ベンゾフラニルプロピルアミノペンタン

ベンゾフラニルプロピルアミノペンタン

臨床データ
その他の名前	(-)-1-(ベンゾフラン-2-イル)-2-プロピルアミノペンタン; (-)-BPAP; R -(–)-BPAP; BFPAPn; BFPAP; (α R ) -N ,α-ジプロピル-2-ベンゾフランタンアミン; [1] FPFS-1169 [2]
投与経路	動物における経口活性[3]
薬物クラス	モノアミン活性増強剤
識別子
IUPAC名 (2 R )-1-(1-ベンゾフラン-2-イル)-N-プロピルペンタン-2-アミン; (-)-BPAP; BFPAPn; BFPAP
CAS番号	260550-89-8 はい
パブケム CID	9859674
ケムスパイダー	7992053 はい
ユニ	5XG5HU8U55
化学および物理データ
式	C16H23NO​​​​​
モル質量	245.366 グラムモル−1
3Dモデル（JSmol）	インタラクティブ画像
笑顔 CCC[C@@H](NCCC)CC1=CC2=C(C=CC=C2)O1
InChI InChI=1S/C16H23NO/c1-3-7-14(17-10-4-2)12-15-11-13-8-5-6-9-16(13)18-15/h5-6、 8-9,11,14,17H,3-4,7,10,12H2,1-2H3/t14-/m1/s1 はい キー:LJHIBIVAYHQPBT-CQSZACIVSA-N はい
（確認する）

(–)-ベンゾフラニルプロピルアミノペンタン（BPAP、開発コード名FPFS-1169）は、セレギリンに関連する実験薬であり、モノアミン作動性活性増強剤（MAE）として作用する。^{[4] [5] [6] [2]}動物に対して経口投与で有効である。 ^[3]

BPAP は非常に強力なMAE であり、神経インパルスの伝播を介したセロトニン、ノルエピネフリン、ドーパミンの放出を促進します。^{[4] [7] [5] [6] BPAP は、はるかに高い濃度では}モノアミン再取り込み阻害剤でもあり、具体的にはドーパミンとノルエピネフリンの再取り込み阻害剤であり、セロトニンの再取り込み阻害剤の程度ははるかに低くなります。^{[8] BPAP は動物において}精神刺激薬のような効果を生み出しますが、これらの効果は MAE の作用によって媒介されます。^{[7] [9] [10]}この薬物は、置換ベンゾフラン 誘導体およびトリプタミンであり、構造的にはフェニルプロピルアミノペンタン (PPAP) に関連しています。^{[5] [7] [11]}

BPAPは1999年に初めて説明されました。^{[12] [11]} BPAPはパーキンソン病、アルツハイマー病、うつ病の治療など、人間への臨床使用の可能性について関心が寄せられてきました。 [ ^{4] [12] [7]また、BPAPは}老化を遅らせるのに役立つのではないかとも注目されています。^{[4] [13]}

BPAPはモノアミン作動性活動増強剤（MAE）である。 [ ^{11 ]} BPAPは、脳内のモノアミン神経伝達物質であるセロトニン、ドーパミン、ノルエピネフリンのインパルス伝播を介した放出を刺激する。[11]しかし、関連MAEであるフェニルプロピルアミノペンタン（PPAP）はカテコールアミン作動性活動増強剤（CAE）のみであるのに対し、BPAPはセロトニンとカテコールアミンの両方を増強する。^[11]さらに、BPAPはPPAPよりも強力なMAEである。^[11]

アンフェタミンなどの精神刺激薬はモノアミン放出剤であり、モノアミン神経伝達物質の放出を制御不能に誘導しますが、BPAPは、ニューロンが隣接するニューロンからインパルスを受けて刺激されたときに放出される神経伝達物質の量を増やすだけです。^{[3] [14]}そのため、アンフェタミンとBPAPはどちらも放出される神経伝達物質の量を増やしますが、アンフェタミンは、外部入力に関係なく、ニューロンに神経伝達物質の貯蔵庫をシナプスに放出させますが、BPAPでは神経伝達物質の放出パターンは変化しません。^{[3] [14]}代わりに、ニューロンが通常神経伝達物質を放出するときに、BPAPでは通常よりも多くの量が放出されます。^{[3] [14]}

