] [ 163 ]しかし、乳がんリスクはシスジェンダー女性よりも低いままでした。[ 160 ] [ 161 ] [ 162 ] [ 163 ]乳がんリスクの増加がエストロゲンと酢酸シプロテロンのどちらに関連しているかは不明です。[ 160 ] [ 161 ] [ 162 ] [ 163 ]
プロゲステロン製剤は、急性過剰摂取の場合でも比較的安全である。
シトクロムP450酵素や5α-還元酵素などの他の酵素の阻害剤および誘導剤は、プロゲステロン製剤と相互作用する可能性がある。
プロゲステロンは、 PR-A、PR-B、PR-Cなどのプロゲステロン受容体（PR）に結合して活性化することで作用します。[ 1 ] [ 164 ] [ 165 ]プロゲステロンが影響を与える主な組織には、子宮、子宮頸部、膣、乳房、脳などがあります。[ 1 ]視床下部と下垂体のPRを活性化することで、プロゲステロンはゴナドトロピンの分泌を抑制し、十分な高用量では抗ゴナドトロピンとして作用します。[ 1 ]プロゲステロンは膜プロゲステロン受容体と相互作用しますが、プロゲスチンとこれらの受容体との相互作用はあまり明確ではありません。[ 166 ] [ 167 ]プロゲステロン作用に加えて、多くのプロゲステロンはアンドロゲン作用、抗アンドロゲン作用、エストロゲン作用、糖質コルチコイド作用、抗ミネラルコルチコイド作用などのオフターゲット作用も有する。[ 1 ] [ 2 ] [ 48 ]
プロゲステロンは、女性において、排卵を抑制する（抗ゴナドトロピン作用を介して）ことと、子宮頸管粘液を濃くすることによって、精子による卵子の受精の可能性を阻止することによって、避妊効果を発揮します。[ 4 ] [ 5 ]プロゲステロンは、PRの活性化を介して子宮内膜などのさまざまな組織で機能的な抗エストロゲン作用を持ち、これが更年期ホルモン療法（エストロゲンによる子宮内膜過形成および子宮内膜癌の予防）におけるプロゲステロンの使用の根拠となっています。[ 1 ] PRは乳房でエストロゲンによって誘導されるため、エストロゲンが存在しない状況ではプロゲステロンが乳房の変化を媒介できないと考えられています。[ 168 ]プロゲステロンのオフターゲット作用は、その有益な効果と有害な効果の両方に寄与する可能性があります。[ 1 ] [ 2 ] [ 59 ]
プロゲステロンは、アンドロゲンやエストロゲンと同様に、それぞれの受容体を介して、下垂体のPRを活性化することで、卵胞刺激ホルモン（FSH）と黄体形成ホルモン（LH）というゴナドトロピンの分泌を抑制します。この効果は、視床下部-下垂体-性腺軸（HPG軸）に対する負のフィードバックの一種であり、体が性ホルモンレベルが高くなりすぎるのを防ぐために使用するメカニズムを利用しています。 [ 216 ] [ 217 ] [ 218 ]したがって、内因性および外因性（すなわちプロゲスチン）のプロゲステロンは抗ゴナドトロピン作用を持ち、[ 219 ]十分な量のプロゲステロンは、体内のプロゲステロン、アンドロゲン、エストロゲンの正常な産生を著しく抑制し、生殖能力（女性の排卵と男性の精子形成）を阻害する可能性があります。 [ 218 ]
プロゲステロン製剤は、十分な高用量で男性の血中テストステロン濃度を最大で70～80%抑制することがわかっています。[ 220 ] [ 221 ]これは、テストステロンの性腺産生を効果的に抑制し、血中テストステロン濃度を最大95%抑制できるGnRHアナログ製剤による抑制効果よりも著しく低い値です。 [ 222 ]また、GnRHアナログ製剤と同様にテストステロン濃度を去勢レベルまで抑制できる高用量エストロゲン療法による抑制効果よりも低い値です。[ 223 ]
