経皮パッチ

経皮パッチは、皮膚に貼付して、特定量の薬剤を皮膚を通して血流に送り込む薬用 粘着パッチです。他のタイプの薬剤送達（経口、局所、静脈内、筋肉内など）に対する経皮薬剤送達経路の利点は、パッチが薬剤を患者に制御放出することであり、通常は薬剤貯蔵部を覆う多孔質膜を介して、または粘着剤に埋め込まれた薬剤の薄層を体温で溶かすことによって放出されます。経皮送達システムの主な欠点は、皮膚が非常に効果的なバリアであるという事実に起因します。その結果、この方法で送達できるのは、分子が皮膚を貫通できるほど小さい薬剤のみです。最初の市販処方パッチは、1979年12月に米国食品医薬品局によって承認されました。これらのパッチは、乗り物酔い用のスコポラミンを投与しました。^{[2] [3] [4] [5]}

皮膚からの制限を克服するために、研究者らはマイクロニードル経皮パッチ（MNP）を開発しました。これはマイクロニードルの配列で構成されており、これにより、事前に薬剤を微粒化することなく、より多様な化合物または分子を皮膚に通過させることができます。MNPは、薬剤の制御された放出と、医療専門家の支援を必要とせずに簡単に塗布できるという利点があります。^[6]高度なMNP技術により、薬物送達を局所使用に指定することができ、たとえば、顔に塗布されるスキンホワイトナー^[7] MNPです。口や消化管の内部組織など、皮膚以外の組織に浸透する多くのタイプのMNPが開発されています。これらは、標的領域への分子のより迅速かつ直接的な送達を促進します。

• 米国で最も売れている経皮パッチはニコチンパッチで、これはニコチンを制御された量で放出し、喫煙をやめるのを助ける。喫煙を減らすための最初の市販蒸気パッチは、2007年にヨーロッパで承認された。
• 激しい痛みを24時間緩和するために使用される2種類のオピオイド薬、フェンタニルCII（ Duragesicとして販売）とブプレノルフィンCIII（ BuTransとして販売）は、パッチの形で処方されることがよくあります。
• ホルモンパッチ:
  • エストロゲンパッチは、更年期障害（および閉経後骨粗鬆症）の治療や、ホルモン補充療法の一種としてトランスジェンダー女性に処方されることがあります。
  • 避妊パッチ（オルソエブラまたはエブラとして販売）および
  • 男性用（Androderm）と女性用（Intrinsa）の両方に使用できるテストステロンCIII パッチ。
• 狭心症の治療には、舌下錠の代わりにニトログリセリンパッチが処方されることがあります。
• 経皮スコポラミンは乗り物酔いの治療薬としてよく使用されます。^[8]
• 降圧薬クロニジンは経皮パッチの形で入手可能である。^[9]
• MAOI セレギリンの経皮吸収型であるエムサムは、 2006年3月に米国で使用が承認された抗うつ薬の最初の経皮吸収型薬剤となった。^[10]
• 注意欠陥多動性障害（ADHD）の治療のための最初のメチルフェニデート経皮投与システムであるデイトラナは、2006年4月にFDAによって承認されました。^[11]
• 非定型抗精神病薬 アセナピンの経皮吸収型であるセクアドは、2019年10月にFDAによって承認されました。^[12]
• 5-ヒドロキシトリプトファン（5-HTP）は経皮パッチで投与することもでき、2014年初頭に英国で発売されました。^[13]
• アルツハイマー病の治療薬であるリバスチグミンは、2007年にエクセロンというブランド名でパッチの形で発売されました。^[14]
• 2019年12月、ロバート・S・ランガーと彼のチームは、医療情報を皮下に保存するために、経皮パッチを使用して目に見えないインクで人々にラベルを付ける技術を開発し、特許を取得しました。これは、インフラの欠如により医療記録が存在しない「発展途上国」への恩恵として提示されました。^{[15] [16]この技術は、「}ワクチンと一緒に送達される量子ドット染料」を使用します。^[15]
• カフェインパッチは、皮膚を通して体内にカフェインを届けるように設計されています。 ^[17]

