ナルコレプシー

ナルコレプシー
ナルコレプシー患者の脳脊髄液中のオレキシンA神経ペプチドの濃度は通常非常に低い。
発音	/ ˈ n ɑː r k ə ˌ l ɛ ps i /​
専門	睡眠医学、神経学
症状	日中の過度の眠気、不随意睡眠、突然の筋力低下、幻覚[1]
合併症	自動車事故、転倒[1]
通常の発症	思春期[1]
間隔	生涯[1]
原因	オレキシン欠乏症[1]
リスク要因	家族歴、脳損傷[1]
診断方法	症状と睡眠研究に基づくと[1]
鑑別診断	睡眠時無呼吸症候群、うつ病、貧血、心不全、飲酒、特発性過眠症、睡眠不足[1]
処理	薬物療法、定期的な短い昼寝、睡眠衛生[1]
薬	覚醒剤（モダフィニル、ピトリサント、ソルリアムフェトール、メチルフェニデート、アンフェタミン）、オキシバナトリウム、オキシバ混合塩、セロトニン再取り込み阻害剤[1]
頻度	10万人あたり0.2～600人[2]

ナルコレプシーは、睡眠覚醒周期を調節する能力を損なう慢性 神経疾患であり、特にレム睡眠（急速眼球運動睡眠）に影響を及ぼします。^[1]ナルコレプシーの五つの症状には、日中の過度の眠気（EDS）、睡眠関連幻覚、金縛り、夜間睡眠障害（DNS）、および脱力発作が含まれます。^[1]ナルコレプシーの人は、ナルコレプシーのない人とほぼ同じ時間/日の睡眠をとる傾向がありますが、睡眠の質は通常損なわれます。^[1]

ナルコレプシーには、ナルコレプシー 1 型と 2 型の 2 つの形態が認められています。^[3]ナルコレプシー 1 型 (NT1) は、臨床的には EDS および脱力発作の症状が特徴で、脳脊髄液 (CSF) 中のオレキシン濃度が 110 pg/ml 未満となります。脱力発作は、異常な緊張の一過性のエピソードで、最も典型的には緊張の喪失であり、強い感情と関連している可能性があります。^[4]小児発症のナルコレプシーでは、能動運動現象は珍しくありません。^{[5]脱力発作は、}失神、チック、または発作と間違われることがあります。^[1]ナルコレプシー 2 型 (NT2) には脱力発作の特徴はなく、脳脊髄液 (CSF) 中のオレキシン濃度は正常です。睡眠関連幻覚は、入眠時幻覚や覚醒時幻覚としても知られ、聴覚、視覚、または触覚の鮮明な幻覚であり、運動不能（金縛り）とは独立して、または同時に発生することがあります。ナルコレプシーは視床下部障害の臨床症候群ですが、^[6]ナルコレプシーの正確な原因は不明であり、複数の原因がある可能性があります。^{[7]ナルコレプシータイプ1の原因として最も有力な考えは、}自己免疫疾患であるというものです。^{[8]自己免疫疾患として提唱されている病態生理学では、DQ0602による特定の}CD4 + T細胞への抗原提示により、 CD8 + T細胞が活性化され、オレキシン産生ニューロンが損傷されることが示唆されています。^[9]ナルコレプシーの家族性傾向は、これまで考えられていたよりも高いことが示唆されています。第一度近親者におけるナルコレプシーの家族性リスクは高いです。ナルコレプシーの第一近親者における相対リスクは361.8と報告されている。^[10]しかし、この研究では、無症状の睡眠検査異常から顕著な症状まで、さまざまな症状が見られた。^[11]

自己免疫プロセスは、遺伝的に感受性のある人がH1N1インフルエンザの感染などの免疫刺激体験によって引き起こされると考えられています。^[12]二次性ナルコレプシーは、別の神経疾患の結果として発生する可能性があります。二次性ナルコレプシーは、外傷性脳損傷、腫瘍、プラダー・ウィリー症候群、または覚醒やレム睡眠を調節する脳の部分に影響を及ぼすその他の疾患のある人の一部に見られます。診断は通常、EDSの他の原因を除外した後、症状と睡眠研究に基づいて行われます。EDSは、睡眠不足症候群、睡眠時無呼吸、大うつ病性障害、貧血、心不全、飲酒などの他の睡眠障害によっても引き起こされる可能性があります。

