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| 臨床データ | |
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| 商号 | 発作：フィンテプラ 体重減少：ポンディミン、ポンデラックス、ポンデラル、その他 |
| その他の名前 | ZX008; 3-トリフルオロメチル-N-エチルアンフェタミン |
| AHFS / Drugs.com | 専門家による薬物情報 |
| メドラインプラス | a620045 |
| ライセンスデータ |
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| 妊娠 カテゴリー |
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投与経路 | 経口摂取 |
| 薬物クラス | セロトニン・ノルエピネフリン放出薬、セロトニン 5-HT 2A、5-HT 2B、および5-HT 2C受容体作動薬、食欲抑制薬、抗けいれん薬 |
| ATCコード | |
| 法的地位 | |
| 法的地位 | |
| 薬物動態データ | |
| 消失半減期 | 13～30 時間[6] |
| 識別子 | |
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| CAS番号 |
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| パブケム CID |
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| 国際連合食糧農業機関（IUPHAR） |
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| ドラッグバンク |
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| ケムスパイダー |
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| ユニ |
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| ケッグ |
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| チェビ |
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| チェムBL |
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| CompTox ダッシュボード ( EPA ) |
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| ECHA 情報カード | 100.006.616 |
| 化学および物理データ | |
| 式 | C12H16F3Nの |
| モル質量 | 231.262 グラムモル−1 |
| 3Dモデル（JSmol） |
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| キラリティー | ラセミ混合物 |
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| （確認する） | |
フェンフルラミンは、フィンテプラというブランド名で販売されており、ドラベ症候群やレノックス・ガストー症候群に伴う発作の治療に使用されるセロトニン作動薬です。[3] [7] [4]かつては肥満治療における食欲抑制剤として使用されていましたが、心血管毒性のためこの用途では使用が中止され、その後新しい適応症に転用されました。[8] [9]フェンフルラミンは、ポンディミンというブランド名で単独で、またフェンフェンとして一般に知られるフェンテルミンとの併用で減量に使用されていました。[8] [10] [11]
発作の治療を受けている人におけるフェンフルラミンの副作用には、食欲減退、眠気、鎮静、無気力、下痢、便秘、心エコー異常、疲労、倦怠感、無力症、運動失調、平衡障害、歩行障害、血圧上昇、よだれ、流涎、発熱、上気道感染、嘔吐、食欲不振、体重減少、転倒、てんかん重積などがあります。[3]フェンフルラミンは、セロトニンおよびノルエピネフリン放出剤、セロトニン5-HT 2受容体作動薬、シグマσ 1受容体陽性調節薬として作用します。[12] [13] [14]発作治療におけるその作用機序は不明であるが[3]、特定のセロトニン受容体とシグマσ1受容体の活性化の増加が関与している可能性がある。 [ 13] [9] [15]化学的には、フェンフルラミンはフェネチルアミンとアンフェタミンである。[12]
フェンフルラミンは1960年代初頭に開発され、 1963年にフランスで食欲抑制剤として医療用に初めて導入され、1973年に米国で承認されました。[8] 1990年代には、フェンフルラミンは心血管毒性と関連付けられるようになり、このため1997年に米国市場から撤退しました。 [8] [16]その後、発作の治療に再利用され、 2020年に米国と欧州連合で再導入されました。 [7] [4] [9]フェンフルラミンは、以前は米国でスケジュールIVの 規制物質でした。 [7]ただし、2022年12月23日に発行された規則制定により、この物質は規制の対象ではなくなりました。[17]
医療用途
発作
フェンフルラミンは、2歳以上のドラベ症候群およびレノックス・ガストー症候群に伴う発作の治療に適応があります。 [3] [7] [4]
ドラベ症候群は、生命を脅かす、まれな慢性のてんかんの一種です。[7]多くの場合、医学的治療にもかかわらず、重度で止まらない発作が特徴です。[7]
