モノアミン活性増強剤

モノアミン活性増強剤
薬物クラス
典型的な MAE であるセレギリン。
クラス識別子
同義語	MAE; モノアミン活性増強剤; カテコラミン活性増強剤; カテコラミン活性増強剤; CAE; ドーパミン活性増強剤; ドーパミン活性増強剤; DAE; セロトニン活性増強剤; セロトニン活性増強剤; SAE; カテコラミン/セロトニン活性増強剤; CAE/SAE
使用	うつ病、パーキンソン病、その他の病気
作用機序	活動電位を介したモノアミン神経伝達物質の放出の増強
作用機序	TAAR1 アゴニズムの可能性[1] [2] [3] [4]
化学クラス	フェネチルアミン、トリプタミン、ベンゾフラン、その他
法的地位
ウィキデータ内

モノアミン作動性活動増強剤（MAE ）は、カテコールアミン/セロトニン作動性活動増強剤（CAE/SAE ）としても知られ、神経系における活動電位誘発性のモノアミン神経伝達物質の放出を増強する薬物の一種である。^[5] MAEは、シナプス小胞からのモノアミンの放出を誘導せず、神経インパルスの伝播を介したモノアミンの放出のみを増強するという点で、アンフェタミンやフェンフルラミンなどのモノアミン放出剤（ MRA）とは異なる。[ ^{1] [6]}つまり、MAEは、電気インパルスごとにニューロンから放出されるモノアミン神経伝達物質の量を増加させる。^{[1] [6]}

MAE は、線条体、黒質、嗅結節における神経インパルスを介したドーパミン放出、青斑からのノルエピネフリン放出、および/または縫線核からのセロトニン放出を、げっ歯類の研究では大幅に増強することが示されている。^[7] MAE の中には、これらの神経伝達物質の一部に選択的に作用し、他の神経伝達物質には作用しないものもある。 ^{[1] [7]} MAE が脳内のモノアミン濃度に及ぼす最大の影響は、アンフェタミンなどのモノアミン放出剤やメチルフェニデートなどのモノアミン再取り込み阻害剤に比べて控えめである。^{[7] [8]} MAE には独特で特徴的な二峰性の濃度反応関係があり、試験した濃度範囲にわたって MAE 活性の 2 つのベル型曲線が現れる。^{[1] [9] [7] [4] [10]したがって、最適な}薬力学的活性を得るには濃度範囲が制限される。^[9]

内因性MAEにはβ-フェニルエチルアミンやトリプタミンなどの特定の微量アミンが含まれ、合成MAEにはセレギリン、フェニルプロピルアミノペンタン（ PPAP）、ベンゾフラニルプロピルアミノペンタン（BPAP）、インドリルプロピルアミノペンタン（IPAP）などの特定のフェネチルアミンおよびトリプタミン誘導体が含まれます。 ^{[1] [7] [3]}当初は知られていませんでしたが、MAEの作用は微量アミン関連受容体1（TAAR1）の作動薬によって媒介される可能性があります。 ^{[1] [2] [3] [4] MAEの}拮抗薬として、EPPTB（既知のTAAR1拮抗薬）、3-F-BPAP、ラサギリンなどが特定されています。^{[3] [4] [7]}

