筋強直性ジストロフィー

筋強直性ジストロフィー
その他の名前	筋緊張性ジストロフィア、[1]筋緊張性萎縮性、[1]筋緊張性ジストロフィア、[1]カーシュマン・バッテン・シュタイナート症候群
筋強直性ジストロフィー 1 型および 2 型で影響を受ける体の部位は赤色で示されています
専門	神経学、神経筋医学、理学療法とリハビリテーション、遺伝医学、小児科
症状	筋肉の喪失、筋力低下、ミオトニアを伴う筋肉[1]
合併症	白内障、知的障害、心臓伝導障害[1] [2]
通常の発症	20代から30代[1]
間隔	長期的[1]
種類	タイプ1、タイプ2 [1]
原因	遺伝性疾患（常染色体優性）[1]
診断方法	遺伝子検査[ 2]
処理	装具、車椅子、ペースメーカー、非侵襲的陽圧換気[2]
薬	メキシレチン、カルバマゼピン、三環系抗うつ薬、非ステロイド性抗炎症薬[2]
頻度	>8,000人に1人[1]

筋強直性ジストロフィー（DM ）は、進行性の筋肉喪失と筋力低下を引き起こす遺伝性疾患群である筋ジストロフィーの一種です。^[1] DMでは、筋肉が収縮後に弛緩できないことがよくあります。^{[1]その他の症状としては、}白内障、知的障害、心臓伝導障害などがあります。^{[1] [2]男性では、早期}脱毛や不妊症が起こることがあります。^[1]筋強直性ジストロフィーはどの年齢でも発症する可能性がありますが、発症は通常20代から30代です。^[1]

筋強直性ジストロフィーは、2 つの遺伝子のうちの 1 つに遺伝子変異が起こることで発症します。DMPK 遺伝子の変異は、筋強直性ジストロフィー 1 型 (DM1) を引き起こします。CNBP遺伝子の変異は、2 型 (DM2) を引き起こします。^[1] DM は通常、常染色体優性遺伝パターンに従って遺伝し、 ^[1]一般的に世代ごとに悪化します。^[1] DM1 のタイプは、出生時に明らかになることがあります。^[1] DM2 は一般的に軽度です。^[1]診断は遺伝子検査によって確定されます。^[2]

治療法はありません。^[3]治療には、装具や車椅子、ペースメーカー、非侵襲的陽圧換気などがあります。^[2]メキシレチンやカルバマゼピンなどの薬は筋肉をリラックスさせるのに役立ちます。^[2]痛みが生じた場合は、三環系抗うつ薬や非ステロイド性抗炎症薬（NSAID）で治療できます。^[2]

筋強直性ジストロフィーは、2,100人に1人の割合で発症しますが^[4]、この数字は長い間、はるかに低いと推定されていました（8,000人に1人と言われることが多い）。これは、すべての患者がすぐに症状を呈するわけではないこと、また、症状が出たとしても、適切な診断に至るまでに長い時間がかかることを反映しています。^[1]筋強直性ジストロフィーは、成人期に発症する最も一般的なタイプの筋ジストロフィーです。^[1] 1909年に初めて報告され、1型の根本的な原因は1992年に特定されました。^[2]

DMは、筋力低下、白内障の早期発症、および筋肉の収縮後の弛緩が遅れるミオトニアを引き起こします。 ^[5]白内障は、青い点の外観を伴う皮質白内障、または後嚢下白内障のいずれかです。^[6]影響を受ける他の臓器には、心臓、肺、消化管、皮膚、および脳が含まれます。^[5] インスリン抵抗性も発生する可能性があります。^[5]徴候と症状は、重症度、異常な表現型、および形態（DM1 / DM2）によって大幅に異なります。^[要出典] DM1とDM2は、影響を受ける筋肉、発症年齢、疾患の重症度、および筋肉外の症状に関して異なります。^[5]