• 2005年、FDAは、鎮痛用フェンタニル経皮パッチであるデュラゲシックを使用している患者における麻薬 過剰摂取に関連する死亡およびその他の重篤な有害事象の報告を調査中であると発表しました。その後、2005年6月にデュラゲシックの製品ラベルが更新され、安全性に関する情報が追加されました。^[18]
• 2007年、デイトラナADHDパッチの製造元であるシャイア社とノーベン・ファーマシューティカルズは、パッチを保護剥離ライナーから剥がす際に問題が発生したため、パッチのいくつかのロットを自主的に回収すると発表しました。^[19]それ以来、パッチやその保護包装に関するさらなる問題は報告されていません。
• 2008年、フェンタニルパッチの製造業者2社、ALZA Pharmaceuticals（大手医薬品メーカーJohnson & Johnsonの一部門）とSandozは、製造上の欠陥により薬剤を含んだジェルが袋からすぐに漏れ出し、過剰摂取や死亡につながる恐れがあるとして、自社のパッチのリコールを発表しました。^[20] 2009年3月現在、Sandoz（現在はALZAが製造）は、経皮フェンタニルパッチにジェルを使用しておらず、代わりにSandozブランドのフェンタニルパッチは、MylanやJanssenなどの他のフェンタニルパッチ製造業者と同様に、マトリックス/粘着剤懸濁液（薬剤を多孔質膜の付いた別の袋に入れるのではなく、粘着剤と混合する）を使用しています。^[21]
• 2009年、FDAは、金属の裏地が付いた経皮薬剤パッチによるMRIスキャン中の火傷の危険性について警告する公衆衛生勧告を発表しました。患者は、MRIスキャンの前に薬剤パッチを取り除き、スキャンが完了したら新しいパッチに交換するようにアドバイスされるべきです。^[22]
• 2009年、 Europace誌の記事には、体外式除細動器（ICD）や体内式除細動器（ICD）によるショック療法が原因で、金属（通常は裏材として）を含む経皮パッチで発生した皮膚火傷の事例が詳しく記載されていました。^[23]

経皮パッチの主な成分は次のとおりです。

• 剥離ライナー- 保管中にパッチを保護します。ライナーは使用前に取り外されます。
• 薬剤 – 剥離ライナーと直接接触する薬剤溶液
• 接着剤 – パッチを皮膚に貼り付けるとともに、パッチの成分を接着する役割を果たします。
• 膜 - リザーバーと多層パッチからの薬剤の放出を制御します
• 裏地 – パッチを外部環境から保護します
• 浸透促進剤– 薬物の浸透を促進し、薬物の送達を増加させます。
• マトリックス フィラー – マトリックスに嵩を与え、一部はマトリックス硬化剤として機能します。

その他の成分としては安定剤（酸化防止剤）、保存料などが含まれます。

経皮パッチには主に 5 つの種類があります。

このシステムの粘着層にも薬剤が含まれています。このタイプのパッチでは、粘着層はシステム全体とともにさまざまな層を皮膚に接着するだけでなく、薬剤を放出する役割も担っています。粘着層は一時的なライナーと裏地で囲まれています。表皮に貼られた皮膚接触粘着剤の中に薬剤が直接含まれているのが特徴です。

多層薬剤接着パッチは単層システムに似ていますが、多層システムでは、通常は膜で区切られた薬剤接着層がもう 1 つ追加される点が異なります (ただし、すべてのケースでそうであるとは限りません)。層の 1 つは薬剤を即時に放出するためのもので、もう 1 つの層は薬剤をリザーバーから制御放出するためのものです。このパッチには、一時的なライナー層と永久的な裏地もあります。ここから薬剤が放出されるかどうかは、膜の透過性と薬剤分子の拡散によって決まります。

単層および多層の薬剤接着システムとは異なり、リザーバー経皮吸収システムには独立した薬剤層があります。薬剤層は、接着層で分離された薬剤溶液または懸濁液を含む液体コンパートメントです。薬剤リザーバーは、薬剤不浸透性の金属プラスチックラミネートから成形された浅いコンパートメントに完全にカプセル化されており、片面には酢酸ビニルなどのポリマーで作られた速度制御膜があります。 ^{[24]このパッチも裏打ち層で裏打ちされています。このタイプのシステムでは、放出速度はゼロ次です。リザーバーパッチは切断しないでください（}英国小児用国立処方集に従ったヒオスシン臭化水素酸塩1.5mgパッチを除く）。^{[24] [25]}

マトリックスシステムには、薬剤溶液または懸濁液を含む半固体マトリックスの薬剤層があります。このパッチの接着層は薬剤層を囲み、部分的に覆います。放出速度はマトリックスの物理的特性によって決まります。^[24]モノリシックデバイスとも呼ばれます。限られた研究によると、すぐに使用しない切断部分を低温で保管すれば、マトリックスパッチの一部を切断して低用量を提供できる可能性があることが示されています。^[26]