微量アミンであるβ-フェニルエチルアミン（PEA）、チラミン、トリプタミンなど、いくつかの内因性MAEが特定されています。^{[1] [11]} 16μM（1.6×10-5M ^）の濃度では、β-フェニルエチルアミンは、 in vitroでラット脳幹においてノルエピネフリン（2.6倍増加）、ドーパミン（1.3倍増加）、セロトニン（2.3倍増加）のMAEとして作用することが示されています。^{[7] [1]}逆に、トリプタミンは、in vitro で、ラット脳幹において、濃度 1.3 μM (1.3 × 10 ^-6 M) でセロトニンの MAE (3.6 倍増加) として、また濃度 13 μΜ (1.3 × 10 ^-5 M) でノルエピネフリンの MAE (1.9 倍増加) およびドーパミンの MAE (1.3 倍増加) として作用することがわかっています。 [7] [9] [1] 濃度 1.3 μΜ のトリプタミンは、濃度 16 μM のβ-^{フェニルエチルアミンより}もはるかに効果的なセロトニンの MAE であることは明らかです。 [ ^{7] [9]}したがって、トリプタミンは、β-フェニルエチルアミンよりもセロトニンに対して大幅に強力な MAE であるのに対し、β-フェニルエチルアミンは、トリプタミンよりもノルエピネフリンに対してわずかに強力な MAE です。^[1]これらの選択性は、これらの化合物に対する複数のMAE受容体の存在を示している可能性が示唆されている。 ^{[7] [9]}チラミンは、β-フェニルエチルアミンと同様に、ラットの脳幹でノルエピネフリン、ドーパミン、セロトニンのMAEとして作用することが示されている。[ 11 ^] β-フェニルエチルアミンとチラミンは、高濃度ではノルエピネフリンとドーパミンの強力なモノアミン放出剤としても作用する。 ^{[12] [11]}これらの化合物のMAEとモノアミン放出剤の作用はメカニズム的に異なり、「混合作用」モノアミン増強剤と呼ばれている。^[11]       

合成MAE であるベンゾフラニルプロピルアミノペンタン(BPAP) は、MAE としてはるかに強力であり、β-フェニルエチルアミンやトリプタミンなどの既知の内因性 MAE よりもはるかに低い濃度で MAE および関連効果を発揮することがわかっています。 ^{[7] [9] [13] [14]}たとえば、BPAP は 10 ^-14  M (フェムトモルからピコモルの範囲) の濃度でピーク効果を発揮することがわかっています。^{[5] [7] [9] [13] [12] [14]} BPAP の非常に高い効力は、β-フェニルエチルアミンやトリプタミンなどの現在知られている化合物よりもはるかに強力な内因性 MAE の存在を予兆するものであり、これらの化合物はまだ特定されておらず、このシステムの真の主要な内因性メディエーターである可能性があるという仮説が立てられています。^{[5] [7] [9] [13]}

β-フェニルエチルアミン、トリプタミン、チラミンは、動物に投与された場合、モノアミン酸化酵素（MAO）によって非常に急速に分解されるため、生体内での^{MAEとしては効果がありません。 [1] [11]}しかし、モノアミン酸化酵素阻害剤（MAOI）、特にセレギリンなどのMAO-B阻害剤は、β-フェニルエチルアミンの代謝を阻害することでその効果を劇的に増強し、それによって顕著な薬力学的効果を生み出すことができます。^{[15] [16] [17] [18]チラミンは、β-フェニルエチルアミンやトリプタミンとは異なり、}血液脳関門を通過できず、これにより中枢媒介効果の能力がさらに制限されます。 ^{[1] [19]}

セレギリン（L-デプレニル）（フェニルエチルアミン誘導体）は、抗パーキンソン病薬および抗うつ薬として使用され、モノアミン酸化酵素阻害とは独立してCAE効果を示します。^[12]衝動誘発性ノルエピネフリンおよびドーパミン放出の両方を増強することが示されている。^[4]セレギリンは、線条体におけるドーパミン活動に対するCAE作用に関して、二峰性の濃度反応関係を示しています。^[4]カテコールアミン作動性活動の増強に加えて、セロトニン作動性活動を低下させることもわかっています。^[20]セレギリンの代謝物であるデスメチルセレギリンもCAEとして活性があることが判明しています。^{[21] [22]}セレギリンとその代謝物の他に、D-デプレニルもCAEであり、セレギリンよりもわずかに効力が低い。^{[20]セレギリンと}D-デプレニルの延長として、ラセミ体であるデプレニルはCAEである。^[20]デプレニルのハロゲン化 類似体である4-フルオロデプレニルもCAEとして作用することがわかっている。^[20]

精神刺激薬の アンフェタミン（レボアンフェタミンとデキストロアンフェタミンの両方）とメタンフェタミン（レボメタンフェタミンとデキストロメタンフェタミンの両方）はセレギリンと同様にCAEであるが、これらの薬物は強力なモノアミン放出剤でもあり、これらの作用は前者の活性を覆い隠している。^{[5] [23] [3] [20]}レボメタンフェタミン、レボアンフェタミン、およびデキストロアンフェタミンはすべてCAEとして同程度の効力があり、セレギリンと比較すると、CAEとしてはデキストロメタンフェタミンよりも大幅に強力である。 [ ^20]レボメタンフェタミンとデキストロメタンフェタミンはCAEとして作用することに加えて、セレギリンと同様にセロトニン作動性を低下させるが、レボアンフェタミンとデキストロアンフェタミンはそうしない。^[20]

