CYP2C19

シトクロムP450 2C19（略称CYP2C19）は酵素タンパク質です。シトクロムP450混合機能酸化酵素系のCYP2Cサブファミリーに属します。このサブファミリーには、プロトンポンプ阻害剤や抗てんかん薬など、異物の代謝を触媒する酵素が含まれます。ヒトでは、CYP2C19タンパク質をコードするのはCYP2C19遺伝子です。 ^{[ 3 ] [ 4 ]} CYP2C19は肝臓の酵素で、現在臨床で使用されている薬剤の少なくとも10%に作用します。^{[ 5 ]}その中には、抗血小板薬クロピドグレル（プラビックス）、オメプラゾールなどの潰瘍に伴う痛みの治療薬、メフェニトインなどの抗てんかん薬、抗マラリア薬プログアニル、抗不安薬ジアゼパムなどがあります。^{[ 6 ]}

CYP2C19はUniProtにおいて(R)-リモネン6-モノオキシゲナーゼおよび(S)-リモネン6-モノオキシゲナーゼとして注釈付けされている。

この遺伝子は、シトクロムP450スーパーファミリー酵素のメンバーをコードしています。CYP2C19を含むCYP2Cサブファミリーの酵素は、成人の肝臓のシトクロムP450の約20%を占めています。^{[ 7 ]}これらのタンパク質は、薬物代謝やコレステロール、ステロイド、その他の脂質の合成に関わる多くの反応を触媒するモノオキシゲナーゼです。このタンパク質は小胞体に局在し、多くの薬物を代謝することが知られています。この遺伝子内の多型は、薬物代謝能力の変動と関連しています。この遺伝子は、10番染色体q24腕のシトクロムP450遺伝子のクラスター内に位置しています。^{[ 8 ]}

CYP2C19はエポキシゲナーゼ活性も有しており、様々な長鎖多価不飽和脂肪酸の二重結合（すなわちアルケン結合）を攻撃してシグナル伝達物質として機能するエポキシド生成物を形成する主要酵素の一つである。代謝される物質は以下の通りである。

1. アラキドン酸から様々なエポキシエイコサトリエン酸（EETとも呼ばれる）へ。
2. リノール酸から9,10-エポキシオクタデセン酸（ベルノール酸、リノール酸9:10-オキシド、またはロイコトキシンとも呼ばれる）および12,13-エポキシオクタデセン酸（コロナリン酸、リノール酸12,13-オキシド、またはイソロイコトキシンとも呼ばれる）へ。
3. ドコサヘキサエン酸から様々なエポキシドコサペンタエン酸（EDPとも呼ばれる）へ；
4. エイコサペンタエン酸から様々なエポキシエイコサテトラエン酸（EEQとも呼ばれる）へ。^{[ 9 ] [ 10 ] [ 11 ]}

CYP2C19 に加えて、CYP2C8、CYP2C9、CYP2J2、そしておそらくCYP2S1は、EET および EEQ、EDP、リノール酸のエポキシドの主な生成酵素である。^{[ 10 ] [ 12 ]}

薬理ゲノミクスとは、個人の遺伝的構成がその人の薬物に対する反応にどのように影響するかを分析する研究分野です。CYP2C19遺伝子の発現に影響を与える一般的な遺伝子変異は数多く存在し、それがひいてはこの酵素が関与する薬物の代謝経路における酵素活性に影響を与えます。

臨床薬理遺伝学実施コンソーシアム（CPIC）は、適切な治療計画を提案するために広く利用されている治療ガイドラインを提供しています。これらの推奨事項は、抗血小板薬を必要とする患者に特に関連があり、遺伝子型検査の結果に基づいています。これらのCPICガイドラインの重要な側面は、遺伝子型から表現型への変換であり、このプロセスは、薬物反応に影響を与える既知の多型にラベルを割り当てる薬理遺伝子変異コンソーシアム^{[ 14 ]}が維持する「スター」命名システム^{[ 13 ]}に依存しています。ラベルは、スター（アスタリスク）文字（*）の後に数字が続くものです。最も一般的な変異体（野生型とも呼ばれる）には、「CYP2C19*1」というラベルが付いています。 CYP2C19*2 (NM_000769.2:c.681GA; p.Pro227Pro; rs4244285)、CYP2C19*3 (NM_000769.2:c.636G>A; p.Trp212Ter; rs4986893) および CYP2C19*17 (NM_000769.2:c.-806C>T; rs12248560) ^{[ 15 ]}の変異遺伝子型は、CYP2C19基質の薬物動態と反応における個体差の主な要因である。