レトロプロゲステロン誘導体であるジドロゲステロンとトレンゲストンは非定型プロゲステロンであり、臨床で使用されている他のすべてのプロゲステロンとは異なり、非常に高用量でも抗ゴナドトロピン作用や排卵抑制作用はありません。[ 1 ] [ 224 ]実際、トレンゲストンはプロゴナドトロピン作用を持つ可能性があり、実際に排卵を誘発することができ、平均で約50%の成功率があります。[ 224 ]これらのプロゲスチンは、他のプロゲステロンと比較して、高体温作用がないなど、他の非定型的な特性も示します。[ 1 ] [ 224 ]
プロゲスチンの中にはアンドロゲン活性を持つものがあり、皮脂分泌の増加（脂性肌）、ニキビ、多毛症（顔や体の毛の過剰な成長）などのアンドロゲン性副作用や、肝臓のタンパク質産生の変化を引き起こす可能性があります。[ 225 ] [ 226 ] [ 227 ]ただし、アンドロゲン性を持つプロゲスチンは特定のものだけであり、これらはテストステロン誘導体であり、程度は低いものの、17α-ヒドロキシプロゲステロン誘導体であるメドロキシプロゲステロン酢酸エステルとメゲストロール酢酸エステルです。[ 228 ] [ 226 ] [ 229 ]他のプロゲスチンにはそのような活性はありません（ただし、逆に抗アンドロゲン活性を持つものもあります）。[ 226 ] [ 229 ]さらに、テストステロン誘導体内のプロゲスチンのアンドロゲン活性も様々で、高いまたは中程度のアンドロゲン活性を持つものもあれば、低いまたは全く活性を持たないものもあります。[ 21 ] [ 230 ]
アンドロゲンプロゲスチンのアンドロゲン活性は、次の2つのメカニズムによって媒介されます。1)アンドロゲン受容体への直接結合と活性化、2)性ホルモン結合グロブリン（SHBG）からのテストステロンの置換、それによって遊離（したがって生物活性）テストステロンレベルが上昇します。[ 231 ]多くのアンドロゲンプロゲスチンのアンドロゲン活性は、SHBGレベルを強力に上昇させるエチニルエストラジオールとの併用によって相殺され、実際、ほとんどの経口避妊薬は遊離テストステロンレベルを著しく低下させ、ニキビや多毛症を治療または改善することができます。[ 231 ]例外は、エストロゲンを含まないプロゲスチン単剤避妊薬です。[ 231 ]
テストステロン誘導体プロゲスチンおよびアンドロゲン活性を有するその他のプロゲスチンの相対的なアンドロゲン活性は、おおよそ以下のようにランク付けできます。
上記に挙げたアンドロゲン性プロゲスチンの臨床的なアンドロゲン作用および同化作用は、従来の男性ホルモンやテストステロン、ナンドロロンエステルなどの同化ステロイドに比べてはるかに低い。そのため、これらのプロゲスチンは一般的に女性においてのみ、しかも高用量の場合に限られる。男性においては、プロゲステロン作用が併発し、ひいては抗ゴナドトロピン作用も併せ持つため、テストステロンの産生とレベルを抑制することで、強力な機能的抗アンドロゲン作用を発揮する可能性がある。
プロゲステロンの中には、プロゲステロン作用に加えて抗アンドロゲン作用を持つものもあります。 [ 249 ]これらのプロゲステロンは、抗アンドロゲン作用の効力にばらつきがあり、クロルマジノン酢酸エステル、シプロテロン酢酸エステル、ジエノゲスト、ドロスピレノン、メドロゲストン、メゲストロール酢酸エステル、ノメゲストロール酢酸エステル、オサテロン酢酸エステル（獣医用）、およびオキセンドロンが含まれます。[ 249 ] [ 248 ] [ 250 ] [ 251 ]これらのプロゲステロンの一部の動物における相対的な抗アンドロゲン作用は、次のようにランク付けされています。シプロテロン酢酸エステル（100%）＞ノメゲストロール酢酸エステル（90%）＞ジエノゲスト（30～40%）≧クロルマジノン酢酸エステル（30%）＝ドロスピレノン（30%）。[ 1 ] [ 84 ]特定のプロゲステロンの抗アンドロゲン作用は、女性のニキビ、脂漏症、多毛症、その他のアンドロゲン依存性疾患の症状を改善するのに役立つ可能性がある。 [ 1 ] [ 249 ]