フェニルプロピルアミノペンタン（PPAP）は、セレギリンから誘導されたノルエピネフリンおよびドーパミンに対するCAEであり、フェネチルアミン誘導体である。^[24]セレギリンとは対照的に、モノアミン酸化酵素阻害作用がないため、その作用ははるかに選択的である。^[25] インドリルプロピルアミノペンタン（IPAP）は、PPAPから誘導されたセロトニン、ノルエピネフリン、およびドーパミンに対するMAEであり、トリプタミン誘導体である。^{[7] [3] [26]}セロトニンに対してある程度の選択性を示し、この神経伝達物質に対する最大の影響は、ノルエピネフリンやドーパミンに対するよりも10倍低い濃度で生じる。^{[3] [26]} ベンゾフラニルプロピルアミノペンタン（BPAP）は、PPAPから誘導されたセロトニン、ノルエピネフリン、およびドーパミンに対するMAEであり、トリプタミンと関連している。^{[1] [27]}  MAE作用はセレギリンの約130倍強力です。 ^[1]セレギリンと同様に、BPAPはMAE効果において二峰性の濃度反応関係を示します。^{[1] [9] [10]}

セレギリンとは対照的に、ラサギリンとその代謝物である( R )-1-アミノインダンにはMAE作用がない。^{[4] [21]}同様に、ラサギリンのN-メチル化類似体であり、セレギリンのより近似した類似体であるSU-11739 (AGN-1133; J-508)にもMAE作用はない。^[21]

MAE、例えば微量アミンの作用機序は、それらが微量アミン関連受容体1（TAAR1）に対して共通して親和性を持つことで説明できるかもしれない。 ^{[1] [2]} β-フェニルエチルアミンやチラミンなどの微量アミンはTAAR1に高い親和性で結合するが、オクトパミン、ドーパミン、セロトニンなどの他のモノアミンのこの受容体に対する親和性ははるかに低い。^{[3] [28] [29]}さらに、最近の研究結果では、BPAPやセレギリンなどの既知の合成MAEがTAAR1の活性化を介して効果を発揮する可能性があることが示唆されている。^{[3] [4]}これは、他の研究結果の中でも、TAAR1拮抗薬EPPTBがMAE効果を逆転させることによって証明された。^{[3] [4]しかし、} MAO-Bノックアウトマウスの以前の研究では、放射性標識セレギリンの脳内での非MAO結合は検出されず、この薬剤はMAE効果に関して高分子標的を介して直接作用しない可能性があることを示唆した。 ^{[30] [14] [31]}

MAE は、ドーパミントランスポーター(DAT)のようなモノアミントランスポーター(MAT)によるモノアミン作動性ニューロンへの輸送を必要とする。 ^[3]したがって、 MAE 効果を発揮するためには、これらのトランスポーターの基質でなければならない。 ^[3]これは、TAAR1 がニューロン内の細胞内に位置しているという事実によるものと考えられる。 ^[3] MAT によるモノアミン作動性ニューロンへの輸送は、アンフェタミンのようなモノアミン放出剤 (MRA) の放出効果にも同様に必要である。[ 3 ] ^TAAR1は、MAE と同様に MRA の放出効果にも関与している可能性がある。 ^{[3] [32] [33] [34] TAAR1 には MAE 用と MRA 用の 2 つの異なる}結合部位がある可能性が提案されている。^[3] MAE はTAAR1 活性化を介して活動電位依存性の小胞性モノアミン放出を誘導すると考えられているのに対し、MRA は TAAR1 活性化を介してインパルス非依存性の非小胞性モノアミン放出を誘導すると考えられています。 ^[3]しかし、TAAR1 活性化とシグナル伝達が MRA の精神刺激効果と強化効果を阻害する、^{[28] [35] [36] [37] [38]} MRA は TAAR1 ノックアウトマウスでモノアミン放出を誘導し続ける、^{[28] [36 ] [35] [37] [38]}多くの MRA（ほとんどのカチノンを含む）はヒト TAAR1 の作動薬として不活性であるなど、MRA のモノアミン放出作用における TAAR1 活性化の関与に関しては矛盾する知見があります。^{[39] [40] [29] [41]}