CYP2C19*2および*3（機能喪失アレル）は酵素活性の低下と関連しており、^{[ 16 ] [ 17 ]} CYP2C19*17（機能獲得アレル）は活性の増加をもたらします。^{[ 18 ]}分子病理学会臨床実践委員会のワーキンググループは、これら3つの変異アレルを、ティア1と呼ばれる最小限の臨床薬理ゲノム検査パネルに含めることを推奨しました。ティア2と呼ばれる変異アレルの拡張パネルには、さらに次のCYP2C19アレルが含まれます：*4.001（*4A）、*4.002（*4B）、*5、*6、*7、*8、*9、*10、および*35。これらはすべて酵素活性の低下と関連しています。これらのティア2アレルは多くのプラットフォームに含まれていますが、マイナーアレル頻度が低い（偽陽性の発生が増加する可能性がある）、CYP2C19機能への影響が十分に特徴付けられていない、または参照物質が不足しているため、ティア1の推奨事項には含まれていませんでした。米国疾病対策センターは、臨床検査コミュニティと連携して、一般に入手可能な特徴付けられた参照物質のニーズを満たすために、遺伝子検査参照物質プログラムを設立しました。その目標は、技能試験、品質管理、検査開発/検証、および研究研究の参照物質として使用される、一般に入手可能で十分に特徴付けられたゲノムDNAの供給を改善することです。^{[ 15 ]}

CYP2C19*2および*3のアレル頻度は、ヨーロッパ人やアフリカ人よりも中国人集団で有意に高く、^{[ 19 ]}ヨーロッパ人集団の約3～5%、アジア人集団の15～20%に見られます。^{[ 20 ] [ 21 ]}アラブ人集団では、*1/*17、*1/*2、*2/*2、*3/*3、*1/*3を含むCYP2C19遺伝子型の頻度は、それぞれ20.2%、16.7%、6.1%、5.45%、0.7%、0.35%でした。^{[ 22 ]} 229万人の消費者向け遺伝子研究参加者を対象とした研究では、*2、*3、*17の全体的な頻度はそれぞれ15.2%、0.3%、20.4%でしたが、民族によって異なりました。最も一般的な変異型ジプロタイプは、*1/*17が26%、*1/*2が19.4%でした。あまり一般的ではない*2/*17、*17/*17、*2/*2遺伝子型は、それぞれ6.0%、4.4%、2.5%でした。全体として、参加者の58.3%が少なくとも1つの機能亢進または機能不全のCYP2C19アレルを持っていました。^{[ 23 ]}

CYP2C19は、一般的に処方される薬の少なくとも10%の処理または代謝に関与しています。^{[ 24 ]}この酵素の変異は、薬物代謝に広範囲にわたる影響を与える可能性があります。CYP2C19の異常変異を有する患者では、ジアゼパム（Valium）、ロラゼパム（Ativan）、オキサゼパム（Serax）、テマゼパム（Restoril）などの特定のベンゾジアゼピン系薬剤を避ける必要があります。^{[ 25 ]} CYP2C19の変異によって影響を受けるその他の薬剤カテゴリーには、プロトンポンプ阻害薬、抗けいれん薬、催眠薬、鎮静薬、抗マラリア薬、抗レトロウイルス薬などがあります。^{[ 24 ]}

(S)-メフェニトインまたは他のCYP2C19基質を代謝する能力に基づいて、個人は超高速代謝者（UM）、広範代謝者（EM）、または低代謝者（PM）に分類できます。^{[ 21 ] [ 26 ]}プロトンポンプ阻害剤の場合、PMはEMよりも3～13倍高い薬物曝露を示します。^{[ 27 ]}機能喪失アレルであるCYP2C19*2およびCYP2C19*3（および現在研究中の他のアレル）はPMを予測し、^{[ 21 ]}機能獲得アレルであるCYP2C19*17はUMを予測します。^{[ 24 ]}