少数のプロゲスチンは弱いエストロゲン活性を示します。[ 1 ]これらには、19-ノルテストステロン誘導体であるノルエチステロン、ノルエチノドレル、チボロン、およびノルエチステロンプロドラッグ[ 252 ]であるノルエチステロン酢酸エステル、ノルエチステロンエナント酸エステル、リネストレノール、エチノジオールジアセテートが含まれます。[ 1 ]ノルエチステロンとそのプロドラッグのエストロゲン活性は、エチニルエストラジオールへの代謝によるものです。[ 1 ]高用量のノルエチステロンとノルエチノドレルは、女性の乳房肥大や男性の女性化乳房などのエストロゲン性副作用と関連付けられていますが、閉経後の女性の更年期症状の緩和とも関連付けられています。 [ 253 ]対照的に、非エストロゲン性プロゲスチンは、そのような効果とは関連付けられていません。[ 253 ]
臨床的に関連のあるグルココルチコイド作用の可能性のあるプロゲステロンには、17α-ヒドロキシプロゲステロン誘導体のクロルマジノン酢酸エステル、シプロテロン酢酸エステル、メドロキシプロゲステロン酢酸エステル、メゲストロール酢酸エステル、プロメゲストロン、セゲストロン酢酸エステル、およびテストステロン誘導体のデソゲストレル、エトノゲストレル、ゲストデンが含まれます。[ 1 ] [ 255 ] [ 257 ] [ 258 ]逆に、ヒドロキシプロゲステロンカプロン酸エステルにはそのような活性はなく、プロゲステロン自体には非常に弱い糖質コルチコイド活性がある。[ 259 ] [ 1 ]
プロゲステロン、ドロスピレノン、ゲストデンなどの特定のプロゲステロン製剤、および程度は低いもののジドロゲステロンとトリメゲストンには、さまざまな程度の抗ミネラルコルチコイド活性があります。[ 1 ] [ 59 ]他のプロゲスチンにも、有意な抗ミネラルコルチコイド活性がある可能性があります。[ 261 ]プロゲステロン自体には強力な抗ミネラルコルチコイド活性があります。[ 1 ]臨床的に使用されているプロゲステロン製剤には、ミネラルコルチコイド活性があることは知られていません。[ 1 ]
ドロスピレノンなどの強力な抗ミネラルコルチコイド活性を持つプロゲスチンは、周期的なエストロゲン誘発性のナトリウムおよび体液貯留、浮腫、およびそれに伴う体重増加の抑制、血圧の低下、およびおそらく心血管の健康の改善など、天然プロゲステロンの特性により近い特性を持つ可能性がある。[ 262 ] [ 263 ] [ 264 ] [ 265 ]
プロゲステロンは、 GABA A受容体の強力な正のアロステリック調節因子であるアロプレグナノロンとプレグナノロンへの代謝を介して神経ステロイド活性を有する。[ 1 ]その結果、鎮静、眠気、認知障害などの関連効果が生じる。[ 1 ]同様の神経ステロイド活性または効果を有するプロゲスチンは知られていない。[ 1 ]しかし、プロメゲストンは、プロゲステロンと同様に、ニコチン性アセチルコリン受容体の非競合的拮抗薬として作用することがわかっている。 [ 266 ]
特定のプロゲスチンは、試験管内でMCF-7乳がん細胞の増殖を刺激することがわかっています。この作用は古典的なPRとは独立しており、代わりにプロゲステロン受容体膜成分-1（PGRMC1）を介して媒介されます。[ 267 ]ノルエチステロン、デソゲストレル、レボノルゲストレル、およびドロスピレノンは増殖を強く刺激し、メドロキシプロゲステロン酢酸エステル、ジエノゲスト、およびジドロゲステロンは増殖を弱く刺激しますが、プロゲステロン、ノメゲストロール酢酸エステル、およびクロルマジノン酢酸エステルはアッセイで中立的に作用し、増殖を刺激しません。[ 267 ] [ 268 ]これらの知見が、臨床研究でプロゲステロン、ジドロゲステロン、およびメドロキシプロゲステロン酢酸エステルやノルエチステロンなどの他のプロゲスチンで観察された乳がんのリスクの違いを説明できるかどうかは不明です。[ 269 ]