アンフェタミンなどのMRAやメチルフェニデートなどのモノアミン再取り込み阻害剤と同様に、MAEの単回急性投与は脳内モノアミン濃度を急速に上昇させる。^{[7] [8]}しかし、MAEが脳内モノアミン濃度に与える影響は、MRAやモノアミン再取り込み阻害剤と比較すると限定的である。^[7]齧歯類を用いた生体内研究では、BPAPは最大で線条体のドーパミン濃度を44%、黒質で118%、嗅結節で57%、青斑のノルエピネフリン濃度を228%、縫線核のセロトニン濃度を166%上昇させることが判明した。^{[7] [14]}セレギリンなどの他のMAEが脳内モノアミン濃度に及ぼす最大影響も同様である。^[7]比較すると、ノルエピネフリン・ドーパミン放出剤であるアンフェタミンは、線条体のドーパミン濃度をベースラインの 700～1,500% 増加させ、前頭前野のノルエピネフリン濃度をベースラインの 400～450% 増加させます。^{[42]しかし、この薬剤には}用量効果の上限がないようで、高用量では最大で線条体のドーパミン濃度をベースラインの 5,000% 以上増加させることができます。^{[42] [8] [43]}メチルフェニデート、アトモキセチン、ブプロピオン、バノキセリン(GBR-12909) などのモノアミン再取り込み阻害剤もげっ歯類の脳内モノアミン濃度を大幅に増加させますが、これらの薬剤の最大の影響はアンフェタミンなどの放出剤に比べてはるかに小さい (例えば、5～10 倍低い) です。^{[42] [8]}

PPAPやBPAPのようなMAEは、げっ歯類の研究では、運動活動を増加させ、定型行動を増加させ、学習と記憶を促進し、抗うつ薬のような効果を生み出すことがわかっています。 ^{[24] [ 44]}これらの効果に関連して、それらは精神刺激薬のような効果があると言われています。 ^{[24] [44] BPAPの運動刺激効果は、ドーパミン}作動性シグナル伝達の増強に依存していることが示されています。^[44] PPAPやBPAPとは対照的に、またアンフェタミンとは対照的に、セレギリンはげっ歯類で運動活動を刺激せず、精神刺激薬のような効果がありません。^{[45]したがって、セレギリンはげっ歯類の中脳}辺縁系ドーパミン経路を活性化しないと報告されています。^{[46] [17]}

MAE の拮抗薬は知られている。^[7]例えば、BPAP の誘導体である 3-F-BPAP は、BPAP の MAE 作用に拮抗する。[ 7 ]^しかし、セレギリンや PPAP の MAE 作用には拮抗しない。^{[7] TAAR1 拮抗薬である}EPPTB は、BPAP とセレギリンの両方の MAE 作用を逆転させることがわかっている。^{[3] [4]}同様に、ラサギリンはセレギリンの MAE 作用を逆転させることがわかっており、TAAR1 拮抗薬の可能性があると提案されている。^[4]

MAE の開発者であるJózsef Knoll は、2000 年にDavid Healyから自身の研究と MAE についてインタビューを受けている。^[47]インタビューで、Healy は Knoll に対して、モノアミンシグナル伝達の増加や意欲の増強には、アンフェタミンなどのモノアミン放出剤、モノアミン再取り込み阻害薬、モノアミン代謝阻害薬、直接モノアミン受容体作動薬などの他のモノアミン薬剤よりもMAE が好まれる理由を尋ねた。^[47] Knoll は、他のモノアミン薬剤は脳内に人工的、非生理学的、異常な状況を作り出し、それに伴う副作用や問題、例えば恒常性補償機構の誘発などを伴っていると答えた。^{[47]これに対して Knoll は、MAE は}活動電位あたりのモノアミン神経伝達物質の放出量を増やすことによって、正常で生理的なモノアミンシグナル伝達を単純に増強するだけだと主張した。^[47]彼はこれを、脳が状況に応じて自身のモノアミン作動性活動を制御する方法と非常によく似ていると説明し、単に正常な生理学的範囲をシフトさせてより高いレベルの活動とそれに伴う行動パフォーマンスを可能にするだけの問題だと述べた。^[47]これらの議論に基づいて、ノールはMAEは理論的には他のモノアミン作動性薬物よりも忍容性が高く、安全で、耐性を形成しにくいと主張した。^[47]