*17アレルによって産生されるCYP2C19酵素の量は*1アレルよりも多いが^{[ 28 ]} 、 *17アレル保有者が野生型と比較して薬物に対する反応に有意な差を経験するかどうかは、現在も研究が続けられているテーマであり、研究結果は様々である^{[ 26 ] [ 29 ]} 。いくつかの研究では、*17変異体がオメプラゾール、パントプラゾール、エスシタロプラム、セルトラリン、ボリコナゾール、タモキシフェン、クロピドグレルの代謝に及ぼす影響は、特に機能喪失アレル（*2、*3）の影響と比較すると控えめであることが分かっている^{[ 26 ] [ 30 ]}。そのため、これらの薬剤の場合、UMの代わりにEMの指定が適用されることがある。^{[ 26 ]}例えば、プロトンポンプ阻害剤であるオメプラゾール（CYP2C19基質）を服用した後、*17アレル保有者は*1と比較して胃内pHに違いは見られなかった。^{[ 26 ]}他の研究では、*17アレルは、例えば大うつ病性障害患者の症状寛解のためのエスシタロプラムなど、高用量であっても一部の薬剤に対する反応の低下の原因となる因子であると結論付けられている。^{[ 29 ]} CYP2C19*17保有状態は、クロピドグレルに対する反応の向上および出血リスクの増加と有意に関連しており、最も高いリスクはCYP2C19*17ホモ接合体患者で観察された。^{[ 31 ] [ 32 ]}ある研究では、CYP2C19*17ホモ接合体患者ではエスシタロプラムの血清濃度が42%低いことがわかった。^{[ 33 ]}これらの研究の重要な限界は、単一遺伝子解析である。なぜなら、CYP2C19 によって代謝されるほとんどの薬剤は、CYP2D6およびCYP3A4酵素によっても代謝されるからである。さらに、他の遺伝子も薬剤反応に関与しており、例えば、エスシタロプラムはABCB1遺伝子によってコードされるP 糖タンパク質によって輸送される。CYP2C19*17 に関する研究が決定的なものとなるためには、薬剤反応に影響を与える他の遺伝子の違いを除外する必要がある。^{[ 29 ]} CYP2C19*17 変異体の有病率はアジア人集団では 5% 未満であり、ヨーロッパ人およびアフリカ人集団では約 4 倍高い。^{[ 26 ]}

^{CYP2C19*2 [ 34 ]}および *3 の対立遺伝子は、抗血小板薬であるクロピドグレル（プラビックス）の有効性を低下させる可能性がある。活性低下遺伝子を持つ患者におけるクロピドグレルのこの効果低下の根拠は、やや逆説的に思えるかもしれないが、次のように理解できる。クロピドグレルは「プロドラッグ」として投与される。プロドラッグとは、服用時に不活性な薬剤であり、体内の酵素の作用によって活性化される。活性低下遺伝子を持つ患者では、クロピドグレルは生物学的に活性な形態に代謝されないため、体内で薬理効果が得られない可能性がある。クロピドグレルで治療された患者における主要心血管イベントの相対リスクは、CYP2C19*2 および CYP2C19*3 の保有者では非保有者と比較して 1.53 ～ 3.69 倍高い。^{[ 35 ]} 2020年の系統的レビューとメタ分析でも、CYP2C19*2変異体がクロピドグレル耐性と強い関連性があることが確認されました。^{[ 34 ]} 2021年には、軽度の虚血性脳卒中またはTIAを発症した漢民族のCYP2C19機能喪失キャリアにおいて、代謝変換を必要としないチカグレロルよりもクロピドグレルの方が90日後の脳卒中のリスクが高いことが分かりました。^{[ 36 ]}

以下は、 CYP2C19の基質、誘導剤、および阻害剤の代表的な一覧表です。薬剤の分類が記載されている場合、その分類内に例外が存在する可能性があります。

CYP2C19阻害剤は、その効力によって以下のように分類できます。

• 強いとは、血漿AUC値が少なくとも5倍増加するか、基質のクリアランスが80%以上減少することを意味する。^{[ 37 ]}
• 中等度とは、血漿AUC値が少なくとも2倍に増加するか、基質のクリアランスが50～80％減少することを意味する。^{[ 37 ]}
• 弱いとは、血漿AUC値を少なくとも1.25倍以上2倍未満増加させるか、基質のクリアランスを20～50%減少させるものである。^{[ 37 ]}

• シトクロムP450オキシダーゼ

• PharmGKB：CYP2C19の注釈付きPGx遺伝子情報
• UCSCゲノムブラウザにあるヒトCYP2C19ゲノムの位置とCYP2C19遺伝子の詳細ページ。