治療法はありませんが、行動戦略、ライフスタイルの変更、社会的支援、薬物療法が役立つ場合があります。ライフスタイルと行動戦略には、脱力発作を引き起こす感情的なトリガーを特定して回避または脱感作すること、睡眠を誘発する食べ物や飲み物を減らす食事戦略、計画的または戦略的な昼寝、規則的な睡眠覚醒スケジュールの維持が含まれます。社会的支援、社会的ネットワーク、および社会的統合は、ナルコレプシーとともに生きることに関連するコミュニティに存在する可能性があるリソースです^{[13] 。ナルコレプシーの治療に使用される薬は、主にEDSや脱力発作をターゲットにしています。これらの薬には、}覚醒剤（例：モダフィニル、アモダフィニル、ピトリサント、ソリアムフェトール）、オキシベート薬（例：毎晩2回のオキシベートナトリウム、毎晩2回の混合オキシベート塩、および毎晩1回の徐放性オキシベートナトリウム）、およびその他の刺激薬（例：メチルフェニデート、アンフェタミン）が含まれます。脱力発作の治療には、三環系抗うつ薬、選択的セロトニン再取り込み阻害薬（SSRI）、セロトニン・ノルエピネフリン再取り込み阻害薬（SNRI）などの抗うつ薬も使用される。 ^[1]

発症頻度は、各国で10万人あたり0.2～600人と推定されています。^{[2]この病気は小児期に発症することが多く、男女比は同程度です。ナルコレプシーを治療しないと、}自動車事故や転倒のリスクが高まります。^[1]

ナルコレプシーは一般的に幼少期から50歳までの間に発症しますが、最も一般的には15歳から36歳の間に発症します。しかし、まれにこの範囲外の時期に発症することもあります。^[14]

ナルコレプシーには、日中の過度の眠気と異常なレム睡眠という 2 つの主な特徴があります。^[15]日中の過度の眠気は、夜間の睡眠が十分であっても発生します。ナルコレプシーの人は、不適切または望ましくない時間や場所で眠くなったり、眠りに落ちたり、一日中非常に疲れたりする傾向があります。ナルコレプシー患者は、異常なレム睡眠調節のために、健康な人が経験する回復力のある深い睡眠を経験できない場合があります。彼らは「寝すぎ」ではありません。ナルコレプシー患者は通常、非ナルコレプシー患者よりもレム睡眠密度が高いですが、アトニアのないレム睡眠も多く経験します。^[16]多くのナルコレプシー患者は十分なレム睡眠がありますが、日中はリフレッシュしたり、目が覚めたりしません。^[17]これは、一生ずっと睡眠不足の状態で生活しているように感じることがあります。^{[医学的引用が必要]}

過度の眠気の程度は様々ですが、最も一般的には、あまり交流を必要としない単調な状況で現れます。^[17]日中の昼寝はほとんど警告なく起こり、身体的に抵抗できない場合があります。これらの昼寝は 1 日に数回起こることがあります。通常、数時間かそれ以下で爽快感があります。非常に短い昼寝でも、鮮明な夢を定期的に見ることがあります。眠気は長時間続く場合もあれば、一定のままの場合もあります。さらに、夜間の睡眠は断片的で、頻繁に目が覚める場合があります。ナルコレプシーの 2 つ目の顕著な症状は、異常な REM 睡眠です。ナルコレプシー患者は、日中に眠っているときでも、眠りの初めに REM 睡眠相に入るという点で独特です。^[15]

この障害の典型的な症状は、しばしば「ナルコレプシーの四徴症」と呼ばれ、脱力発作、睡眠麻痺、入眠時幻覚、および日中の過度の眠気です。^[18]その他の症状には、自動行動や夜間の覚醒などがあります。^{[15] [19] [20]}これらの症状は、ナルコレプシーの患者全員に現れるわけではありません。

• 筋機能の断続的な喪失はカタプレキシーとして知られ、首や膝の無気力、顔面筋のたるみ、膝の脱力（しばしば「膝の曲がり」と呼ばれる）^[21] 、またははっきりと話せないなどの軽度の脱力から、完全に体が倒れてしまうまでの範囲に及びます。エピソードは、笑い、怒り、驚き、恐怖などの突然の感情的反応によって引き起こされる場合があります。エピソード中、患者は意識を保っています。場合によっては、カタプレキシーはてんかん発作に似ていることがあります。^[22]通常、発話は不明瞭になり、視覚障害（複視、焦点が合わない）が生じますが、聴覚と意識は正常のままです。カタプレキシーはナルコレプシー患者に深刻な感情的影響も及ぼし、極度の不安、恐怖、発作を引き起こす可能性のある人や状況の回避を引き起こす可能性があります。カタプレキシーは一般にナルコレプシーに特有のものと考えられており、睡眠中に発生する通常は保護的な麻痺メカニズムが不適切に活性化される点で睡眠麻痺に類似しています。この状況の逆（この保護麻痺を活性化できないこと）は、急速眼球運動行動障害で発生します。^{[医学的引用が必要]}
• 夜間の覚醒期間^[15]
• 睡眠麻痺として知られる、目覚めているとき（またはまれに眠りにつくとき）に一時的に話したり動いたりすることができなくなる状態。数秒から数分間続くことがあります。これはしばしば恐ろしいものですが、危険ではありません。^{[医学的引用が必要]}
• 居眠り中や眠りに落ちるときに起こる鮮明で、しばしば恐ろしい夢のような体験は、入眠時幻覚として知られています。入眠時幻覚は、睡眠から目覚めるときに同様の感覚を指します。これらの幻覚は、視覚または聴覚の形で現れることがあります。^[15]