経口プロゲステロンは、生物学的利用能と効力が非常に低い。[ 1 ] [ 6 ] [ 159 ] [ 123 ] [ 270 ]微粉化して油性カプセルに溶解した製剤（経口微粉化プロゲステロン（OMP）として知られる）は、プロゲステロンの生物学的利用能を数倍に高める。[ 270 ] [ 271 ]しかし、経口微粉化プロゲステロンの生物学的利用能は、それでも2.4%未満と非常に低いままである。[ 1 ] [ 6 ] [ 159 ] [ 123 ] [ 272 ]また、プロゲステロンは、循環中の消失半減期が1.5時間以内と非常に短い。[ 273 ] [ 1 ] [ 270 ]経口微粉化プロゲステロンは経口活性が低いため、プロゲステロン作用は比較的弱い。[ 6 ] [ 159 ] [ 123 ]油性溶液のプロゲステロンを筋肉内注射で投与すると、効果の持続期間は約 2 ～ 3日となり、頻繁な注射が必要となる。[ 1 ] [ 274 ] [ 275 ] [ 276 ] [ 277 ] [ 278 ]クリームやゲルの形で経皮的にプロゲステロンを投与しても、プロゲステロン濃度は非常に低く、プロゲステロン作用も弱い。[ 279 ] [ 280 ]
プロゲステロンの経口活性が低く、筋肉内注射では作用時間が短いため、経口用と非経口投与の両方でプロゲスチンが代わりに開発されました。[ 281 ]経口活性プロゲスチンは、経口微粉化プロゲステロンと比較して、経口バイオアベイラビリティが高いです。[ 1 ]バイオアベイラビリティは一般的に60～100%の範囲です。[ 1 ]消失半減期もプロゲステロンよりはるかに長く、8～80 時間の範囲です。[ 1 ]主に薬物動態の改善により、プロゲスチンの経口効力は、経口微粉化プロゲステロンよりも数桁大きいものとなっています。[ 1 ]例えば、メドロキシプロゲステロン酢酸エステルの経口効力は経口微粉化プロゲステロンの少なくとも 30 倍であり、ゲストデンの経口効力は経口微粉化プロゲステロンの少なくとも 10,000 倍である。[ 1 ]ヒドロキシプロゲステロンカプロン酸エステル油性溶液、ノルエチステロンエナント酸エステル油性溶液、およびメドロキシプロゲステロン酢酸エステル微結晶水性懸濁液などの非経口投与プロゲスチンは、数週間から数か月の持続期間を有する。[ 274 ] [ 275 ] [ 276 ] [ 277 ] [ 278 ]
現在入手可能なプロゲステロン製剤はすべて、化学構造上ステロイドである。[ 1 ]プロゲステロン製剤には、天然のプロゲステロンと合成プロゲステロン製剤（別名プロゲスチン）が含まれる。[ 1 ]プロゲスチンは、プロゲステロンの化学誘導体とテストステロンの化学誘導体という2つの構造クラスに大別できる。[ 1 ]プロゲステロン誘導体は、プレグナン、レトロプレグナン、ノルプレグナン、スピロラクトンなどのサブグループに分類できる。[ 1 ]これらのサブグループのプロゲスチンの例としては、それぞれメドロキシプロゲステロン酢酸エステル、ジドロゲステロン、ノメゲストロール酢酸エステル、ドロスピレノンなどがある。[ 1 ]テストステロン誘導体は、アンドロスタン、エストラン（19-ノルアンドロスタン）、ゴナン（18-メチルエストラン）などのサブグループに分類できる。[ 1 ] [ 282 ]これらのサブグループのプロゲスチンの例としては、それぞれエチステロン、ノルエチステロン、レボノルゲストレルが挙げられる。[ 1 ]多くのプロゲスチンはエステルおよび/またはエーテル置換基を有しており（プロゲステロンエステルを参照）、これにより親油性が高まり、場合によっては問題のプロゲスチンが体内でプロドラッグとして作用するようになる。 [ 1 ]