DM1は通常、手、足、首、または顔の筋肉から始まります。^[5]顔面筋の衰弱の1つの症状は、まぶたの垂れ下がり（眼瞼下垂）です。^[要出典]ゆっくりと進行して、心臓を含む他の筋肉群にまで影響を及ぼします。ミオトニーは、DM2と比較してDM1でより顕著になる傾向があります。^[5] DM1のその他の症状には、実行機能の問題（例、組織化、集中、語彙の探索）や過眠症などがあります。^[5]心臓の電気的活動の異常はDM1でよく見られ、不整脈または伝導ブロックとして現れます。^[2]拡張型心筋症が発生することもあります。^[2]症状は出生から成人までいつでも発症します。^[5]病気の発症が早いほど、考えられる徴候や症状の種類が多くなります。^[要出典]このように、DM1の症状は連続的である可能性が高いものの、発症年齢/重症度に基づいた様々な診断分類が提案されている。^[7]

出生時に発症する DM1 は先天性 DM1 と呼ばれます。^[5]出生時にみられる症状には、筋緊張低下、呼吸不全、摂食障害、内反足 (内反尖足) などがありますが、いずれも数年かけて治まる傾向があります。^[5]小児期には、知的障害、注意欠陥多動性障害 (ADHD)、自閉症スペクトラム障害 (ASD) が生じる可能性があります。^[5 ]胃腸障害が生じる可能性があり、下痢、便秘、便失禁などの症状が重篤になることもあります。^[5]成人 DM の症状は、思春期に現れることが多いです。^[5]乳児 DM1 は別の疾患カテゴリーとして区別することも、先天性 DM1 または小児期発症 DM1 とグループ化することもできます。^{[7] [出典が必要]}

小児期発症型DM1は、1歳から10歳の間に症状が現れるものと定義されます。^[5]症状には、先天性DM1で見られるものと同じ知的症状と胃腸症状が含まれます。^[5]

DM2 は一般的に DM1 よりも軽度で、補助器具を必要とする DM2 患者は DM1 患者よりも少ないのが一般的です。^[8] DM2 は、頸屈筋、股関節屈筋、股関節伸筋など、胴体に近い筋肉または胴体上の筋肉を優先的に侵します。^[5] DM2 では筋肉痛が顕著です。^[5]心臓の問題は、依然として致命的となる可能性がありますが、DM2 では DM1 よりも一般的ではなく、重症度も低いです。^[2]症状は成人期初期から後期に発症します。^[5] DM1 で発生する可能性のある重度の先天性発症は、DM2 では観察されていません。^[8]

筋強直性ジストロフィー（DM）は、常染色体優性遺伝の遺伝性疾患で、罹患した人の子供は50%の確率でこの疾患を受け継ぐことになります。この変異はサテライトDNAに関係しており、これはタンパク質をコードしないDNAの連続した繰り返し配列です。筋強直性ジストロフィーに関係する繰り返し配列は、長さが3ヌクレオチドまたは4ヌクレオチドで、マイクロサテライトとして分類されます。この疾患は、マイクロサテライトの異常な増加、いわゆるマイクロサテライト拡大によって生じます。

DM1 の原因となるマイクロサテライトの拡大は、シトシン-チミン-グアニン(CTG) トリプレットの繰り返しであり、トリヌクレオチド繰り返し拡大と呼ばれ、DM1 をいくつかのトリヌクレオチド繰り返し疾患の 1 つとして分類しています。この拡大は、 DMPK遺伝子の末端、3' 非翻訳領域で発生します。DMPKは、 19 番染色体の長腕に位置しています。^{[9] [10]} DMPK は、ミオトニックジストロフィータンパク質キナーゼをコードしており、^[11]主に骨格筋で発現するタンパク質です。^[12]

5～37回の繰り返しは正常とみなされます。38～49回の繰り返しは変異前とみなされ、症状は現れませんが、子供は繰り返しがさらに拡大して症状のある病気になることがあります。^[13] 50回を超える繰り返しは、いくつかの例外を除いて、ほぼ常に症状があります。長い繰り返しは通常、発症が早く、病気がより重篤になります。^[14]

