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 ( R , R )-(–)-レボキセチン (上)、 ( S , S )-(+)-レボキセチン (下) | |
| 臨床データ | |
|---|---|
| 商号 | エドロナックス、その他 |
| 妊娠 カテゴリー |
|
投与経路 | 経口摂取 |
| 薬物クラス | ノルエピネフリン再取り込み阻害剤 |
| ATCコード |
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| 法的地位 | |
| 法的地位 | |
| 薬物動態データ | |
| バイオアベイラビリティ | ≥94% [2] [3] |
| タンパク質結合 | 97～98% [2] [3] |
| 代謝 | 肝臓（CYP3A4を介した）[2] |
| 消失半減期 | 12～12.5時間[2] [3] |
| 排泄 | 尿（78%; 9～10%は変化なし）[2] [3] |
| 識別子 | |
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| CAS番号 |
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| パブケム CID |
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| ドラッグバンク |
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| ケムスパイダー |
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| ユニ |
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| ケッグ |
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| チェムBL |
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| 化学および物理データ | |
| 式 | Ｃ１９Ｈ２３ＮＯ３ |
| モル質量 | 313.397 グラムモル−1 |
| 3Dモデル（JSmol） |
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| キラリティー | ラセミ体 |
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  （これは何ですか？）（確認） | |
エドロナックスなどのブランド名で販売されているレボキセチンは、選択的ノルエピネフリン再取り込み阻害剤（sNRI）薬であり、大うつ病性障害の治療薬としてファイザー社によって抗うつ薬として販売されていますが、パニック障害や注意欠陥多動性障害（ADHD）にも適応外使用されています。 [4]世界中の多くの国で使用が承認されていますが、米国では使用が承認されていません。[5]
医療用途
大うつ病性障害
うつ病の治療において、レボキセチンがプラセボよりも効果的であるかどうかについては、多くの議論がなされてきた。2009年に行われた12種類の第二世代抗うつ薬のメタ分析によると、レボキセチンはプラセボよりも効果的ではなく、単極性大うつ病の成人の急性期の治療において、他の薬剤よりも「有意に」効果が低く、受け入れにくいものであった。[6]
英国MHRAは2011年9月に、この研究にはいくつかの限界があり、「承認された適応症において、レボキセチンのメリットとリスクのバランスは全体的に良好である」と述べた。[7]英国および欧州全体で入手可能な有効性と安全性のデータのレビューにより、承認された適応症において、レボキセチンはプラセボよりも有益であることが確認された。重度または非常に重度のうつ病患者において、有効性が明確に示された。[7]
IQWiGによる未発表データを含む系統的レビューとメタアナリシスによると、リボキセチンに関する発表データでは、プラセボと比較してリボキセチンの利点が最大115%、SSRIと比較してリボキセチンの利点が最大23%過大評価され、また、害が過小評価されていたため、リボキセチンは効果がなく、潜在的に有害な抗うつ薬であると結論付けられました。この研究では、リボキセチンの治験に参加した患者に関するデータのほぼ4分の3がファイザーによって発表されていなかったことも示されました。[5]
2018年に実施された21種類の抗うつ薬の有効性と許容性を比較した系統的レビューとネットワークメタアナリシスでは、リボキセチンはプラセボよりも効果的であったが、試験された他の抗うつ薬よりも有意に有効性が低いという結論が出されました。[8]
パニック障害
ランダム化二重盲検プラセボ対照試験では、リボキセチンはパニック障害の症状を大幅に改善しました。[9]パロキセチンとリボキセチンを比較した別のランダム化対照試験では、パニック障害の治療薬としてパロキセチンがリボキセチンより大幅に優れていることがわかりました。 [ 10]この残念な結果にもかかわらず、SSRI抵抗性パニック障害におけるリボキセチンの有効性を調べたオープンラベル試験では、リボキセチン治療による大きな効果が実証されました。[11]
注意欠陥多動性障害
数多くの臨床試験により、注意欠陥多動性障害（ADHD）の治療におけるレボキセチンの有効性が、短期[12] [13] [14] [15]および長期[16] [17] 、また小児/青年[13] [14] [16] [17]および成人[12] [15]の両方で裏付けられています。
その他の用途