妊娠中の排卵を抑制するプロゲステロンの作用が認識されたことで、プロゲステロン投与に伴う問題点（例えば、経口投与時の生物学的利用能の低さ、非経口投与時の局所的な刺激や痛みなど）を回避しつつ、排卵をコントロールする効果も持つ類似ホルモンの探索が始まった。こうして開発された多くの合成ホルモンは、プロゲスチンとして知られている。
最初の経口活性プロゲスチンであるエチステロン（プレグネニノロン、17α-エチニルテストステロン）は、テストステロンのC17αエチニルアナログであり、1938年にデヒドロアンドロステロンから、 C3ヒドロキシル基の酸化前または酸化後にエチニル化を行い、続いてC5(6)二重結合をC4(5)の位置に転位させることによって合成されました。この合成は、ベルリンのシェリングAGの化学者ハンス・ヘルロフ・インホッフェン、ウィリー・ロゲマン、ウォルター・ホルヴェーク、アーサー・セリーニによって設計され、 1939年にドイツでプロルトンCとして、1945年にシェリングによって米国でプラノンとして販売されました。[ 283 ] [ 284 ] [ 285 ] [ 286 ] [ 287 ]
より強力な経口活性プロゲスチンであるノルエチステロン（ノルエチンドロン、19-ノル-17α-エチニルテストステロン）は、エチステロンのC19ノルアナログであり、1951年にカール・ジェラッシ、ルイス・ミラモンテス、ジョージ・ローゼンクランツによってメキシコシティのシンテックスで合成され、1957年にパーク・デイビスによって米国でノルルチンとして販売され、1960年代初頭には最初の経口避妊薬（オルソ・ノバム、ノリニルなど）のプロゲスチンとして使用されました。 [ 284 ] [ 285 ] [ 286 ] [ 287 ] [ 288 ]
ノルエチノドレルはノルエチステロンの異性体であり、1952年にイリノイ州スコキーのサール社でフランク・B・コルトンによって合成され、1957年に米国で販売され、1960年に最初の経口避妊薬として承認されたエノビッドのプロゲスチンとして使用されました。 [ 284 ] [ 285 ] [ 286 ] [ 287 ] [ 289 ]
避妊に使用されるプロゲスチンは、やや恣意的かつ一貫性のない方法で、世代に分類されることがあります。これらの世代の分類の1つは次のとおりです。[ 14 ]
あるいは、ノルエチノドレルやノルエチステロンなどのエストランは第1世代に分類され、ノルゲストレルやレボノルゲストレルなどのゴナンは第2世代に分類され、デソゲストレル、ノルゲストメート、ゲストデンなどのアンドロゲン作用の弱いゴナンは第3世代に分類され、ドロスピレノンなどの新しいプロゲスチンは第4世代に分類される。[ 15 ]また別の分類システムでは、第1世代と第2世代のプロゲスチンのみが存在すると考えられている。
プロゲスチンの世代による分類は批判されており、分類スキームは放棄されるべきだと主張されている。[ 290 ]
プロゲステロンは世界中で様々な形態で広く入手可能であり、すべての避妊薬に含まれています。
プロゲステロンは、プロゲスタゲン、プロゲストゲン、またはゲストゲンとも呼ばれ、プロゲステロン受容体のアゴニストとして作用する化合物です。[ 119 ] [ 1 ] [ 144 ]プロゲステロンには、主要な天然および内因性プロゲストゲンであるプロゲステロンと、合成プロゲストゲンであるプロゲストスチンが含まれます。[ 1 ]プロゲストスチンには、 17α-ヒドロキシプロゲステロン誘導体であるメドロキシプロゲステロンアセテートや、19-ノルテストステロン誘導体であるノルエチステロンなど、他の多くの合成プロゲストゲンが含まれます。[ 119 ] [ 1 ]プロゲステロンは単一の化合物であり、複数形がないため、「プロゲストロン」という用語は存在せず、文法的に誤りです。[ 144 ]プロゲストゲンを説明する用語はしばしば混同されます。[ 119 ] [ 144 ]しかし、プロゲステロン製剤は作用や効果が異なるため、それらを交換することは不適切である。[ 119 ] [ 1 ] [ 144 ]