37 を超える反復を持つDMPKアレルは不安定で、有糸分裂および減数分裂の細胞分裂中に追加の 3 塩基反復が挿入される可能性があります。その結果、前変異または突然変異を持つ個人の子供は、親よりも長い DMPK アレルを受け継ぐため、影響を受けやすく、症状の早期発症および重症度が高くなる可能性が高く、この現象は促進と呼ばれます。反復の拡大は、 DNA 複製またはDNA 修復合成中の鎖滑りの結果として追加の塩基が組み込まれた結果であると一般に考えられています。 ^[15]相同組換え修復、二本鎖切断修復、またはその他の DNA 修復プロセス中に 発生するミスアラインメントは、DM1 の 3 塩基反復の拡大に寄与している可能性があります。 ^[15]先天性の形態の父系伝達はまれ (13%)、これは反復が拡大した精子に対する選択圧によるものと考えられますが、母性遺伝の場合に比べると、予測はそれほど深刻ではない傾向がある。^[要出典]

拡張されたトリヌクレオチド繰り返し領域からのRNAは、CG塩基対間の広範な水素結合により核内ヘアピンループを形成し、これがスプライシング調節因子MBNL1を隔離して特徴的な焦点を形成することが実証されている。^[16]

DM1の重症型である先天性筋強直性ジストロフィーは、DMを患う母親の新生児に現れることがあります。先天性筋強直性ジストロフィーは父親の遺伝子を介して受け継がれることもありますが、比較的まれであると言われています。先天性とは、出生時からこの症状が存在することを意味します。^[8]

DM2の原因となるマイクロサテライトの拡大はシトシン-シトシン-チミン-グアニン（CCTG）反復であり、テトラヌクレオチド反復疾患に分類されます。この拡大は、第3染色体の最初のイントロンCNBP遺伝子で発生します。^{[17] [18] [19]}

DM2の反復拡張はDM1よりもはるかに大きく、75から11,000以上の反復に及びます。^[17] DM1と同様に、マイクロサテライト反復配列のサイズは世代ごとに長くなります。^[5] DM1とは異なり、75反復を超える反復拡張の程度は発症年齢や病気の重症度に影響を与えないため、予測は生じません。^{[5] [13]}

反復伸長により、DM1と同様にMBNL1などのRNA結合タンパク質に結合するRNA転写産物が生成される。^[5]また、反復伸長によりCNBPの発現が減少する可能性があり、その喪失は筋肉毒性を引き起こす。^[5]

DM1およびDM2の変異は、RNA結合タンパク質を隔離するRNAの生成を引き起こし、RNAスプライシングの調節不全を引き起こします。^[5]この調節不全のRNAスプライシングは、骨格筋、心筋、平滑筋に特に毒性があります。^[20] DM1の一例は、塩素チャネルClC-1に関係しています。 [ ^5]変異したDMPK RNAはMBNL1に結合し、ClC-1プレmRNAが成人型ではなく胎児型にスプライシングされます。^[5]塩素チャネルの機能喪失はミオトニアを引き起こします。^[5]

DM1では、中心核、角線維、線維萎縮、および濃縮塊の増加がみられることがある。^[5]タイプ1筋線維の選択的萎縮がみられることがある。^[21]筋線維は変性と再生の兆候を示す。^[21]筋内膜に軽度の線維化がみられる。^[21]

DM2では、筋線維の大きさにばらつきが見られるが、異常がない場合が多い。^[5]タイプ2の筋線維は選択的に萎縮する。また、中心核と核塊が見られる。^[21]

DM1とDM2の診断は、神経筋疾患の数が多く、そのほとんどが非常にまれであるため難しい場合があります。ある研究では、DM1の場合は症状発症後平均7年、DM2の場合は14年で診断が下されることが分かりました。^{[22] [5]}

その結果、DM1 や DM2 などの複合疾患によって説明できる複数の症状がある人は、通常、かかりつけ医から神経科医に診断を依頼されます。症状の現れ方によっては、心臓専門医、眼科医、内分泌専門医、リウマチ専門医など、複数の専門医に紹介されることもあります。さらに、臨床所見は、重症度や異常な表現型の存在によって不明瞭になります。

DM には現在治療法がなく、症状に応じて治療が行われていますが、時間の経過とともに発症する可能性のある他のさまざまな問題 (白内障など) を予測するには、正確な診断が必要です。正確な診断は、適切な医学的モニタリングと症状の管理に役立てる上で重要です。さらに、感染リスクが高いため、すべての人が遺伝カウンセリングを受けられるようにする必要があります。潜在的に深刻な麻酔リスクがあることに注意する必要があるため、この疾患の存在はすべての医療提供者に知らせる必要があります。