ほとんどの場合、ナルコレプシーの最初の症状は、日中の過度で圧倒的な眠気です。その他の症状は、昼寝が始まってから数か月または数年後に、単独で、または組み合わせて現れることがあります。脱力発作、睡眠麻痺、入眠時幻覚の発現、重症度、出現順序は個人によって大きく異なります。ナルコレプシー患者の約 20 ～ 25 % のみが、4 つの症状すべてを経験します。日中の過度の眠気は一般的に生涯続きますが、睡眠麻痺と入眠時幻覚は終わらない場合があります。

ナルコレプシー患者の多くは、長期間の不眠症にも悩まされています。日中の過度の眠気と脱力発作は、多くの場合、社会生活、個人生活、職業生活に深刻な問題を引き起こすほど深刻になります。通常、個人が起きているときは、脳波は規則的なリズムを示します。人が最初に眠りに落ちると、脳波は遅くなり、不規則になります。これは、非急速眼球運動睡眠 ( NREM ) と呼ばれます。約 1 時間半の NREM 睡眠の後、脳波は再びより活発なパターンを示し始め、REM 睡眠(急速眼球運動睡眠) と呼ばれます。このとき、最も記憶に残る夢が発生します。REM 睡眠中の脳波で観察される波に関連して、 REM アトニアと呼ばれる筋弛緩が存在します。^{[医学的引用が必要]}

ナルコレプシーでは、ノンレム睡眠とレム睡眠の順序と長さが乱れ、レム睡眠はノンレム睡眠の期間の後ではなく、入眠時に起こります。また、筋肉の制御の欠如、金縛り、鮮明な夢など、通常は睡眠中にのみ発生するレム睡眠の一部の側面が、ナルコレプシー患者では他の時間に発生します。たとえば、筋肉の制御の欠如は、脱力発作のエピソードで覚醒中に発生することがあります。覚醒中にレム無緊張が侵入すると言われています。金縛りと鮮明な夢は、入眠時または覚醒時に発生することがあります。簡単に言えば、脳は通常の居眠りと深い眠りの段階を経ず、レム睡眠（急速眼球運動睡眠）に直接入ります（そしてそこから抜け出します）。^{[医学的引用が必要]}

その結果、夜間の睡眠には深い眠りがあまり含まれず、脳は日中に「追いつこう」とするため、日中に過度の眠気を感じる。ナルコレプシーの人は、予期しない瞬間に眠りに落ちることが目に見えてある（頭を上下させるなどの動きがよく見られる）。ナルコレプシーの人は、非常に深い眠りに落ちたように見えるが、突然目が覚め、目が覚めたときには方向感覚が失われる（めまいがよく起こる）。非常に鮮明な夢を見、その内容を非常に詳細に覚えていることが多い。ナルコレプシーの人は、数秒間しか眠っていない場合でも夢を見ることがある。鮮明な夢を見ることに加え、ナルコレプシーの人は、眠りに落ちる前または目覚める前に聴覚または視覚の幻覚を経験することが知られている。^[23]

ナルコレプシー患者は体重が過剰に増加する可能性があり、子供はナルコレプシーを発症した時点で20～40ポンド（9.1～18.1kg）増加する可能性があり、成人ではBMIが平均より約15％高くなります。^{[24] [25]}

ナルコレプシーの正確な原因は不明であり、いくつかの異なる要因によって引き起こされる可能性がある。^{[1] [7]}そのメカニズムには、側方視床下部内のオレキシン放出ニューロン（約70,000個のニューロン^[26]）の喪失が関与している。^{[27] [28]}

いくつかの研究では、1型ナルコレプシー（脱力発作を伴うナルコレプシー）の患者は、覚醒とレム睡眠の調節に寄与する化学物質であるオレキシン（ヒポクレチン）のレベルが低いことが示されています。^[29]また、神経細胞のコミュニケーションを可能にする神経伝達物質としても機能します。^[14]

症例の最大10％に、この疾患の家族歴があります。家族歴は、脱力発作を伴うナルコレプシーでより一般的です。^[1]特定の遺伝子変異との強い関連があり、^[27] T細胞がH1N1インフルエンザの感染によって刺激された後にオレキシン放出ニューロン（自己免疫）に反応しやすくなる可能性があります^{[30] 。 [12]}遺伝的要因に加えて、オレキシンペプチドの低レベルは、感染歴、食事、農薬などの毒素との接触、頭部外傷、脳腫瘍、または脳卒中による脳損傷と相関しています。^{[15] [27]}