モノアミン作動性 ニューロンに対する内因性エンハンサー調節システムの存在が提唱されており、いわゆるエンハンサー物質が脳のさまざまな領域で活動電位によって引き起こされるモノアミン神経伝達物質の放出を増強することができる。^{[9] [7]}これは、このシステムにおけるドーパミン作動性ニューロンとその行動調節の重要性を強調するために、「中脳エンハンサー調節」システムとも呼ばれている。^{[9] [7]}しかし、エンハンサー感受性ニューロンは中脳（中脳）の外にも存在し、活動エンハンサーはノルアドレナリン作動性ニューロンやセロトニン作動性ニューロンにも影響を及ぼす可能性がある。^{[7] [9]エンハンサー効果は}末梢神経系でも観察されている。^{[1]エンハンサー調節システムは、生得的および獲得的な衝動を動的に制御し、}目標指向行動活動における加齢に伴う変化を媒介する上で重要な役割を果たすと理論化されている。^{[9] [7]}このシステムの概念は、セレギリンの開発者であるJózsef KnollとIldikó Miklyaによって考案され、発展させました。^[12]フェネチルアミンやトリプタミンなどの内因性エンハンサー物質は知られていますが、その効力は比較的低いです。^{[9] [7]}エンハンサー調節システムにおける主要な内因性因子は、はるかに強力であると仮定されていますが、特定されていません。^{[9] [7]}

げっ歯類は、発達後期（2か 月）の方が発達後初期（4か 月）より行動的にも動機づけ的にもはるかに活発である。^{[7] [12] [48]}このことは、空腹によって引き起こされる定位探索反射活動によって具体的に定量化されている。^{[7] [48]}雄のラットは生後約3週で離乳し、生後2か月までに性的発達を完了する。 ^{[7] [48]}その後の研究では、脳内モノアミン放出は、離乳前（2週齢）や性成熟後（16～32週齢）と比較して、発達期（4週齢）の方がはるかに高いことがわかった。^{[7] [12] [48]これには、}線条体、黒質、嗅結節でのドーパミン放出、青斑でのノルエピネフリン放出、縫線核でのセロトニン放出が含まれる。^{[7] [12] [48]}セロトニンの放出は2週齢に比べて4週齢では6～7倍高かったが、それぞれの領域でのドーパミンとノルエピネフリンの放出は離乳前と性成熟後に比べて約2倍高かった。^{[7] [48]}さらに、モノアミンの放出は4週齢から32週齢まで徐々に減少する。^[48]げっ歯類の2ヶ月齢での行動活動が、この年齢の前後と比較して高いのは、この時期の脳のカテコールアミン系の活動が活発になるためであると考えられている。^{[7] [12] [48] [49]}          

前述のように、げっ歯類では性成熟とともに脳内モノアミン放出が急速に減少し始める。^{[7] [ 12]これは、}性ホルモンとその生成開始が脳内モノアミン放出を抑制する可能性があることを示唆している。[7] ^[12]したがって、脳内モノアミン放出は、生後3か月の思春期前去勢ラットでは、去勢していない対照群と比較して有意に高いことがわかった。 ^{[7] [50]}さらに、3週齢の思春期前ラットにアンドロゲンのテストステロンまたはエストロゲンのエストロン（プロゲステロンではない）などの外因性性ホルモンを2週間投与したところ、未投与の対照群と比較して脳内モノアミン放出が有意に急速に減少した。^{[7] [12] [50]}同様に、性成熟後の性活動は、オスのげっ歯類とヒトの両方で加齢とともに大幅に低下する。^[7]これは、脳内ドーパミン作動系の活動が加齢とともに低下するためであると考えられている。^[7]  