蒸気パッチでは、接着層はさまざまな層を接着するだけでなく、蒸気を放出する役割も果たします。蒸気パッチは最大 6 時間エッセンシャル オイルを放出し、主に鼻づまりの解消に使用されます。市販されている他の蒸気パッチは、睡眠の質を改善したり、禁煙を助けたりするものもあります。

マイクロニードルパッチ（MNP）は、基本的な経皮パッチの利点を維持しながら欠点を軽減したタイプの経皮パッチです。パッチ1平方センチメートルあたり最大102〜104本の針が埋め込まれ、目的の薬剤でカプセル化またはコーティングされたMNPは、厚さ約20μmの角質層と呼ばれる皮膚組織を容易に通過し、最大で高分子サイズのものを通過できます。^[6] MNPが開発された主な理由は、経皮パッチは、皮膚に容易に拡散して浸透するが、マクロまたは大きなサイズの分子を送達できないニコチンや避妊薬などのより小さなサイズまたは微粉化された分子を送達できるためです。100〜1000μmの針がパッチ全体に広がるため、パッチによる不快感はありません。 MNPに使用される針には2種類あり、1つは金属、セラミック、またはポリマーで作られた非水溶性針であり、もう1つは糖類または可溶性ポリマーで作られた水溶性針である。 ^[6]

MNPは分子を他の組織に送達するように設計することもできます。2018年現在開発中のものには、口、膣、消化管、血管壁などの内部表面、および皮膚、目、爪、肛門、頭皮などの外部表面が含まれます。^[6]

前述のように、MNPは局所または経口摂取に比べてより効率的な送達を実現します。薬物送達研究では、研究者は他の方法と比較してMNPのピーク濃度（C _{max ）をより速く得ようとしています。研究によると、MNPは20分（t max} ）以内にピーク濃度に達しますが、経口摂取は1時間でピーク濃度に達します。さらに、MNPからのC _maxは経口摂取と比較して最大6倍高くなります。^[6]送達が速くなり、体は意図した薬物の最高濃度を取得します。この値は直接注射にのみ匹敵しますが、皮膚外傷や注射針恐怖症の人の場合、MNPはほぼ同じ時間と濃度に到達するための代替手段となる可能性があります。

より直接的な局所送達を実現するために、MNPは皮膚以外のさまざまな組織にも使用することができます。^[27]表1には、MNPの送達が研究されている内部表面が少なくとも5つあり、皮膚以外の外部表面が4つあります。

マイクロニードルには、形状やその他の特性によって区別される多くの種類があります。種類には、溶解性 MNP、固体の不溶性 MNP、中空 MNP などがあります。状況や薬剤の特性に応じて、異なる MNP を選択できます。

MNP の 1 つのタイプは水溶性の針で、可溶性ポリマーまたは糖類から作られています。しかし、溶解性の針は薬剤を真皮層に効率的に送達することができません。針は事前に溶解するため、薬剤の最大濃度を皮膚に運ぶことはできません。幸いなことに、研究者は水に溶けない裏打ち層を開発し、針が人体環境でより長持ちするようにしました。この設計により、MNP を皮膚に塗布してから 5 分以内に薬剤の 90% 以上を効率的に送達できます。^[29]

溶解性MNP以外にも、体内で溶解しない金属やセラミックで針を作ることもできます。これらのコーティングされた薬剤針は、針が体内で溶解することなく、一定濃度の薬剤を送達できます。この種のMNPは性能が優れていますが、可溶性MNPと比較すると、金属またはセラミックMNPはMNPの古いバージョンです。パッチが小さくても、金属またはセラミックMNPはいくつかの廃棄物の問題を引き起こす可能性があります。金属とセラミックのリサイクルは、リサイクルコストを克服するには量が非常に少ないため、非常に困難です。そのため、研究者は、非溶解性MNPと同様の特性と薬剤送達性能を備えた溶解性MNPの開発に取り組んでいます。^[29]

すべてのMNPの中で、中空針は最大200μLの大量投与が可能です。そのメカニズムは皮下注射器の操作を模倣していますが、製造は難しく複雑です。中空針は、挿入が不適切であれば故障する可能性があります。そのため、中空MNPは、製造と適用のプロセスが複雑であるため、他のMNPの中で最も人気がありません。^[1]