ナルコレプシーの発症に強く関与していると考えられている主な遺伝的要因には、ヒト白血球抗原（HLA）複合体として知られる染色体6の領域が関係している。^{[27] [31]} HLA遺伝子の特定の変異はナルコレプシーの存在と強く相関している（HLA DQB1*06:02、HLA DRB1*15:01との組み合わせが多い）^[27] 。しかし、これらの変異はナルコレプシーの発生に必須ではなく、ナルコレプシーのない個人に発生することもある。^{[27] [32]} HLA複合体のこれらの遺伝的変異は、側頭視床下部のオレキシン放出ニューロンに対する自己免疫反応のリスクを高めると考えられている。^{[27] [28] [32]}

ヒト遺伝子HLA-DQB1の対立遺伝子HLA - DQB1*06:02はナルコレプシー患者の90%以上で報告されており、HLA-DQA1*01:02などの他のHLA遺伝子の対立遺伝子も関連している。2009年の研究では、TRAC遺伝子座位（dbSNP ID rs1154155、rs12587781、rs1263646）の多型との強い関連性が見出された。^{[26] 2013年のレビュー記事では、} TNFSF4（rs7553711）、カテプシンH（rs34593439）、P2RY11 - DNMT1 （rs2305795）遺伝子座位とのさらなる弱い関連が報告された。^[33]ナルコレプシーと関連があるとされるもう一つの遺伝子座はEIF3G（rs3826784）である。^[34]

1型ナルコレプシーは、ヒポクレチン/オレキシン神経細胞の喪失によって引き起こされます。T細胞は、パンデミック2009 H1N1のヘマグルチニンインフルエンザタンパク質の特定の部分と、分泌されたヒポクレチンペプチドのアミド化された末端の両方に交差反応することが実証されています。^[12]

ナルコレプシーに関連する遺伝子は、これらの抗原の提示に関与する特定のHLAヘテロダイマー（DQ0602）を標識し、これらの抗原のT細胞受容体認識に関与する特定のT細胞受容体セグメント（TRAJ24およびTRBV4-2）の発現を調節し、因果関係を示唆している。^[12]

グラクソ・スミスクライン社のH1N1インフルエンザワクチン「パンデムリックス」とナルコレプシーの関連性は、小児と成人の両方で確認されている。^[35] 2010年、フィンランド国立保健福祉研究所は、ナルコレプシーのさらなる調査が完了するまでパンデムリックスワクチンの接種を一時停止するよう勧告した。^{[36] [37] 2018年には、パンデムリックスによって刺激されたT細胞が、ヒポクレチンペプチドの一部と}分子模倣によって交差反応することが実証された。ヒポクレチンペプチドの喪失は、I型ナルコレプシーに関連している。^[12]

オレキシンは、別名ヒポクレチンとも呼ばれ、脳内で食欲や覚醒、その他多くの認知・生理学的プロセスを調節する神経ペプチドである。 ^{[27] [38] [39]}これらのオレキシン産生ニューロンの喪失がナルコレプシーを引き起こし、ナルコレプシー患者のほとんどでは脳内のこれらのニューロンの数が減少している。^{[27] [28] [32]} HCRT/OXニューロンが選択的に破壊され、近傍の構造が保存されていることは、非常に特異的な自己免疫病態生理を示唆している。^[40]脳脊髄液HCRT-1/OX-Aは、1型ナルコレプシー患者の最大95％で検出されない。^[40]

人間の睡眠、覚醒、およびこれらの状態間の遷移を制御するシステムは、3つの相互接続されたサブシステムで構成されています。外側視床下部からのオレキシン投射、網様体賦活系、および腹外側視索前核です。 [ ^28]ナルコレプシー患者では、非ナルコレプシー患者と比較して、視床下部オレキシン投射ニューロンの数が大幅に減少し、脳脊髄液および神経組織中のオレキシン神経ペプチドが著しく少ないため、これらのシステムはすべて機能障害に関連しています。^[28]ナルコレプシー患者は通常、眠りについてから5分以内にレム睡眠段階を経験しますが、ナルコレプシーのない人（著しい睡眠不足でない限り）^{[41]は、睡眠サイクルの最初の約1時間続く}徐波睡眠の期間が終わるまでレム睡眠を経験しません。^[1]

正常な睡眠状態の神経制御とナルコレプシーとの関係は部分的にしか解明されていない。ヒトの場合、ナルコレプシー睡眠は、覚醒状態からノンレム睡眠をほとんどまたは全く介在させずにレム睡眠に突然移行する傾向を特徴とする。レム睡眠中の運動および固有受容システムの変化は、ヒトおよび動物モデルの両方で研究されている。正常なレム睡眠中、脊髄および脳幹のα運動ニューロンの過分極により、抑制性下行網様体脊髄路を介して骨格筋のほぼ完全なアトニアが生じる。アセチルコリンは、この経路に関与する神経伝達物質の1つである可能性がある。ナルコレプシーでは、脱力発作で見られる運動システムの反射抑制は、通常は正常なレム睡眠でのみ見られる特徴を示す。^[1]