肥満
フェンフルラミンはかつて肥満治療における食欲抑制剤として使用されていましたが、心血管毒性のためこの用途では使用が中止されました。 [8]
副作用
発作を起こした人に最もよく見られる副作用としては、食欲減退、眠気、鎮静、無気力、下痢、便秘、心エコー異常、疲労感または気力不足、運動失調（協調運動障害）、バランス障害、歩行障害（歩行障害）、血圧上昇、よだれ、唾液過剰分泌（唾液の過剰分泌）、発熱、上気道感染症、嘔吐、体重減少、転倒リスク、てんかん重積状態などがあります。[7]
米国食品医薬品局（FDA）のフェンフルラミンの添付文書には、この薬が心臓弁膜症（VHD）および肺動脈性高血圧症（PAH）に関連していることを示す警告枠が含まれています。[7] VHDとPAHのリスクのため、フェンフルラミンは、リスク評価および緩和戦略（REMS）に基づく制限付き薬剤配布プログラムを通じてのみ入手できます。[7]フェンフルラミンREMSでは、フェンフルラミンを処方する医療専門家とフェンフルラミンを調剤する薬局がフェンフルラミンREMSの特別認定を受けること、および患者がREMSに登録することを義務付けています。 [7] REMS要件の一部として、処方者と患者は、フェンフルラミンを投与されるために、心エコー図による必要な心臓モニタリングを遵守する必要があります。 [ 7 ]
フェンフルラミンのより高い治療用量では、頭痛、下痢、めまい、口渇、勃起不全、不安、不眠、神経過敏、無気力、中枢神経系刺激が報告されている。[6]
フェンフルラミンの慢性投与は、情緒不安定、認知障害、うつ病、精神病、既存の精神病（統合失調症）の悪化、睡眠障害を引き起こすとの報告がある。[6] [18]これらの影響の一部は、慢性投与によるセロトニン 神経毒性/セロトニンの枯渇および/またはセロトニン5-HT 2A受容体の活性化によって媒介される可能性が示唆されている。[18] [19] [20] [21]
心臓弁疾患
フェンフルラミンで見られる特徴的な弁異常は、弁葉と腱索の肥厚である。この現象を説明するために用いられるメカニズムの1つは、成長の調節を助けると考えられている心臓弁のセロトニン受容体に関係している。フェンフルラミンとその活性代謝物ノルフェンフルラミンはセロトニン受容体を刺激するため、フェンフルラミンを使用している患者に見られる弁異常につながった可能性がある。特にノルフェンフルラミンは、5-HTの神経終末への再取り込みの強力な阻害剤である。[22]フェンフルラミンとその活性代謝物ノルフェンフルラミンは、ヒトの心臓弁に豊富に存在する5-HT 2B受容体に影響を及ぼす。フェンフルラミンが損傷を引き起こすと示唆されているメカニズムは、これらの受容体を過剰または不適切に刺激することで、弁細胞の不適切な分裂を引き起こすことである。この考えを裏付けるのは、この弁異常が5- HT2B受容体に作用する他の薬剤を使用している患者にも発生しているという事実である。[23] [24]
原告側の専門心臓専門医が5,743人の元使用者を対象に行った調査によると、心臓弁の損傷は薬の服用を中止した後も長期間続いた。[25]検査を受けた使用者のうち、女性の20%、男性の12%が影響を受けた。元使用者全員において、薬による心臓弁の障害のために手術が必要になる可能性が7倍に増加した。[25]
過剰摂取
フェンフルラミンは過剰摂取するとセロトニン症候群を引き起こし、急速に死に至る可能性がある。[8] [26]
薬理学
薬力学
フェンフルラミンは主にセロトニン放出剤として作用する。[27] [ 28]フェンフルラミンは気分、食欲、その他の機能を調節する神経伝達物質であるセロトニンのレベルを高める。[27] [28 ] フェンフルラミンは神経伝達物質の小胞貯蔵を破壊し、セロトニントランスポーターの機能を逆転させることでセロトニンの放出を引き起こす。[29]この薬は、特にその活性代謝物ノルフェンフルラミンを介して、程度は低いがノルエピネフリン放出剤としても作用する。[27] [28]高濃度では、フェンフルラミンではないがノルフェンフルラミンもドーパミン放出剤として作用するため、フェンフルラミンも非常に高用量でドーパミン放出剤として作用する可能性がある。[27] [28]モノアミン放出に加えて、フェンフルラミンはセロトニン5-HT 2受容体に非常に弱くしか結合しないのに対し、ノルフェンフルラミンはセロトニン5-HT 2Bおよび5-HT 2C受容体に高い親和性で結合して活性化し、セロトニン5-HT 2A受容体には中程度の親和性で結合して活性化します。[30] [31]セロトニンおよびノルアドレナリン神経伝達の増加の結果、満腹感と食欲減退が起こります。
フェンフルラミンと、主にノルエピネフリンに作用するノルエピネフリン-ドーパミン放出剤であるフェンテルミンとの組み合わせは、ドーパミン放出の効果が弱く、バランスの取れたセロトニン-ノルエピネフリン放出剤となる。[27] [28]
フェンフルラミンは2020年にσ1受容体の強力 な正の調節因子として特定され、この作用がてんかん発作の治療における治療効果に関与している可能性がある。[13] [14]
フェンフルラミンはセロトニン5-HT 2A受容体作動薬として作用するにもかかわらず、幻覚作用がないと言われています。[34]しかし、フェンフルラミンを大量に摂取すると幻覚が起こることが時々報告されています。[34]
薬物動態
フェンフルラミンの消失半減期は13～30時間と報告されている。[6]エナンチオマーの平均消失半減期は、デキスフェンフルラミンで19時間、レブフェンフルラミンで25時間であることがわかっている。[8]フェンフルラミンの主な活性代謝物であるノルフェンフルラミンの消失半減期はフェンフルラミンの約1.5～2倍長く、デキスノルフェンフルラミンの平均値は34時間、レブノルフェンフルラミンの平均値は50時間である。[8]
