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| エイリアス | CYP3A5、CP35、CYPIIIA5、P450PCN3、PCN3、シトクロムP450ファミリー3サブファミリーAメンバー5 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 外部ID | OMIM : 605325; MGI : 106099; HomoloGene : 133568; GeneCards : CYP3A5; OMA :CYP3A5 - オルソログ | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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シトクロム P450 3A5は、ヒトではCYP3A5遺伝子によってコードされるタンパク質です。
組織分布
CYP3A5 は、シトクロム P450スーパーファミリーの酵素の 1 つをコードします。ほとんどのシトクロム P450 と同様に、CYP3A5 は前立腺と肝臓で発現します。[5]また、小腸と大腸の上皮に吸収のために発現し、胆管、鼻粘膜、腎臓、副腎皮質、腸上皮化生を伴う胃粘膜上皮、胆嚢、膵臓の介在管、副甲状腺の主細胞、卵巣の黄体 (タンパク質レベル) にも少量発現します。[5]
臨床的意義
シトクロム P450 タンパク質は、薬物代謝やコレステロール、ステロイド、その他の脂質の合成に関わる多くの反応を触媒するモノオキシゲナーゼです。このタンパク質は小胞体に局在し、その発現はグルココルチコイドやいくつかの薬理学的物質によって誘導されます。この酵素は、ニフェジピンやシクロスポリンなどの薬物や、ステロイドホルモンのテストステロン、プロゲステロン、アンドロステンジオンを代謝します。この遺伝子は、染色体 7q21.1 上のシトクロム P450 遺伝子のクラスターの一部です。このクラスターには、CYP3A5と非常によく似た擬似遺伝子CYP3A5P1 が含まれています。この類似性により、クローン化された配列が遺伝子を表すのか擬似遺伝子を表すのかを判断するのが困難になっています。[6]
CYP3A4/3A5はヘムチオレートモノオキシゲナーゼのグループです。肝ミクロソームでは、この酵素はNADPH依存性電子伝達経路に関与しています。この酵素は、ステロイド、脂肪酸、生体異物など、構造的に無関係なさまざまな化合物を酸化します。[5]肝ミクロソームの免疫ブロット分析では、CYP3A5は52.5kDのタンパク質として発現し、CYP3A4は52.0kDのタンパク質として移動することが示されました。[7]ヒトCYP3Aサブファミリー、CYP3A4、CYP3A5、CYP3A7、およびCYP3A43は、薬物の排泄を促進する最も汎用性の高い生体内変換システムの1つです（米国で最も頻繁に処方される200種類の薬物の37% [8]）。
CYP3A4とCYP3A5は合わせて肝臓シトクロムP450の約30%を占め、P450によって酸化代謝される薬剤の約半分はCYP3A基質です。[9] CYP3A4とCYP3A5はどちらも肝臓と腸で発現しており、肝外組織ではCYP3A5が優勢に発現しています。[9]
選択的阻害と治療上の関連性
（野生型の）CYP3A酵素は、伝統的に機能的に冗長であり、主に発現パターンによって区別できると考えられてきました。CYP3A5はほとんどの場合、CYP3A4よりも大幅に低いレベルで発現するため、その臨床的意義の理解は限られていました。CYP3A4とは別に重複しない代謝機能を示唆するほとんどの研究は、それ自体がCYP3A4の基質である薬物から生成される代謝物の小さな違いに限られていました。[10]しかし、2016年に、膵臓癌の一種である膵管腺癌において、CYP3A5が獲得薬剤耐性を媒介していることが判明しました。[11]これは、選択的なCYP3A5発現の状況を示しただけでなく、選択的なCYP3A5阻害の治療上の必要性を実証し、その代謝役割がCYP3A4と完全に冗長ではないことを示唆しました。実際、選択的な CYP3A5 代謝活性を実証し、調査できる化学ツールがすぐに開発されました。
2020年、ライトらは最初のCYP3A5選択的阻害剤クロベタゾールプロピオン酸を報告した。[12]この研究では、CYP3A5に対する強力な阻害が実証され、CYP3A4を含む他のCYP3A酵素に対する高い選択性が示された。クロベタゾールプロピオン酸は、CYP3A4と比較してCYP3A5の結合部位を差別的に占有することが提案された（これはその後の研究で検証された）。[13]
対立遺伝子分布
CYP3A5遺伝子には、民族によって異なるいくつかの機能的変異体がある。CYP3A5*1アレルは、薬物の正常な代謝と関連している。これは亜赤道アフリカ原住民に最もよく見られるが、他の集団でも低頻度でこの変異が発生する。CYP3A5*3アレルは、薬物の代謝不良と関連している。これはヨーロッパでほぼ定着しており、同様に西アジアと中央アジアで高頻度に見られ、北アフリカとアフリカの角のアフロ・アジア語族（ハム系セム系）の集団でも見られる。さらに、この変異は南アジア、東南アジア、東アジアで中～高頻度に発生し、亜赤道アフリカでは低頻度で発生する。[14] [15]
CYP3A5アレルの世界的分布：[15]
インタラクティブな経路マップ
下記の遺伝子、タンパク質、代謝物をクリックすると、それぞれの記事にリンクします。 [§ 1]
- ^ インタラクティブなパスウェイマップは、WikiPathways: "IrinotecanPathway_WP229" で編集できます。
参照
参考文献
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- ^ abc GRCm38: Ensembl リリース 89: ENSMUSG00000038656 – Ensembl、2017 年 5 月
- ^ 「Human PubMed Reference:」。国立生物工学情報センター、米国国立医学図書館。
- ^ 「マウス PubMed リファレンス:」。国立生物工学情報センター、米国国立医学図書館。
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- ^ 「Entrez 遺伝子: CYP3A5 シトクロム P450、ファミリー 3、サブファミリー A、ポリペプチド 5」。
- ^ 「シトクロムP450、サブファミリーIIIA、ポリペプチド5、CYP3A5」。OMIM 。2014年11月11日閲覧。
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さらに読む
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外部リンク
- UCSC ゲノム ブラウザのヒト CYP3A5 ゲノムの位置と CYP3A5 遺伝子の詳細ページ。