国際睡眠障害分類第3版（ICSD-3）では、カタプレキシーを伴うナルコレプシー（タイプ1）とカタプレキシーを伴わないナルコレプシー（タイプ2）を区別しているが、精神障害の診断と統計のマニュアル第5版（DSM-5）では、ナルコレプシーの診断はタイプ1ナルコレプシーのみを指す。DSM-5では、カタプレキシーを伴わないナルコレプシーを過眠症と呼んでいる。^[42]国際疾病分類の最新版であるICD-11では、現在、ナルコレプシーをタイプ1ナルコレプシー、タイプ2ナルコレプシー、および詳細不明ナルコレプシーの3種類に分類している。^[43]

ICSD-3 診断基準では、ナルコレプシーの両サブタイプにおいて、患者は「抑えきれない睡眠欲求が毎日続く、または日中に眠ってしまう」ことを経験しなければならないとしている。^[42]この症状は少なくとも 3 か月続く必要がある。タイプ 1 ナルコレプシーと診断されるには、脱力発作、平均睡眠潜時8 分未満、2 回以上の睡眠開始レム睡眠期間 (SOREMP)、またはヒポクレチン 1 濃度 110 pg/mL 未満のいずれかを呈している必要がある。^[42]タイプ 2 ナルコレプシーと診断されるには、平均睡眠潜時 8 分未満、2 回以上の SOREMP、ヒポクレチン 1 濃度 110 pg/mL 以上が必要である。さらに、過眠と睡眠潜時の所見は、他の原因ではうまく説明できない。^[42]

DSM-5ナルコレプシーの基準では、患者が3か月間にわたって少なくとも週3回、「抑えきれない睡眠欲求、眠りに落ちる、または居眠り」の周期を繰り返すことを要求しています。^[42]また、患者は、脱力発作、ヒポクレチン-1濃度110 pg/mL未満、レム睡眠潜時15分未満、または睡眠潜時8分未満を示す多重睡眠潜時検査（MSLT）と2つ以上のSOREMPのうち1つを示す必要があります。^[42]過眠症の診断を受けるには、患者は少なくとも7時間の睡眠にもかかわらず過度の眠気を呈し、また、日中の睡眠への繰り返しの陥り、9時間以上の回復しない睡眠エピソード、または目覚めた後に起きていることの困難さのいずれかを呈している必要があります。さらに、過眠症は3か月間にわたって少なくとも週3回発生し、重大な苦痛または機能障害を伴わなければなりません。また、他の睡眠障害、併存する精神疾患や医学的疾患、あるいは薬物療法によっても説明できない。^[44]

ナルコレプシーの症状がすべて現れている場合は診断は比較的容易ですが、睡眠発作が単発的で脱力発作が軽度または全くない場合は診断はより困難です。ナルコレプシーの診断によく使用される3つの検査は、睡眠ポリグラフ検査（PSG）、多重睡眠潜時検査（MSLT）、エプワース眠気スケール（ESS）です。これらの検査は通常、睡眠専門医によって行われます。^[45]

睡眠ポリグラフ検査では、夜間の睡眠中に睡眠中の脳波と神経および筋肉の機能を継続的に記録します。検査すると、ナルコレプシーの患者はすぐに眠りにつき、レム睡眠に早く入り、夜中に目覚めることがよくあります。睡眠ポリグラフ検査は、日中の眠気を引き起こす可能性のある他の睡眠障害を検出するのにも役立ちます。^{[引用が必要]}

エプワース眠気尺度は、ナルコレプシーを含む睡眠障害の存在の可能性を判断するために実施される簡単な質問票です。^{[引用が必要]}

多重睡眠潜時検査は、患者が一晩の睡眠検査を受けた後に行われます。患者は 2 時間ごとに眠るように指示され、その時間を記録します。ほとんどの患者は 5 ～ 8 分以内に眠りにつき、ナルコレプシーのない人よりも早く REM 睡眠に入ります。^{[引用が必要]}

脊髄穿刺で採取した脳脊髄液中のオレキシン濃度を測定することはナルコレプシーの診断に役立つ可能性があり、異常に低い濃度は障害の指標となる。^[46]この検査は、MSLTの結果が決定的でない場合や解釈が難しい場合に役立つ可能性がある。^[47]

