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神経成長因子（NGF）は、特定の標的ニューロンの成長、維持、増殖、および生存の調節に主に関わる神経栄養因子および神経ペプチドです。最初に発見された成長因子の1つであることから、おそらく典型的な成長因子と言えるでしょう。1954年にノーベル賞受賞者のリタ・レヴィ＝モンタルチーニとスタンリー・コーエンによって初めて単離されて以来、NGFが関与する数多くの生物学的プロセスが特定されており、そのうちの2つは膵臓β細胞の生存と免疫系の調節です。
NGFは発現時、α-NGF、β-NGF、γ-NGFの3つのタンパク質（2:1:2の比率）からなる7S、130kDaの複合体として存在します。この形態のNGFはプロNGF（NGF前駆体）とも呼ばれます。この複合体のγサブユニットはセリンプロテアーゼとして働き、βサブユニットのN末端を切断することで、タンパク質を活性化して機能的なNGFへと変化させます。
神経成長因子という用語は通常、タンパク質の2.5S、26kDaのβサブユニットを指し、これは7S NGF複合体の中で生物学的に活性な（つまりシグナル伝達分子として機能する）唯一の構成要素である。
その名の通り、NGFは主に神経細胞（ニューロン）の成長、維持、増殖、生存に関与しており、NGFがないと交感神経ニューロンや感覚ニューロンがアポトーシスを起こすため、これらのニューロンの生存と維持に不可欠です。 [ 5 ]しかし、最近のいくつかの研究では、NGFはニューロンのライフサイクルを制御する経路以外にも関与していることが示唆されています。
NGFは、トロポミオシン受容体キナーゼAに結合することで、 bcl-2などの遺伝子の発現を促進し、標的ニューロンの増殖と生存を刺激する。
proNGF、ソルチリン、およびp75NTR間の高親和性結合は、生存またはプログラム細胞死（PCD）のいずれかをもたらす可能性があります。研究結果によると、 p75NTRとTrkAの両方を発現する上頸神経節ニューロンはproNGFで処理すると死滅しますが[ 6 ] 、同じニューロンをNGFで処理すると生存と軸索成長が起こります。生存とPCDのメカニズムは、アダプタータンパク質がp75NTR細胞質尾部の死ドメインに結合することによって媒介されます。生存は、動員された細胞質アダプタータンパク質がTRAF6などの腫瘍壊死因子受容体メンバーを介したシグナル伝達を促進し、その結果、核因子κB（ NF-κB）転写活性化因子が放出されるときに起こります[ 7 ] 。NF -κBは核遺伝子転写を調節して細胞生存を促進します。一方、プログラム細胞死は、TRAF6と神経栄養因子受容体相互作用因子（NRIF）の両方が動員されてc-Jun N末端キナーゼ（JNK）を活性化するときに起こります。これはc-Junをリン酸化する。活性化された転写因子c-JunはAP-1を介して核転写を調節し、アポトーシス促進遺伝子の転写を増加させる。[ 7 ]
膵臓β細胞はNGFのTrkA受容体とp75NTR受容体の両方を発現しているという証拠がある。NGFの除去は膵臓β細胞のアポトーシスを誘導することが示されており、NGFが膵臓β細胞の維持と生存に重要な役割を果たしている可能性を示唆している。[ 8 ]
NGFは、自然免疫と獲得免疫の両方の調節において重要な役割を果たします。炎症の過程では、NGFは肥満細胞から高濃度で放出され、近傍の侵害受容ニューロンの軸索伸長を誘導します。これにより、炎症部位の痛覚が増強されます。獲得免疫では、NGFは胸腺とCD4+ T細胞クローンによって産生され、感染下でT細胞の成熟カスケードを誘導します。[ 9 ]
NGFは精漿中に豊富に存在します。最近の研究では、ラマなどの「誘発排卵動物」において排卵を誘発することが分かっています。驚くべきことに、研究では、ウシなどの予定排卵動物や「自然排卵動物」の精液を使用した場合にも、これらの誘発動物が排卵することが示されています。ヒトにおけるその意義は不明です。2012年にβ-NGFとして同定される前は、精液中の排卵誘発因子（OIF）と呼ばれていました。[ 10 ]
NGFは、少なくとも2種類の受容体、すなわちトロポミオシン受容体キナーゼA（TrkA）と低親和性NGF受容体（LNGFR/p75NTR）に結合する。これらの受容体はいずれも神経変性疾患と関連している。
NGFがTrkA受容体に結合すると、受容体のホモ二量体化が促進され、その結果、チロシンキナーゼセグメントの自己リン酸化が引き起こされる。[ 11 ]トロポミオシン受容体キナーゼA受容体は5つの細胞外ドメインを持ち、5番目のドメインはNGFの結合に十分である。[ 12 ]結合すると、複合体はエンドサイトーシスを受け、Ras/MAPK経路とPI3K/Akt経路という2つの主要な経路に従ってNGF転写プログラムを活性化する。[ 11 ] NGFがTrkAに結合すると、PI3キナーゼ、ras、およびPLCシグナル伝達経路 も活性化される。[ 13 ]あるいは、p75NTR受容体はTrkAとヘテロ二量体を形成することができ、これはNGFに対する親和性と特異性が高い。