齧歯類の生体内試験では、BPAP は最大で線条体のドーパミン濃度を 44%、黒質で118%、嗅結節で 57% 増加させ、青斑のノルエピネフリン濃度を 228%、縫線核のセロトニン濃度を166% 増加させることがわかった。^{[15] [11]} BPAP を含む MAE は、テストされた濃度範囲にわたって MAE 活性の2 つのベル型曲線を伴う、独特で特徴的な二峰性の 濃度反応関係を持っている。 ^{[5] [7] [15] [16] [17] [18] [19]したがって、最適な}薬力学的活性のための濃度範囲は狭い。^[7]

BPAP や他の MAE の作用は、モノアミン再取り込み阻害薬やモノアミン酸化酵素阻害薬の作用とは異なります。^{[5] [12] [20] BPAP は}試験管内でのラット脳幹 における神経刺激誘発性のセロトニン、ノルエピネフリン、ドーパミンの放出を促進しますが、選択的ノルエピネフリン再取り込み阻害薬デシプラミン(デスメチルイミプラミン)、選択的セロトニン再取り込み阻害薬フルオキセチン、選択的MAO-A 阻害薬クロルジリン、選択的MAO-B 阻害薬ラザベミド、強力なドーパミン受容体作動薬ブロモクリプチンとペルゴリドはいずれも効果がありませんでした。^{[5] [12] [20]}

最近の知見では、BPAPのような既知の合成MAEは、微量アミン関連受容体1（TAAR1）作動薬を介して効果を発揮する可能性があることが示唆されている。^{[17] [16]}このことは、他の知見の中でも、TAAR1拮抗薬 EPPTBがそのMAE効果を逆転させることによって証明された。 ^{[17] [16]}別の化合物であるラサギリンも同様にMAEの効果を逆転させることがわかっており、TAAR1拮抗薬の可能性があると提案されている。^[16] BPAPのMAE効果、例えばドーパミンに対する効果は、ノミフェンシンのようなモノアミン再取り込み阻害剤によって阻害される可能性がある。^[17]これは、BPAPがドーパミントランスポーターなどのモノアミントランスポーターを使用してモノアミン作動性ニューロンに入り、シナプス前神経終末内で細胞内TAAR1活性化を介してMAE効果を媒介するためであると考えられている。^[17]

MAE効果を生み出す他の化合物としては、内因性 微量アミンである フェネチルアミンとトリプタミン、MAO-B 阻害剤で あるセレギリン（L-デプレニル）、フェニルプロピルアミノペンタン（PPAP）がある。^[5]しかし、BPAPは最も強力なMAEとして知られており、体内での効力はセレギリンの130 倍で、フェムトモルからピコモルの範囲の濃度でin vitro活性があり、マイクログラム用量でin vivo活性がある。 ^{[4] [7] [5] [6]}

BPAPは、正常なラットにおいて、精神刺激薬様効果の尺度である運動活性を増加させ、レセルピン投与ラットにおいて運動低下を回復させる。^{[7] [9] [10]これらの効果は、ドパミン}D ₁受容体拮抗薬SCH-23390によって回復されるが、ドパミンD ₂受容体拮抗薬スルピリドによって回復されないことから、これらの効果はドパミン作動系によって媒介されることが示唆される。^{[7] [9]アンフェタミンとは異なり、セレギリンと同様に、BPAPは}乱用される可能性はないと予想される。^[4] BPAPは、シャトルボックスにおけるテトラベナジン誘発性の学習抑制に拮抗する。 ^[7]一部の動物モデルにおいて、セレギリンと同様の神経保護効果があることがわかっている。^[12]げっ歯類では、思春期をピークに、脳内のモノアミン放出が加齢とともに減少し、これが行動活動の低下と関連している。^{[15] [6] [21]}げっ歯類の研究では、BPAPやセレギリンなどのMAEが脳内のモノアミン放出を増強し、加齢に伴うモノアミン作動性神経変性を遅らせ、加齢に伴う行動活動を維持し、寿命を延ばすことが明らかになっています。^{[15] [6] [22] [21] [13]}

MAE作用に加えて、BPAPは高濃度ではモノアミン再取り込み阻害剤である。 ^[8]そのIC ₅₀ツールチップの半最大阻害濃度ドーパミントランスポーター、ノルエピネフリントランスポーター、セロトニントランスポーターに対する結合親和性の値は、それぞれ16 ± 2 nM、211 ± 61 nM、638 ± 63 nM です。^[8]逆に、ドーパミン、ノルエピネフリン、セロトニン再取り込み阻害のIC ₅₀値は、それぞれ 42 ± 9 nM、52 ± 19 nM、640 ± 120 nM です。^[8]アンフェタミンとは対照的に、古典的なモノアミン放出剤作用はありません。^{[5] [11]} BPAP のモノアミン再取り込み阻害は、MAE 活性を示すはるかに低い濃度では薬理学的に重要ではないと言われています。^[4]      