ナルコレプシーの患者は大幅に助けられるが、今のところ治癒はしていない。しかし、遺伝子編集によるプレプロオレキシン導入遺伝子を使用して、元のニューロンが破壊された後に他のニューロンにオレキシンを生成させることでマウスモデルで正常な機能を回復させる実験や、失われたオレキシン作動性ニューロンをヒポクレチン幹細胞移植で置き換える実験など、初期の形では技術は存在している。これらはどちらも、人間に適用すれば生物学を効果的に永久に修復するための方向へのステップである。[ ^{48] [49]}さらに、効果的で理想的な非遺伝子編集法と化学薬品法には、ヒポクレチン作動薬（ダナボレクストンなど）[50]などの将来の薬や、ヒポクレチン1^の静脈内（静脈に注入）、脳槽内（直接脳に注入）、鼻腔内（鼻から噴霧）投与されるヒポクレチン補充療法などのヒポクレチン治療法が含まれる。^{[51] [52]}

個人や家族の教育、睡眠衛生や服薬遵守、運転免許証などの安全性の問題に関する話し合いなどの一般的な戦略が役立つ場合があります。薬の潜在的な副作用についても対処できます。^[17]定期的なフォローアップは、治療への反応を監視し、閉塞性睡眠時無呼吸などの他の睡眠障害の存在を評価し、心理社会的問題について話し合うのに役立ちます。^[17]

多くの場合、計画的に定期的に短時間の昼寝をすると、EDS の薬物治療の必要性を減らすことができますが、症状の改善は短期間に限られます。120 分間の昼寝は 3 時間にわたって患者の覚醒状態を良好に保ちますが、15 分間の昼寝では効果がありません。^[53]日中の昼寝は夜間の睡眠の代わりにはなりません。医療従事者、患者、家族の間で継続的なコミュニケーションをとることが、ナルコレプシーの最適な管理に重要です。

前述のように、ナルコレプシーの治療に使用される薬剤は、主にEDSや脱力発作を標的としています。国際的に、薬剤の入手可能性や治療ガイドラインには違いがあります。覚醒剤は、通常、覚醒を改善するために使用される薬剤であり、モダフィニル、アルモダフィニル、ピトリサント、ソルリアムフェトールが含まれます。2007年後半、モダフィニルに対する重篤な有害皮膚反応に関する警告がFDAによって発行されました。^[54] ソルリアムフェトールは、1型および2型のナルコレプシーに適応される新しい分子です。 ^[55]ソルリアムフェトールは、ドーパミントランスポーターとノルエピネフリントランスポーターの両方との相互作用を介してモノアミンの再取り込みを阻害することによって作用します。このメカニズムは、覚醒促進剤のモダフィニルとアルモダフィニルのメカニズムとは異なります。これらは、主にドーパミントランスポーターに結合してドーパミンの再取り込みを阻害すると考えられています。ソルリアムフェトールは、脳内でノルエピネフリンの放出を促進しないという点でもアンフェタミンとは異なります。^[56]ユニークなことに、ピトリサントは、覚醒促進分子アミンヒスタミンの放出を促進するH3拮抗薬としての新しい作用機序を持っています。欧州医薬品庁の助言に基づいて欧州委員会から販売承認を得て、フランス、英国（ NHS 、 2016年9月現在^{[57] [58] [59] [60]} ）で最初に利用可能になり、その後、米国では2019年8月現在、食品医薬品局（ FDA）の承認により利用可能になりました。^[61]ペモリンが以前に使用されていましたが、毒性のために撤回されました。^{[62][アップデート][アップデート]}

メチルフェニデート、アンフェタミン、デキストロアンフェタミンなどの従来の覚醒剤も使用できますが、一般的には第 2 選択薬または第 3 選択薬と考えられています。

オキシバナトリウム^[63]は、ガンマヒドロキシ酪酸ナトリウム（GHB）としても知られ、ナルコレプシーに伴う脱力発作やナルコレプシーに伴う日中の過度の眠気に使用できます。 ^{[63] [64] [17] [65]}現在、オキシバナトリウムの薬剤には3つの製剤があります（夜2回服用のオキシバナトリウム、夜2回服用の混合塩オキシバナトリウム、夜1回服用の徐放性オキシバナトリウム）。このクラスの薬剤は、通常日中に服用されるEDSおよび脱力発作の他の薬剤とは対照的に、夜間に1回または2回服用します。

レム睡眠を抑制する他の薬剤^[66]も、脱力発作だけでなく、潜在的に他のレム解離症状の治療に使用される可能性があります。三環系抗うつ薬（クロミプラミン、イミプラミン、またはプロトリプチリン）、選択的セロトニン再取り込み阻害薬（SSRI）、および選択的ノルエピネフリン再取り込み阻害薬（SNRI）（ベンラファキシン）は、脱力発作の治療に使用されます。^[1] 非刺激薬でノルエピネフリン再取り込み阻害薬（NRI）であるアトモキセチンは、依存性や娯楽効果がなく、さまざまな効果で使用されています。^[62]ビロキサジンやレボキセチンなどの他のNRIもナルコレプシーの治療に使用されています。^[62]その他の関連薬剤には、マジンドールとセレギリンがあります。^[62]

小児ナルコレプシーの一般的な行動療法には、睡眠衛生の改善、定期的な昼寝、身体運動などがある。^[67]

