エキソサイトーシス

エキソサイトーシス（/ ˌ ɛ k s oʊ s aɪ ˈ t oʊ s ɪ s / ^{[1] [2]}）は、細胞が分子（神経伝達物質やタンパク質など）を細胞外に輸送する能動輸送およびバルク輸送の一形態である（ exo- + cytosis）。能動輸送機構であるエキソサイトーシスは、物質を輸送するためにエネルギーの使用を必要とする。エキソサイトーシスとその対応するエンドサイトーシスは、すべての細胞によって利用されている。なぜなら、それらにとって重要な化学物質のほとんどが、受動的な手段では細胞膜の疎水性部分を通過できない大きな極性分子であるためである。エキソサイトーシスは、大量の分子が放出されるプロセスであるため、バルク輸送の一形態である。エキソサイトーシスは、ポロソームと呼ばれる細胞膜の分泌ポータルを介して起こる。ポロソームは、細胞膜にあるカップ状の永久的なリポタンパク質構造で、分泌小胞が一時的にドッキングして融合し、小胞内の内容物を細胞から放出します。

エキソサイトーシスでは、膜結合性分泌小胞が細胞膜に運ばれ、そこでポロソームにドッキングして融合し、その内容物（すなわち、水溶性分子）が細胞外環境に分泌される。この分泌は、小胞が細胞膜と一時的に融合することで可能になる。神経伝達の文脈では、神経伝達物質は通常、エキソサイトーシスによってシナプス小胞からシナプス間隙に放出されるが、膜輸送タンパク質を介した逆輸送によって神経伝達物質が放出されることもある。

エキソサイトーシスは、細胞が膜タンパク質（イオンチャネルや細胞表面受容体など）、脂質、その他の成分を細胞膜に挿入できるメカニズムでもあります。これらの膜成分を含む小胞は、外側の細胞膜と完全に融合し、その一部になります。

この用語は1963年にド・デューブによって提案された。 ^[3]

真核生物では、1) Ca ²⁺によって引き起こされる非構成的 (つまり、制御されたエキソサイトーシス) と 2) 非 Ca ²⁺によって引き起こされる構成的 (つまり、非制御)の 2 種類のエキソサイトーシスが存在します。

Ca ²⁺によって引き起こされる非構成的エキソサイトーシスには、外部シグナル、小胞上の特定の選別シグナル、クラスリンコート、および細胞内カルシウムの増加が必要です。多細胞生物では、このメカニズムにより、シナプス伝達、神経内分泌細胞によるホルモン分泌、免疫細胞の分泌など、多くの形態の細胞間コミュニケーションが開始されます。ニューロンと内分泌細胞では、SNARE タンパク質と SM タンパク質が、2 つの融合膜を一緒にする複合体を形成することで融合を触媒します。たとえば、シナプスでは、SNARE 複合体は、細胞膜のシンタキシン 1とSNAP25 、および小胞膜のVAMP2によって形成されます。 ^{[4]ニューロンの}化学シナプスにおけるエキソサイトーシスは Ca ²⁺によって引き起こされ、ニューロン間シグナル伝達に役立ちます。エキソサイトーシスを誘発するカルシウムセンサーは、SNARE複合体または融合膜のリン脂質と相互作用する可能性がある。シナプトタグミンは、動物における^{Ca 2+誘発エキソサイトーシスの主要なセンサーとして認識されている。 [5]}しかし、シナプトタグミンタンパク質は植物や単細胞真核生物には存在しない。エキソサイトーシスの他の潜在的なカルシウムセンサーは、EFハンドタンパク質（例：カルモジュリン）とC2ドメイン（例：フェルリン、Eシナプトタグミン、Doc2b）を含むタンパク質である。異なるカルシウムセンサーがどのように協力し、特定の方法でエキソサイトーシスのカルシウム誘発動態を媒介できるかは不明である。 ^[6]

構成的エキソサイトーシスはすべての細胞によって実行され、細胞外マトリックスの成分の放出、または輸送小胞の融合後に細胞膜に組み込まれた新しく合成された膜タンパク質の送達に役立ちます。ゴルジ体後小胞の形成、出芽、転座、および細胞膜への融合を促進する機構と分子プロセスについては、明確なコンセンサスがありません。融合には、膜係留（認識）と膜融合が含まれます。構成的分泌と調節性分泌の機構が異なるかどうかはまだ不明です。構成的エキソサイトーシスに必要な機構は、調節性エキソサイトーシスのメカニズムほど研究されていません。哺乳類の構成的エキソサイトーシスには、ELKS と Exocyst という 2 つの係留複合体が関連しています。 ELKS は大きなコイルドコイルタンパク質で、シナプスのエキソサイトーシスにも関与し、分泌キャリア融合の「ホットスポット」融合点をマークします。エキソシストは 8 量体タンパク質複合体です。哺乳類では、エキソシスト成分は細胞膜とゴルジ体の両方に局在し、エキソシストタンパク質はゴルジ体後小胞の融合点に共存します。構成的エキソサイトーシスの膜融合は、おそらく、細胞膜では SNAP29 と Syntaxin19、小胞膜では YKT6 または VAMP3 によって媒介されます。^[7]