セレギリンは強力なモノアミン酸化酵素阻害剤（MAOI）であるが、BPAPは高濃度では弱いMAO-A阻害剤にすぎず、低濃度ではMAE効果のみを生じる。^{[5] [11]} MAO-A阻害に関しては、強力なMAO-A阻害剤クロルギリンの10,000倍の効力がない。 ^[11] BPAPの弱いMAO-A阻害は薬理学的意義がないと言われている。^{[4] [11] BPAPは}α2_{アドレナリン}受容体に対する親和性が比較的弱い。^{[4] [11]}しかし、これはMAE作用よりはるかに低い濃度で起こる。^{[11]この薬は同様に高濃度で}シグマ受容体の弱い作動薬でもある。^{[7] [19] [23] [24]}

BPAPの薬物動態はげっ歯類で研究されている。^[3] BPAPは非経口および経口経路でよく吸収され、かなりの経口バイオアベイラビリティを示す。^[3]ピークレベルは30～60分以内に達せられる。^[3]腸肝循環により4時間後に2番目のピークが現れる。^{[3] BPAPは}血液脳関門を通過し、脳のさまざまな領域に分布する。 ^{[3]この薬剤は}モノアミン酸化酵素によって代謝されない。^[5] BPAPは尿中に優先的に排泄され、糞便中にはそれほど多くはない。^[3] BPAPの排泄半減期は5.5～5.8時間であった。^[3]この薬剤は投与後72時間で尿および糞便中に90%以上回収される。 ^[3]     

BPAP（1-(ベンゾフラン-2-イル)-2-プロピルアミノペンタン）は、置換ベンゾフラン 誘導体およびトリプタミン関連物であり、フェニルプロピルアミノペンタン（PPAP）の構造修飾から誘導された。 ^{[5] [7] [11]} PPAPのベンゼン環をベンゾフラン環に置き換えることによって開発された。^{[11] [25]}

この化合物は、一般的にR (–)-エナンチオマー、R (–)-BPAP、または単に(–)-BPAP（FPFS-1169）として研究され、使用されています。^{[5] [4] [11] [26] [2]}このエナンチオマーはS (+)-エナンチオマー（FPFS-1170）よりも強力です。^{[17] [14] [2]}

インドリルプロピルアミノペンタン（IPAP）はBPAPの類似体で、トリプタミンから誘導されたセロトニン、ノルエピネフリン、ドーパミンに対するMAEである。^{[15] [17] [25]} BPAPとは異なり、IPAPはセロトニンに対してある程度の選択性を示し、この神経伝達物質に対する最大の効果はノルエピネフリンやドーパミンに対する効果の10倍低い濃度で現れる。^{[17] [25]}

BPAPの誘導体である3-F-BPAPはMAE活性が弱く、 BPAPのMAE作用に拮抗することが分かっている。 ^{[7] [27]}これらの知見は、3-F-BPAPがBPAPと同じ受容体または生物学的標的と相互作用し、MAE拮抗薬として作用することを示唆している。^{[7] [27]}

(–)-BPAPのエナンチオ選択的合成が記載されている。 ^[14]

BPAPは1999年に科学文献で初めて記載されました。^{[12] [6] [11]}フェニルプロピルアミノペンタン（PPAP）の構造修飾によって誘導されました。^{[4] [11] [25]}これは、József KnollやIldikó Miklyaなどの同僚を含むセレギリンの開発者によって発見されました。 ^{[6] [11]} PPAPは以前にもセレギリンの修飾によって誘導されていました。^{[6] [28]}

BPAPは、アルツハイマー病、パーキンソン病、 うつ病、老化の潜在的な治療薬として前臨床研究で研究されてきた。^{[4] [12] [7] [13] BPAPは、}抗うつ作用の複数の動物モデルで有効であることがわかっている。 ^[29]また、げっ歯類におけるメタンフェタミン探索行動の再発を弱める。 ^[30]この薬は、ヒトでの使用を目的とした臨床開発の可能性が提案されている。 ^{[4] [3]} BPAPの有効投与量は、より効力の弱い化合物であるセレギリン（1 mg/日）の10分の1である0.1 mg/日が、ヒトでの研究および使用のために提案されている。^{[4] [7]}