男性ホルモン避妊薬としてアンドロゲンと組み合わせて使用される可能性のあるプロゲスチンは多種多様である。[ 291 ]これらには、プレグナン類のメドロキシプロゲステロン酢酸エステル、メゲストロール酢酸エステル、シプロテロン酢酸エステル、ノルプレグナン類のセゲストロン酢酸エステル、エストラン類のノルエチステロン酢酸エステル、ノルエチステロンエナント酸エステル、レボノルゲストレル、レボノルゲストレル酪酸エステル、デソゲストレル、エトノゲストレルが含まれる。[ 291 ] [ 292 ] [ 293 ] [ 294 ]これらのプロゲスチンと組み合わせて使用されてきたアンドロゲンには、テストステロン、テストステロンエステル、アンドロスタノロン（ジヒドロテストステロン）、ナンドロロンエステルが含まれる。[ 291 ]トレストロンやジメタンドロロンウンデカノエートなどの二重アンドロゲンおよびプロゲステロンも男性避妊薬として開発され研究されている。[ 295 ] [ 296 ]男性ホルモン避妊薬で使用されるプロゲスチンの投与量は、女性ホルモン避妊薬で使用される投与量の5～12倍の範囲であることが指摘されている。[ 297 ]
レボノルゲストレル、ノルエチステロン、またはエチノジオールジアセテートを含むPOPsでは、周期の15～40％で排卵が抑制されるが、デソゲストレルを含むPOPsでは97～99％で抑制される。
現在も世界中で使用されているプロゲステロンであるノルエチステロンは、1951年にジェラッシによって合成されました。しかし、このプロゲステロンはすぐには使用されず、1953年にコルトンがノルエチノドレルを発見し、ピンカスが最初の経口避妊薬に使用しました。その後、リネストレノールやエチノジオールジアセテートなど、他の多くのプロゲステロンが合成されました。これらは実際には、生体内でノルエチステロンに変換されるプロホルモンでした。これらのプロゲステロンはすべて、高用量で使用した場合にアンドロゲン作用を誘発することができました。1960年代には、ノルゲストレル、ノルゲストリエノンなど、より強力なプロゲステロンが合成されました。これらのプロゲステロンは、よりアンドロゲン作用も強くなりました。
Im Prinzip hatten Hohlweg und Inhoffen die Lösung schon 1938 in der Hand, denn ihr Ethinyltestosteron (11) war eine oral wirksame gestagene Verbindung und Schering hatte daraus bereits 1939 ein Medikament (Proluton C®) entwickelt。
経口エストロゲンに関連するVTEのリスクをさらに増加させることがわかった（OR 4.2、95%信頼区間1.5–11.6）。
子宮内膜の変化は 200 ～ 400 mg [エチステロン] のプロゲステロンとプロゲステロンの影響を確認するために、サイクルとポストウリエテンの効果を確認してください。
物: プロゲスチン: プロゲステロン。参考文献: Pincus (1956)。方法: 尿中 Pdiol。1 日量 (mg): 300.000。全被験者の総周期数: 61。全被験者の総排卵数: 30。