成人の治療に使用されている多くの薬剤は、小児の治療にも使用される可能性があります。これらの薬剤には、メチルフェニデート、モダフィニル、アンフェタミン、デキストロアンフェタミンなどの中枢神経刺激薬が含まれます。^[68]オキシバナトリウム^[55]やアトモキセチンなどの他の薬剤も、眠気を抑えるために使用されることがあります。小児が脱力発作を呈している場合は、オキシバナトリウム、ベンラファキシン、フルオキセチン、クロミプラミンなどの薬剤が処方されることがあります。 ^[69]

頻度の推定値は、イスラエルでは10万人あたり0.2人、日本では10万人あたり600人の範囲です。^[2]これらの違いは、研究の実施方法や対象集​​団自体に起因する可能性があります。^[2]

米国では、ナルコレプシーは20万人ものアメリカ人に影響を与えていると推定されていますが、診断されるのは5万人未満です。ナルコレプシーの有病率は約2,000人に1人です。^[70]ナルコレプシーは、うつ病、てんかん、薬の副作用、睡眠習慣の悪さ、娯楽目的の薬物使用と間違われることが多く、誤診される可能性があります。^[要出典]ナルコレプシーの症状はうつ病と混同されることが多いですが、この2つの障害には関連があります。ナルコレプシー患者におけるうつ病の同時発生に関する調査研究の結果はまちまちで、さまざまな研究で引用されている数字は6％から50％の間です。^[71]

ナルコレプシーは、男女を問わず、どの年齢でも発症する可能性がありますが、典型的な症状の発症は思春期および若年成人期に起こります。成人の場合、ナルコレプシーの診断には約 10 年の遅れがあります。^[25]ナルコレプシーの過度の日中の眠気に関連する認知、教育、職業、および心理社会的問題が記録されています。教育、自己イメージの発達、職業選択の発達が行われている重要な 10 代の時期にこれらの問題が発生することは、特に壊滅的です。認知障害は発生しますが、それは過度の日中の眠気の反映にすぎない可能性があります。^[72]

2015年、英国保健省は、パンデムリックス豚インフルエンザワクチンの使用に関連する問題をめぐって訴訟を起こしている80人に対し、オキシバナトリウムの薬代として年間1万2000ポンドを支払っていると報じられた。オキシバナトリウムは、国民保健サービスを通じてナルコレプシー患者には提供されていない。^[73]

「ナルコレプシー」という用語はフランス語のnarcolepsieに由来する。^{[74]このフランス語の用語は1880年に}ジャン＝バティスト＝エドゥアール・ジェリノーによって初めて使用され、彼はギリシャ語のνάρκη ( narkē )（「しびれ」）とλῆψις ( lepsis )（「発作」）を使用した。^[74]

一次性過眠症（ナルコレプシーおよび特発性過眠症）におけるGABA _A受容体の過剰活性の可能性のある役割を考慮して、この活性を打ち消す可能性のある薬剤が眠気を改善する可能性をテストするために研究されています。現在、これらにはクラリスロマイシンとフルマゼニルが含まれます。^{[75] [76]}

フルマゼニルは、2013年1月時点で市場に出回っている唯一のGABA _A受容体拮抗薬であり、現在は静脈内製剤としてのみ製造されている。その薬理学を考慮すると、研究者はこれを原発性過眠症の治療における有望な薬であると考えている。小規模な二重盲検ランダム化比較臨床試験の結果が2012年11月に発表された。この研究では、脳脊髄液中にGABA _A受容体の機能を高め、GABAの睡眠誘発効果を受けやすくする未知の「睡眠物質」が含まれるほとんどの人にフルマゼニルが症状を緩和することが示された。ある人の場合、舌下トローチと局所クリームによるフルマゼニルの毎日投与が数年間にわたって有効であることが証明されている。^{[75] [77]} 2014年の症例報告でも、皮下フルマゼニルの持続注入による治療後に原発性過眠症の症状が改善したことが示された。^[78]ジェネリックのフルマゼニルの供給は当初、原発性過眠症の治療に対する潜在的な需要を満たすには少なすぎると考えられていました。^[79]しかし、この不足は緩和され、現在では数十人が適応外のフルマゼニルによる治療を受けています。^[80]

試験管モデルでは、クラリスロマイシン（FDAが感染症治療に承認した抗生物質）が、原発性過眠症の患者のGABAシステムの機能を正常に戻すことがわかった。そのため研究者らは、適応外のクラリスロマイシンでナルコレプシー患者数名を治療したところ、ほとんどの患者がこの治療で症状が改善したと感じた。クラリスロマイシンがナルコレプシーおよび特発性過眠症の治療に本当に有益であるかどうかをさらに判断するために、小規模な二重盲検ランダム化比較臨床試験が2012年に完了した。^[76]「このパイロットスタディでは、クラリスロマイシンはGABA関連過眠症の主観的眠気を改善した。より大規模で長期間の試験が必要である。」^[81] 2013年、長期のクラリスロマイシン使用を評価する回顧的レビューでは、GABA関連過眠症の患者の大部分に有効性が示された。^[82]「クラリスロマイシンのプラスの効果は、抗生物質効果ではなく、ベンゾジアゼピン拮抗薬のような効果によるものであることに留意することが重要であり、治療を継続する必要がある。」^[83]