症例シリーズと非盲検パイロットスタディにより、神経性過食症の治療におけるレボキセチンの有効性が実証された。[18] [19]レボキセチンは、治療抵抗性の小児夜尿症の治療にも有効である可能性がある。[20]パイロットスタディにより、ナルコレプシーの治療におけるレボキセチンの有効性が実証された。[21]個々の試験とメタアナリシスにより、レボキセチンは抗精神病薬誘発性の体重増加を軽減できることが示唆されている。 [22] [23]また、抗精神病薬治療に追加した場合、うつ病、およびおそらく統合失調症の他の症状に対する利点を示す証拠もある。[24] [23]
禁忌
レボキセチンは、狭隅角緑内障、心血管疾患、てんかん、双極性障害、尿閉、前立腺肥大症、レボキセチンまたはその賦形剤に過敏症のある人には禁忌である。[2] [25]
MAOIとの併用に関しては矛盾した情報があり、副作用をモニタリングすれば併用は可能としている情報もある[26]が、製品情報では禁忌とされている[2] 。
副作用
非常に一般的な（発生率10％以上）副作用としては、不眠症、めまい、口渇、便秘、吐き気、過度の発汗などがあります。[27]
一般的な（1～10%）副作用としては、食欲不振、興奮、不安、頭痛、落ち着きのなさ、チクチク感、味覚異常、近くや遠くを見ることの困難（調節障害）、心拍数の上昇、動悸、血管の弛緩による低血圧、高血圧、嘔吐、発疹、残尿感、尿路感染症、排尿時の痛みや困難、尿閉、勃起不全、射精痛や射精遅延、悪寒などがあります。[27]
2009年のメタアナリシスでは、レボキセチンは、分析で比較された他の11種類の第二世代抗うつ薬と比較して、忍容性が著しく低いことが判明しました。[6]
過剰摂取
レボキセチンは過剰摂取によるリスクが比較的低い抗うつ薬と考えられている。[28]症状は以下の通りである。[28]
- 発汗
- 頻脈
- 血圧の変化
インタラクション
レボキセチンはCYP3A4に依存しているため、パパベリンとケトコナゾールによってO脱エチル化が著しく阻害されます。[29] CYP2D6とCYP3A4 を弱く阻害します。[27]レボキセチンはP 糖タンパク質の中等度阻害剤であり、シクロスポリン、タクロリムス、パロキセチン、セルトラリン、キニジン、フルオキセチン、フルボキサミンと相互作用する可能性があります。[30]
薬理学
薬力学
レボキセチンは、ノルエピネフリン再取り込み阻害剤（NRI）として選択性が高く、ノルエピネフリントランスポーター（NET）に対してセロトニントランスポーター（SERT）よりも約20倍の選択性があります。[31]この選択性にもかかわらず、レボキセチンは治療用量でセロトニンの再取り込みをわずかに阻害します。[33]ドーパミントランスポーター（DAT）と相互作用したり阻害したりすることはありません。[31] [32]
レボキセチンは脳と心臓の両方のGIRKを阻害することがわかっており、これはNRIであるアトモキセチンと共通する特徴である。[34]
薬物動態
レボキセチンの( R , R )-(–)および( S , S )-(+)-エナンチオマーは両方とも、主にCYP3A4 アイソザイムによって代謝される。[29] レボキセチンの主な代謝物はO-デスエチルレボキセチンであり、フェノールA、フェノールB、UK1の3つのマイナー代謝物もあり、フェノールBが最もマイナーである。[29]
化学
レボキセチンには2つのキラル中心があります。そのため、( R , R )-、( S , S )-、( R , S )-、( S , R )-の4つの立体異性体が存在する可能性があります。レボキセチンの有効成分は、2つのエナンチオマー、( R , R )-(–)-および( S , S )-(+)-異性体のラセミ混合物です。[35]
歴史
レボキセチンはファーミタリア・カルロ・エルバで発見され、1984年に初めて発表されました。ファーミタリアが最初の臨床試験を行いました。[36] [37]ファーミタリアは1993年にファルマシアに買収され、[38]ファルマシアは2003年にファイザーに買収されました。[39]
1997年にヨーロッパで初めて承認され、1999年にFDAによって暫定的に承認されました。 [40] 2001年にFDAは、暫定承認書を発行した際にFDAが要求した臨床試験に基づいて、ファイザーに「承認不可」の通知を発行しました。[41] [42]
2010年、ドイツの医療品質効率研究所（IQEHC）は、急性うつ病に対するレボキセチンの臨床試験データのメタ分析の結果を発表しました。このデータには、ファイザーが公表したことはないが言及していた約3,000人の被験者のデータが含まれていました。IQEHCはファイザーの出版物とレボキセチンの承認を徹底的に調べ、このデータが出版物の記録に欠けていると判断しました。完全なデータセットの分析の結果、レボキセチンはプラセボよりも効果的ではなく、プラセボやフルオキセチンよりも副作用が多いという結果が出ました。この論文はファイザーに対する広範囲で厳しい批判と、すべての臨床試験データの公表を求める声の高まりにつながりました。[5] [40] [43]
社会と文化
ブランド名
エドロナックスは、臨床使用が承認されているすべての英語圏の国におけるレボキセチンのブランド名です。ブランド名には以下が含まれます（†は販売されていない製品を示します）。[4]
- デイベダックス ( IT )
- Edronax ( AU、AT、BE、CZ、DK、FI、DE、IE、IL、IT、MX、NZ、NO、PH、PL、PT、ZA、SE、CH、TH、TR、UK )
- アイレノール ( ES )
- ノーレボックス ( ES )
- プロリフト ( AR、† BR、CL、VE † )
- ソルベックス ( DE )
- イェルオシュ ( CN )
- ズオレキシン ( CN )
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外部リンク
- レボキセチン：新しい抗うつ薬