1. MNPは皮膚表面に穴を開け、薬剤が真皮毛細血管に直接浸透するのを迅速に開始することができる。^[6]
2. 痛みはありません。
3. 目的の組織に直接アクセスできるように局所化することができる。^[6]
4. MNPは患者自身が安全に投与できるため、熟練した医療従事者への依存度が低くなります。^[6]
5. 一部の薬剤は水への溶解性が低いが、MNPを使用すると不溶性の薬剤や化合物を真皮層に直接「注入」することができる。これにより不溶性薬剤の経皮送達がさらに強化される。^[31]
6. 針と注射器による方法（針刺し）に比べて安全性が高い。廃棄物が少なく、病原体の伝染や怪我がなくなる。米国では毎年少なくとも30万件の針刺し関連の怪我が発生しており、その半分近くが廃棄によるものだ。^[31]

MNPワクチン接種は、直接注射の代替手段となるかもしれない。経皮パッチよりも大きな分子を送達できるMNPは、物理的サイズの異なる生物活性分子も送達できる。つまり、従来の注射による不快感や皮膚刺激なしに、不活性ウイルスまたは病原体を体内に導入できる。また、通常は特定の温度と条件で輸送する必要がある保管コストを削減できる可能性がある。cdc.govのウェブサイトで、マイクロニードルの共同開発者であるマーク・プラウスニッツは、「マイクロニードルパッチの主な利点は、送達の容易さです」と述べている。MNPはバイアル瓶に比べて小さくて薄いため、1回の移動で大量に輸送できる。^[33]注射器や汚れた針などの医療廃棄物も排除され、農村部での血液媒介疾患の病原体感染の可能性も低減される。^[7]

ある研究では、麻疹ワクチンをコーティングしたMNPはバイアル輸送に比べて高温に耐性があるかもしれない。低温耐性は、冷蔵設備のない低所得国では安全な賭けである。さらに、ワクチンの配送はMNPによって制御される。発展途上国では、ワクチンを接種するために高度な訓練を受けた医療従事者を必要としない。しかし、MNP麻疹ワクチンの研究はまだ開発中であり、将来的には他の種類のワクチンの可能性を開くことになる^[33]

顔の美白剤や目の周りのくまに塗る美容液などのスキンケアもMNPに組み込むことができます。^[34]その局所的な性質により、顔の部分への美白効果が高まります。目の周りのくまなど、非常に特定の部分でも美白効果が得られます。メラニン（皮膚にある黒い色素）指数を測定すると、MNPでコーティングされた美白剤で治療した被験者は、美白エッセンス（局所用）グループと比較してメラニン指数が低くなっています。治療は8週間続き、その結果、MNPは皮膚刺激を引き起こさず、体の特定の部分に局所的に塗布できるように設計できるため、MNPは有望な化粧品ベクターになる可能性があることが示されました。^[35]

MNPは敏感肌の人に皮膚刺激を引き起こす可能性があります。ほとんどの研究は、MNPが皮膚を刺激しないことを示しています。特に中空のMNPの場合、それほど硬くない針が皮膚の外層に不必要な穴を開け、皮膚に外傷を与え、薬の効力と体内への流れを制限する可能性があります。^[1]

MNP の用途のほとんどはまだ開発中であるため、薬物送達の効率の長期的な影響に注目することが重要です。さらに、MNP を使用して送達できる分子に関する情報を得るには、さらなる研究が必要です。廃棄も重要なトピックです。小さなプラスチックの裏地は水質汚染の一因となる可能性があり、適切な廃棄を行わないと、コンパクトなサイズが風や水によって簡単に流されてしまう可能性があることに注意してください。

経皮パッチは、米国食品医薬品局によって複合製品に分類されており、医療機器と、その機器が送達するように設計された薬剤または生物学的製剤との組み合わせで構成されています。米国で販売される前に、経皮パッチ製品は、意図された用途に対する安全性と有効性を実証し、食品医薬品局に申請して承認を受ける必要があります。^[36]

• イオマイ

• 「Transderm Scōp」(PDF)。米国食品医薬品局。1998 年。2007年 8 月 10 日時点のオリジナル(PDF)からアーカイブ。2007 年2 月 12 日閲覧。

• Ita K. 第 1 章 - 経皮薬物投与。編集者 Ita K. 著。経皮薬物送達: Academic Press; 2020 年、p. 1-7。

• 第10回日米ドラッグデリバリーシステムシンポジウム

ウィキメディア・コモンズには、経皮パッチに関連するメディアがあります。

• 皮膚パッチ薬を安全に使用する