筋強直性ジストロフィーには主に2つのタイプがあります。1型（DM1）はシュタイナート病としても知られ、重度の先天性タイプと、より軽度の小児期発症タイプ、および成人発症タイプがあります。^[23]この疾患は、顔面筋、上眼瞼挙筋、側頭筋、胸鎖乳突筋、前腕遠位筋、手の内在筋、および足首背屈筋に最もよく見られます。^[24] 2型（DM2）は近位筋強直性ミオパチー（PROMM）としても知られ、よりまれで、一般的にDM1よりも軽度の徴候と症状で現れます。^[8]

DM1またはDM2遺伝子変異に関連しない他の形態のミオトニックジストロフィーも報告されている。^[13]「DM3」ラベルの候補として提案された1つの症例^{[25]は、後に}パジェット病および前頭側頭型認知症に関連する封入体ミオパチーの異常な形態として特徴付けられた。^{[13] [18] [26]}

出生前検査を含む遺伝子検査は、確定診断されたどちらの形態でも利用可能です。分子検査は診断のゴールドスタンダードと考えられています。

家族の遺伝子検査で DMPK 変異が特定された場合、妊娠中に検査を行って胎児が影響を受けているかどうかを確認することは可能です。これは、胎盤の小さな断片を採取してその細胞から DNA を分析する絨毛膜絨毛採取 (CVS) と呼ばれる手順によって、妊娠 10～12 週に行うことができます。また、妊娠 14 週以降に羊水穿刺を行って、胎児の周りの羊水を少量採取し、その中の細胞を分析することもできます。これらの手順にはそれぞれ、流産のわずかなリスクが伴うため、詳細を知りたい場合は医師または遺伝カウンセラーに確認してください。また、着床前診断と呼ばれる別の手順もあり、これを使用すると、カップルは家族の遺伝的状態の影響を受けない子供を持つことができます。この手順は実験段階であり、広く利用できるわけではありません。この手順について詳しく知りたい場合は、医師または遺伝カウンセラーに確認してください。

DM1 を発症するリスクがある人が症状が現れる前に検査して、拡大したトリヌクレオチド反復配列を受け継いでいるかどうかを調べることは可能です。これは予測検査と呼ばれます。予測検査では、症状が出始める年齢や病気の経過を判定することはできません。子供に症状がない場合、方針として成人した未成年者を除いて検査はできません。

電気診断検査（EMGおよびNCS）は、ミオトニアが患者に顕著になる前に、ミオトニアの電気的兆候を検出することができる。^[5]

筋生検では筋肉の損傷が明らかになるが、その所見は一般に非特異的であり、診断にはあまり役立たない。^[5]

現時点では、ミオトニックジストロフィーに対する治療法や治療法はありません。治療は、生命を脅かす肺や心臓に関連する合併症を中心に行われます。^[27]心肺系に関連する合併症は、DM1による死亡の70%を占めています。^[13]肺機能の低下は、麻酔中や妊娠中に生命を脅かす合併症を引き起こす可能性があります。^[27]

肺合併症は DM1 の主な死亡原因であり、6 か月ごとに肺機能検査による肺機能のモニタリングが必要です。 ^[27] 中枢性睡眠時無呼吸または閉塞性睡眠時無呼吸は日中の過度の眠気を引き起こす可能性があるため、これらの患者は睡眠検査を受ける必要があります。異常がある場合は、非侵襲性換気が提案される場合があります。それ以外の場合、モダフィニルを中枢神経系刺激剤として使用するという証拠がありますが、コクランレビューではこれまでのところ証拠は決定的ではないとされています。^{[引用が必要]}

心臓合併症は1型糖尿病における死亡原因の第2位であり、有害事象が発生する前には症状が現れないことが一般的です。^[27]罹患したすべての患者は、年1回または2年に1回の心電図検査を受けることが推奨されています。^{[27]心臓伝導異常のある患者にはペースメーカーの挿入が必要になる場合があります。特定の質問票[28]}を使用して測定できる生活の質の向上も、医療の主な目的です。