原核 グラム陰性細菌における小胞エキソサイトーシスは、エキソサイトーシスにおける3番目のメカニズムであり、最新の発見である。ペリプラズムは細菌外膜小胞（OMV）として切り離され、微生物の生化学的シグナルを真核宿主細胞^[8]または近くにある他の微生物^[9]に輸送し、宿主への侵入、内毒素血症、他の微生物との栄養の競合など、分泌微生物の環境に対する制御を達成する。宿主と病原体の界面で膜小胞輸送が発生するというこの発見は、エキソサイトーシスが純粋に真核細胞の現象であるという神話を払拭するものである。^[10]

エキソサイトーシスには 5 つのステップが関与します。

小胞輸送の特定の段階では、比較的短い距離にわたる小胞の輸送が必要です。たとえば、タンパク質をゴルジ体から細胞表面領域に輸送する小胞は、モータータンパク質と細胞骨格のトラックを使用してターゲットに近づく可能性があります。テザリングが適切になる前は、ゴルジ体はタンパク質の輸送に ATP を必要としないため、能動輸送に使用されるタンパク質の多くは受動輸送に設定されていました。アクチンと微小管のベースの両方が、いくつかのモータータンパク質とともに、これらのプロセスに関係しています。小胞がターゲットに到達すると、小胞を拘束できるテザリング因子と接触します。

小胞を目的物に緩くつなぐ初期の状態と、より安定したパッキング相互作用を区別することは有用である。つなぐことは、特定の膜表面から小胞の直径の約半分以上の距離（>25 nm）にわたるリンクを伴います。つなぐ相互作用は、シナプス小胞をシナプスに集中させるのに関与している可能性が高い。

分泌小胞は、密接な t-/v-SNARE リング複合体を介して、細胞膜の ポロソームに一時的にドッキングして融合します。

ニューロンのエキソサイトーシスでは、プライミングという用語は、シナプス小胞の最初のドッキング後、エキソサイトーシスの前に起こるすべての分子再配置と ATP 依存性タンパク質および脂質修飾を含むために使用され、カルシウムイオンの流入は、ほぼ瞬時の神経伝達物質の放出をトリガーするために必要なすべてです。分泌が構成的である (つまり、継続的、カルシウムイオン非依存、非トリガー) 他の細胞タイプでは、プライミングは発生しません。

一時的な小胞融合はSNAREタンパク質によって駆動され、その結果、小胞の内容物が細胞外空間（またはニューロンの場合はシナプス間隙）に放出されます。

ドナー膜とアクセプター膜の融合により、次の 3 つのタスクが達成されます。

• 細胞膜の表面積が（融合した小胞の表面積によって）増加します。これは、例えば細胞の成長中における細胞サイズの調節に重要です。
• 小胞内の物質は外部に放出されます。放出される物質は老廃物や毒素、あるいはシナプス伝達中のホルモンや神経伝達物質などのシグナル分子である可能性があります。
• 小胞膜に埋め込まれたタンパク質は、今では細胞膜の一部になっています。小胞の内側を向いていたタンパク質の面は、今では細胞の外側を向いています。このメカニズムは、膜貫通タンパク質とトランスポーターの調節に重要です。

シナプス小胞の回収はエンドサイトーシスによって起こる。ほとんどのシナプス小胞は、ポロソームを介して膜に完全に融合することなく（キスアンドラン融合） 、再利用される。非構成的エキソサイトーシスとそれに続くエンドサイトーシスは、エネルギーを大量に消費するプロセスであるため、ミトコンドリアに依存している。^[12]

電子顕微鏡を用いた分泌後の細胞検査では、分泌後に部分的に空の小胞の存在が増加することが明らかになった。これは、分泌プロセス中に小胞内容物の一部のみが細胞から出ることができることを示唆している。これは、小胞がポロソームで細胞膜との連続性を一時的に確立し、内容物の一部を排出し、その後分離して再密封し、細胞質に引き込む（エンドサイトーシス）場合にのみ可能となる。このようにして、分泌小胞は、内容物が完全に空になるまで、その後のエキソエンドサイトーシスに再利用することができる。^[13]

• エンドサイトーシス
• 飲作用
• 貪食作用
• 膜ナノチューブ
• ウイルスの排出
• シナプス前活性領域
• 残留体
• 脱顆粒

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• 米国国立医学図書館医学件名標目表(MeSH)におけるエキソサイトーシス