研究によると、NGFは血漿を介して全身を循環し、恒常性の全体的な維持に重要であることが示唆されている。[ 14 ]
NGFとTrkA受容体との結合相互作用により、受容体の二量体化と隣接するTrk受容体による細胞質尾部のチロシン残基のリン酸化が促進される。[ 15 ] Trk受容体のリン酸化部位は、Shcアダプタータンパク質のドッキング部位として機能し、TrkA受容体によってリン酸化される。[ 7 ]細胞質アダプタータンパク質（Shc）が受容体の細胞質尾部によってリン酸化されると、いくつかの細胞内経路を介して細胞生存が開始される。
主要な経路の 1 つは、セリン/スレオニンキナーゼであるAktの活性化につながります。この経路は、Trk 受容体複合体が、成長因子受容体結合タンパク質 2 ( Grb2 ) と呼ばれる第 2 のアダプタータンパク質と、Grb2 関連バインダー 1 ( GAB1 ) と呼ばれるドッキングタンパク質をリクルートすることから始まります。[ 7 ]その後、ホスファチジルイノシトール 3 キナーゼ ( PI3K ) が活性化され、Akt キナーゼの活性化につながります。[ 7 ] 研究結果によると、PI3K または Akt の活性を阻害すると、NGF の存在に関係なく、培養中の交感神経ニューロンが死滅します。[ 16 ]しかし、いずれかのキナーゼが恒常的に活性化されている場合、ニューロンは NGF がなくても生存します。[ 16 ]
細胞生存に寄与する2つ目の経路は、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（MAPK）キナーゼの活性化を介して起こります。この経路では、アダプタータンパク質とドッキングタンパク質によるグアニンヌクレオチド交換因子のリクルートメントにより、Rasとして知られる膜結合型Gタンパク質が活性化されます。[ 7 ]グアニンヌクレオチド交換因子は、GDP-GTP交換プロセスを介してRasの活性化を媒介します。活性化されたRasタンパク質は、セリン/スレオニンキナーゼRafとともにいくつかのタンパク質をリン酸化します。[ 7 ] Rafは、MAPKカスケードを活性化して、リボソームs6キナーゼ（RSK）の活性化と転写調節を促進します。[ 7 ]
PI3K-Akt経路とMAPK経路の構成要素であるAktとRSKは、それぞれサイクリックAMP応答配列結合タンパク質（CREB）転写因子をリン酸化する働きをする。[ 7 ]リン酸化されたCREBは核に移行し、抗アポトーシス性タンパク質の発現増加を媒介し、[ 7 ] NGFを介した細胞生存を促進する。しかし、NGFが存在しない場合、前述のNGFを介した細胞生存経路によってc-Junなどの細胞死促進転写因子の活性化が抑制されないと、プロアポトーシス性タンパク質の発現が増加する。[ 7 ]
リタ・レヴィ＝モンタルチーニとスタンリー・コーエンは、1950年代にセントルイスのワシントン大学の教員であった際にNGFを発見し、1986年にノーベル生理学・医学賞を受賞しました。重要な予備的発見は、1952年にリオデジャネイロ連邦大学のカルロス・チャガス・フィリョ生物物理学研究所でレヴィ＝モンタルチーニとヘルタ・マイヤーによって行われました。1954年の彼らの論文[ 17 ] [ 18 ]は、このタンパク質の存在を決定的に証明しました。[ 19 ] [ 20 ]レヴィ＝モンタルチーニは後に次のように述べています。
腫瘍はセントルイスでその存在を最初に示唆したが、リオデジャネイロでその姿を現した。それはまるで、リオのカーニバルという爆発的で活気に満ちた生命の表現の明るい雰囲気に刺激されたかのように、劇的で壮大な方法で現れた。[ 21 ]
しかし、その発見は、他の神経栄養因子の発見とともに、1986年にノーベル生理学・医学賞を受賞するまで広く認められることはなかった。[ 22 ] [ 23 ] [ 24 ]
1971年の研究により、 NGFの一次構造が解明された。これが最終的にNGF遺伝子の発見につながった。
NGFは精漿中に豊富に含まれています。最近の研究では、一部の哺乳類で排卵を誘発することがわかっています。[ 25 ] 神経成長因子（NGF）は、当初は発生時の作用によって発見されましたが、現在では動物の生涯を通じて機能に関与していることが知られています。[ 26 ]
神経成長因子はトロポミオシン受容体キナーゼAと相互作用することが示されている。[ 27 ]
組換えヒト神経成長因子（rhNGF、セネゲルミンと命名）は点眼薬（0.002%）として製剤化され、角膜神経が損傷または機能不全となる疾患である神経栄養性角膜炎の治療薬として2018年にFDAの承認を受けた。 [ 28 ]
NGF、特にマウス神経成長因子は、2003年から中国で認可された医薬品として使用されている。[ 29 ]