筋強直性ジストロフィー患者に対する身体活動の有効性と安全性を判断するための質の高いエビデンスは不足している。^[29]中等度の強度での筋力トレーニングと有酸素運動の組み合わせが神経筋疾患患者にとって安全かどうかを判断するにはさらなる研究が必要であるが、有酸素運動と筋力トレーニングの組み合わせは筋力を高める可能性がある。^{[30] [29]エルゴメーター付きのエアロ}バイクによる有酸素運動は、 DM1患者の体力向上に安全かつ効果的である可能性がある。^{[31]心血管障害および運動と温度に対するミオトニック感受性は、患者を注意深く監視し、}ボルグスケール、心拍数モニター、およびその他の身体運動測定による運動中の自己監視について患者を教育する必要がある。^[32]

背屈筋の筋力低下（背屈）は、歩行の遊脚期に床を越える能力を妨げ、歩行パターンが階段状になる場合があり^[32]、足首足装具が必要になる場合もあります。^[13]処方前に手の機能、皮膚の健全性、快適性などの要因を評価する必要があります。首の筋力低下には、ネックブレースも処方されます。^[13]

上肢および下肢の筋力低下、視覚障害、ミオトニアなどにより、最適な手の機能を得るために、ボタンフックやハンドル付きスポンジなどの移動補助具や機能的適応器具が必要になる場合があります。補助器具や住宅の改造が必要な場合は、理学療法士が作業療法士に紹介してさらなる評価を行う場合があります。^[13]

非先天性晩発性または成人発症型DM1の平均余命は50代前半であり^[5] 、肺合併症が主な死因であり、次いで心臓合併症となっている。^[27] DM2の平均余命はまだ研究されていない。^[5]

DM1の有病率は10万人あたり5～20人（1:20,000～1:5000）である。^[5]ニューヨークでは10万人あたり最大48人（1:2100）がDM1の変異陽性であったが、これらの個人全員が症状を呈したわけではない。^[33]ニューヨークではまた、DM1の前変異が10万人あたり191人（1:525）で見つかった。^[33] DM2の有病率は不明であるが、遺伝子研究では1:1830と推定されている。^[5] DMは男性と女性にほぼ同程度に影響を及ぼす。^{[出典が必要]}米国では約3万人が罹患している。^{[出典が必要]}ほとんどの集団において、DM1はDM2よりも一般的であるように思われる。しかし、最近の研究では、ドイツとフィンランドの人々の間では2型が1型と同じくらい一般的である可能性があることが示唆されています。^[1]

DM1は小児に診断される最も一般的なミオトニック筋ジストロフィーであり、その有病率は日本では10万人に1人、欧州では10万人に3～15人である。^{[13]ケベック州などの地域では、}創始者効果により、有病率が500人に1人に達することもある。先天性ミオトニックジストロフィーの発生率は約1:20,000であると考えられている。

筋強直性ジストロフィーは、1909年にドイツの医師ハンス・グスタフ・ヴィルヘルム・シュタイナートが初めて報告した疾患で、同医師はこの疾患の6症例を初めて発表した。^[34] 筋強直性ジストロフィーの単独症例報告は、フレデリック・ユースタス・バッテンやハンス・クルシュマンによる報告を含め、以前にも発表されており、そのため、1型筋強直性ジストロフィーはクルシュマン・バッテン・シュタイナート症候群と呼ばれることもある。^[35] 1型筋強直性ジストロフィーの根本的な原因は1992年に特定された。^[2]

筋肉特異的塩素イオンチャネル1（ClC-1）のスプライシングの変化はDM1のミオトニック表現型を引き起こすことが示されており、モルフォリノアンチセンスを使用してClC-1 mRNAのスプライシングを修正するマウスモデルでは可逆的であることが示されています。^[36]

いくつかの小規模な研究では、イミプラミン、クロミプラミン、タウリンがミオトニアの治療に有効である可能性が示唆されています。 ^[13]しかし、証拠が弱く、不整脈などの副作用の可能性があるため、これらの治療法はほとんど使用されていません。2015年12月の最近の研究では、一般的なFDA承認の抗生物質であるエリスロマイシンがマウスのミオトニアを軽減したことが示されました。^[37]エリスロマイシンのヒト研究が計画されています。エリスロマイシンは胃の問題を抱える患者に効果的に使用されています。^[38]