オレキシンA（別名ヒポクレチン-1）は動物モデルで強力な覚醒促進作用があることが示されているが、血液脳関門を通過しない。ナルコレプシーの第一選択治療薬であるモダフィニルは、オレキシン系と間接的に相互作用することがわかっている。また、過眠症の治療薬としてオレキシン受容 体作動薬が発見され開発される可能性もある。 ^{[83]現在臨床試験中のそのような薬剤の1つは}ダナボレキストンである。^{[84] [85]}

ナルコレプシー患者では、アシルカルニチンの異常に低いレベルが観察されている。^[86]マウスの研究では、これらの同じ低レベルが一般に一次性過眠症と関連していることがわかっている。「全身性カルニチン欠乏症のマウスは、断片的な覚醒と急速眼球運動（REM）睡眠の頻度が高く、運動活動が低下している。」アセチル-L-カルニチンの投与により、マウスのこれらの症状が改善することが示された。^[87]その後のヒト試験では、L-カルニチンを投与されたナルコレプシー患者は、プラセボを投与された患者よりも日中の睡眠時間が短いことが判明した。^[88]

動物実験では、ヒポクレチン/オレキシン受容体を改変するか、このペプチドを除去することで、ヒトの障害を模倣しようと試みている。^[89]視床下部ニューロンの変性によって引き起こされるオレキシンの欠乏は、ナルコレプシーの原因の1つであると示唆されている。^[90]動物とヒトの両方を対象とした最近の臨床研究では、ヒポクレチンが覚醒と睡眠の調節以外の機能にも関与していることが明らかになっている。これらの機能には、自律神経調節、感情処理、報酬学習行動、エネルギー恒常性などがある。さまざまな状況下でヒポクレチンの濃度を測定した研究では、ヒポクレチンのレベルはポジティブな感情、怒り、または社会的交流によって上昇したが、睡眠中または痛みを経験している間は低いままであることが観察された。^[91]

開発された最も信頼性が高く有効な動物モデルは、犬（ナルコレプシー犬）とげっ歯類（オレキシン欠損マウス）のモデルであり、ナルコレプシーの研究に役立ち、この疾患におけるオレキシンの役割に焦点を当てました。^[90]

犬や猫、馬などの他の動物種も、人間で報告されているのと同様の症状を伴う自発的なナルコレプシーを呈することがある。犬のカタプレキシーの発作は、部分的または完全な虚脱を伴うことがある。^[90]カタプレキシーを伴うナルコレプシーは、ラブラドールレトリバーやドーベルマンピンシャーなどのいくつかの犬種で確認されており、常染色体劣性モードでこの疾患を遺伝する可能性が調査された。^{[92] [89]}によると、ナルコレプシーの信頼できる犬モデルは、ナルコレプシーの症状が遺伝子 HCRT 2 の変異の結果であるモデルであろう。影響を受けた動物は、警戒状態の低下を伴う過度の日中の眠気を示し、おいしい食べ物を食べたり、飼い主や他の動物と交流したりした後に重度のカタプレキシーを起こした。^[89]

遺伝子操作によりオレキシン遺伝子を欠損させたマウスは、ヒトのナルコレプシーと多くの類似点を示す。マウスが通常存在する夜間に、オレキシンを欠損したマウスは、マウスの脱力発作を示し、レム睡眠およびノンレム睡眠中に見られる活動に類似した脳および筋肉の電気活動を示した。この脱力発作は、社会的交流、車輪走行、超音波発声によって引き起こされる可能性がある。マウスは目覚めると、日中の過度の眠気と一致する行動も示す。^[90]

マウスモデルは、オレキシンニューロンの欠損がナルコレプシーと相関しているかどうかをテストするためにも使用されています。オレキシンニューロンを除去したマウスは、睡眠の断片化、SOREMP、肥満を示しました。^[90]

ラットモデルはオレキシン欠乏とナルコレプシー症状の関連性を実証するために使用されています。オレキシン作動性ニューロンの大部分を失ったラットは、夜間の覚醒時間の減少、レム睡眠潜時の短縮、および短時間の脱力発作に加えて、複数のSOREMPを示しました。^[90]

ウィキメディア・コモンズには、ナルコレプシーに関連するメディアがあります。

• 「ナルコレプシー情報ページ」。国立神経疾患・脳卒中研究所。
• 欧州睡眠研究学会 (ESRS)