化学
フェンフルラミンは置換アンフェタミンであり、3-トリフルオロメチル-N-エチルアンフェタミンとしても知られています。[8]これは、デキスフェンフルラミンとレボフェンフルラミンという2つのエナンチオマーのラセミ混合物です。[8]フェンフルラミンの類似体には、ノルフェンフルラミン、ベンフルオレックス、フルセトレックス、フルドレックスなどがあります。
歴史
フェンフルラミンは1960年代初頭に開発され、1963年にフランスで導入されました。 [8] 1963年から1996年の間に、約5000万人のヨーロッパ人が食欲抑制のためにフェンフルラミンで治療されました。[8]フェンフルラミンは1973年に米国で承認されました。 [8]フェンフルラミンとフェンテルミンの組み合わせは1984年に提案されました。[8] 1996年から1998年の間に、米国では約500万人がフェンテルミンの有無にかかわらずフェンフルラミンまたはデキスフェンフルラミンを投与されました。[8]
1990年代初頭、フランスの研究者らは、少数の患者サンプルにおいてフェンフルラミンと原発性肺高血圧症および呼吸困難との関連を報告した。 [8]フェンフルラミンは、心臓弁疾患[35] [16]の報告と、心臓線維症として知られる病態を含む肺高血圧症の継続的な発見を受けて、1997年に米国市場から撤退した。 [36]その後、世界中の他の市場からも撤退した。インドでは1998年に禁止された。[37]
フェンフルラミンは肥満治療に使用された食欲抑制剤であった。[8 ] フェンフルラミンは単独でも、またフェンテルミンと組み合わせて抗肥満薬フェンフェンの一部としても使用された。[8]
2020年6月、フェンフルラミンはドラベ症候群の治療薬として米国で医療用として承認されました。[7] [38]
ドラベ症候群に伴う発作の治療におけるフェンフルラミンの有効性は、2歳から18歳までの202人の被験者を対象とした2つの臨床試験で実証されました。[7]これらの試験では、けいれん発作の頻度のベースラインからの変化を測定しました。 [7]両方の試験において、フェンフルラミンで治療された被験者は、プラセボ（不活性治療）を投与された被験者よりも、試験中のけいれん発作の頻度が有意に減少しました。[7]これらの減少は3〜4週間以内に見られ、14〜15週間の治療期間を通じて概ね一定でした。[7]
米国食品医薬品局（FDA）は、フェンフルラミンの優先審査および希少疾病用医薬品指定の申請を承認した。[7] [39] [40] FDAは、Zogenix, Inc.にFinteplaの承認を与えた。[7]
2020年10月15日、欧州医薬品庁（EMA ）のヒト用医薬品委員会（CHMP ）は、ドラベ症候群に伴う発作の治療を目的とした医薬品フィンテプラの販売承認を推奨する肯定的な意見を採択した。[41]フェンフルラミンは、2020年12月に欧州連合で医療用として承認された。 [4]
社会と文化
法的地位
フェンフルラミンは米国では処方薬です。フェンフルラミンは2022年12月に規制物質法のスケジュールIVから削除されました。[42]
娯楽目的の使用
他の様々なアンフェタミン誘導体とは異なり、フェンフルラミンは治療用量では不快な無気力感があり、依存性がないと報告されている。 [43]しかし、80～400 mg の高用量で娯楽目的で使用されることが報告されており、その場合、多幸感、アンフェタミン様効果、鎮静、幻覚作用、不安、吐き気、下痢、時にはパニック発作、さらには薬効が切れた後の抑うつ 症状を引き起こすとされている。 [43] [44] [45]非常に高用量 (例: 240 mg、または 200～600 mg) では、フェンフルラミンはリゼルグ酸ジエチルアミド(LSD)によって生じる幻覚状態に似た幻覚状態を引き起こす。[45] [46]
研究
社会的欠陥
フェンフルラミンは、自閉症児の社会的欠陥を改善することが報告されている。[47] [48]さらに、動物において、エンタクトゲンMDMAと同様の向社会的行動を引き起こすことがわかっている。 [49] [47]しかし、フェンフルラミンは、一般的に自閉症の症状の治療には限られた有効性を示している。[50]さらに、フェンフルラミンの心血管毒性と神経毒性[51] [52 ] [53] [54]により、社会的欠陥の治療における臨床使用には適していない。[47]
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34)。しかし、MDMAと同様に、FENの長期および/または大量使用は心血管系および神経毒性と関連している (1、7、35)。
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セロトニン放出剤であるフェンフルラミンは、脳内のセロトニンシグナル伝達を強化します。少数の小規模なプラセボ対照試験では、フェンフルラミンが ASD 患者の IQ を高める能力に中程度の効果があることが確認されていますが (Geller ら、1982 年、Ritvo ら、1984 年)、この治療法は ASD 患者の運動機能および注意機能の非定型性をわずかに軽減する効果があるだけであることが確認されている試験の方がはるかに多くあります。このデータは、脳内のセロトニン レベル (およびその結果としてのセロトニン シグナル伝達) を増やすことは、ASD 患者の行動状態の改善に一般的に効果がないことを示しています。
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さらに読む
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外部リンク
- Inchem.org - フェンフルラミン塩酸塩