既知の内因性エンハンサー物質であるフェネチルアミンの脳内濃度は加齢とともに低下することが知られている。^{[7]これは、加齢とともに}MAO-B濃度が徐々に上昇するためと考えられる。^[7]フェネチルアミン濃度の低下は、加齢とともにエンハンサー調節システムの活性化の低下と脳内カテコールアミン放出の減少に寄与する可能性がある。^[9]しかし、エンハンサー調節システムの主要な内因性因子はフェネチルアミンよりも強力であると理論化されているが、まだ特定されていない。^{[9] [7]}脳のカテコールアミン作動性ニューロンの活動を 5 ～ 10 倍も急速に調節して、時間依存の動機付け状態を迅速に制御できる可能性のある、非常に強力なエンハンサー物質が存在する可能性があるという仮説が立てられている。^{[51] [11]}しかし、そのようなメディエーターは推測の域を出ず、現時点では発見も実証もされていない。^{[51] [11] [12] [1] [7]}

げっ歯類の研究では、セレギリンやBPAPなどの外因性MAEは脳内モノアミン放出を増強し、モノアミン作動性神経変性を遅らせ、加齢に伴う行動活動を維持するのに役立つことがわかっています。^{[7] [12] [23] [48]}一例として、セレギリンはげっ歯類の性的パフォーマンスを増強し、加齢に伴うその低下を遅らせることがわかっています。^{[7] [52]}セレギリンなどの外因性MAEは、ヒトの脳内モノアミン放出の加齢に伴う低下を適度に遅らせることができる可能性があると提案されていますが、そのような仮説はまだ検証されていません。^{[9] [51] [12] [53] [54]}

セレギリンは現在、医療用に利用可能な、同時に強力なモノアミン放出作用を持たない唯一のMAEである。 ^[7]また、選択的 MAO-B 阻害剤でもあり、パーキンソン病やうつ病の治療に使用されている。^{[7] [12]セレギリンの最初の開発者の一人である}József Knollによると、パーキンソン病に対する有効性という点では、セレギリンのCAE効果はMAO-B阻害よりも重要である可能性がある。^{[7]これは、セレギリンが}ラサギリンよりもパーキンソン病の治療に効果的である可能性があるという臨床所見と一致している。^{[12] [4] [55]}

選択的MAEは、様々な病状の治療における潜在的な医療用途が提案されている。^{[1] [9] [56] [13] [24]}これらには、うつ病や注意欠陥多動性障害（ADHD）などの精神疾患や、パーキンソン病やアルツハイマー病などの神経変性疾患が含まれる。^{[1] [9] [56] [13] [24]}また、加齢に伴うカテコラミン作動性神経変性に対抗し、寿命を延ばす可能性のある抗老化剤としてのMAEに対する理論的関心もあるが、そのようなアイデアはまだ検証されていない。^[12]特にベンゾフラニルプロピルアミノペンタン（BPAP）は、潜在的な臨床開発が提案されている。 ^{[1] [5] [57]}しかし、現時点ではセレギリン以外のMAEは医療用に開発されていない。^{[5] [7] [12]}

アンフェタミン、メタンフェタミン、およびおそらく他の置換アンフェタミンはMAEですが、それらのMAE効果は、同時に起こる強力なモノアミン放出剤の作用によって影が薄くなり、複雑になっています。^{[12] [5] [13]}

• フェニルエチルアミン^{[5] [1]}
• トリプタミン^[1]
• チラミン^[11]

• BPAP ^[5]
• PPAP ^[24]
• IPAP ^{[7] [3] [26]}
• デプレニル^[20]
  • セレギリン（L-デプレニル）^[24]
  • D-デプレニル^[20]
• デスメチルセレギリン^{[21] [22]}
• 4-フルオロデプレニル^[20]
• アンフェタミン^[20]
  • デキストロアンフェタミン^[20]
  • レボアンフェタミン^[20]
• メタンフェタミン^[20]
  • デキストロメタンフェタミン^[20]
  • レボメタンフェタミン^[20]

• 3-F-BPAP ^[10]
• EPPTB ^{[3] [4]}
• ラサギリン^[4]

• 動機づけ促進剤