全被験者の排卵率: 49。
メゲストロール酢酸エステル 5 mg とメストラノール 0.1 mg の併用による排卵抑制作用は、35 人の女性において卵巣の直接観察によって実証された。メゲストロール酢酸エステル 5 mg またはメストラノール 0.1 mg を単独で投与した場合、すべての症例で排卵が抑制されたわけではなかった。
この薬は効果的な避妊薬である（10）。0.5 mg/日の用量では、MAは排卵を抑制しないが、性交後検査で精子の運動性を低下させる（68）。
4 周期にわたって排卵を予防するのに効果的であることが示されました (263)。より高用量のプロゲステロンがゴナドトロピン排泄に及ぼす関連効果も調査されています。Rothchild (264) は、10 日間連続または間欠的に静脈内投与されたプロゲステロン (100～400 mg/日) が尿中に排泄されるゴナドトロピンの総量を減少させることを発見しました。しかし、Paulsenら（265）は、1日1000mgの経口プロゲステロンを87日間投与しても、尿中ゴナドトロピン排泄量に有意な影響はなかったことを発見した。経口避妊薬としてのプロゲステロンの有効性は、経口投与可能な合成プロゲステロン製剤が利用可能であったため、十分に検証されることはなかった。
表 1: 経口プロゲステロンが排卵の 3 つの指標に及ぼす影響: 薬剤: プロゲステロン。数: 69。平均周期長: 25.5 ± 0.59。排卵陽性率: 基礎体温: 27。子宮内膜生検: 18。膣スメア: 6。 [...] 300 mg に決定しました。 1日あたり[経口プロゲステロン]を、排卵抑制に非常に効果的な用量として投与し、月経周期の5日目から24日目まで投与した。[...] 33人のボランティア被験者それぞれについて、対照の非治療周期と、対照周期直後の1～3回の連続した投薬周期の間を観察した。排卵の発生の指標として、毎日の基礎体温と膣スメアを採取し、周期の19～22日目に子宮内膜生検を行った。[...] このように、正常に排卵する女性におけるプロゲステロンの排卵抑制作用を実証したが、経口プロゲステロン薬には2つの欠点があった。(1) 1日あたりの投与量が多い(300mg)こと。100％の抑制を目指す場合は、おそらくさらに多く投与する必要があるだろう。[...]
副作用が全くない徐放性プロゲステロン製剤です。分泌期の子宮内膜に分泌変化を誘発するために必要な投与量は、月経周期あたり約250mgです。
結果は、注射後、血漿MA濃度が急速に上昇することを示した。血漿MA濃度がピークに達する平均時間は3日目であり、全被験者において、血漿MA濃度の対数と投与後の時間（日）の間には線形関係があり、消失相半減期t1/2β = 14.35 ± 9.1日であった。
。
同様のアンドロゲン作用は、ノルエチステロンとそのプロドラッグ（ノルエチステロン酢酸エステル、エチノジオールジアセテート、リネストレノール、ノルエチノドレル、クインゲストノール）に固有のものである。
ノルエチノドレルはアンドロゲン作用を持たないため、これらの患者では偽性半陰陽は問題にならないはずであるが、ウィルキンスはノルエチノドレル療法を受けている患者でそのような症例を 1 件発見したと考えられている。
{{cite journal}}: CS1メンテナンス: アーカイブサービスは非推奨になりました (リンク)私たちの研究を開始した時点で、11 種類の異なるプロゲステロン製剤が男性で試験されていました。すべての経口製剤は、女性用経口避妊薬で使用される用量の 5 ～ 12 倍の用量で使用されました。唯一の例外は、非常に低用量、すなわち 100 µg/日で使用されたレボノルゲストレルでした (Fotherby et al. 1972)。しかし、精子数と体外精子侵入には効果が得られませんでした。