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神経変性疾患は、神経変性と呼ばれる過程におけるニューロンの進行性の喪失によって引き起こされます。[ 2 ] [ 3 ]ニューロンの損傷は、最終的にニューロンの死につながることもあります。神経変性疾患には、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、パーキンソン病、アルツハイマー病、ハンチントン病、多系統萎縮症、タウオパチー、プリオン病などがあります。神経変性は、分子レベルから全身レベルまで、脳内のさまざまなレベルの神経回路で見られます。[ 4 ]ニューロンの進行性の変性を元に戻す方法は知られていないため、これらの疾患は不治の病と考えられています。しかし、研究により、神経変性の主な要因は酸化ストレスと炎症の2つであることが示されています。[ 5 ] [ 6 ] [ 7 ] [ 8 ]生物医学研究により、これらの疾患の間には細胞内レベルで多くの類似点があることが明らかになっており、これには非定型タンパク質集合体（タンパク質病など）や誘導された細胞死が含まれます。[ 9 ] [ 10 ]これらの類似性は、ある神経変性疾患に対する治療の進歩が他の疾患の改善にも役立つ可能性があることを示唆しています。
神経変性疾患の中では、2019年には世界中で5500万人が認知症を患っており、2050年までにこの数字は1億3900万人に増加すると推定されている。[ 11 ]
神経変性の結果は、影響を受ける特定の領域によって大きく異なり、運動に関する問題から認知症の発症まで多岐にわたる。[ 12 ] [ 13 ]
アルツハイマー病（AD）は、大脳皮質および特定の皮質下構造のニューロンとシナプスの喪失を引き起こし、側頭葉、頭頂葉、前頭皮質の一部、および帯状回が著しく萎縮する慢性神経変性疾患です。[ 14 ]これは最も一般的な神経変性疾患です。 [ 1 ]アルツハイマー病の治療法を見つけるために数十億ドルが費やされているにもかかわらず、効果的な治療法は見つかっていません。[ 15 ]臨床試験では、安定して効果的なAD治療戦略の失敗率は99.5%です。[ 16 ] この失敗率の理由には、不適切な薬剤投与量、不適切な標的および参加者の選択、ADの病態生理に関する知識不足などがあります。現在、アルツハイマー病の診断は不十分であり、臨床診断のさまざまな側面でより良い方法を使用する必要があります。[ 17 ]アルツハイマー病の誤診率は20%である。[ 17 ]
AD 病理は主にアミロイド プラークと神経原線維変化の存在によって特徴づけられます。プラークは、通常 39 ～ 43アミノ酸の長さの小さなペプチドで構成されており、アミロイド ベータ(A-beta または Aβ とも表記) と呼ばれます。アミロイド ベータは、ニューロンの膜を貫通する膜貫通タンパク質であるアミロイド前駆体タンパク質(APP)と呼ばれるより大きなタンパク質の断片です。APP は、正常なニューロンの成長、生存、および損傷後の修復に役割を果たしているようです。[ 18 ] [ 19 ] APP は、ガンマ セクレターゼやベータ セクレターゼなどの酵素によってより小さな断片に切断されます。[ 20 ]これらの断片の 1 つがアミロイド ベータの線維を生じ、それが自己集合して高密度の細胞外アミロイド プラークになります。[ 21 ] [ 22 ]
パーキンソン病（PD）は、2番目に多い神経変性疾患です。[ 23 ]典型的には、運動緩慢、筋強剛、安静時振戦、姿勢不安定などの症状が現れます。PDの粗有病率は10万人あたり15人から12,500人、PDの発生率は10万人あたり15人から328人と報告されており、アジア諸国ではこの疾患はあまり一般的ではありません。
PDは主に中脳の黒質領域におけるドーパミン作動性ニューロンの死を特徴とする。この選択的細胞死の原因は不明である。注目すべきことに、α-シヌクレイン-ユビキチン複合体および凝集体が、罹患ニューロン内のレビー小体に蓄積することが観察されている。RAB1などのタンパク質輸送機構および調節の欠陥が、この疾患メカニズムに関与している可能性があると考えられている。[ 24 ] α-シヌクレインの軸索輸送障害も、レビー小体への蓄積につながる可能性がある。実験により、野生型および2つの家族性パーキンソン病関連変異型α-シヌクレインの培養ニューロンの軸索を介した輸送速度の低下が明らかになっている。[ 25 ] α-シヌクレインによる膜損傷も、パーキンソン病の別のメカニズムである可能性がある。[ 26 ]
主な既知のリスク因子は年齢です。α-シヌクレイン（SNCA）、ロイシンリッチリピートキナーゼ2（LRRK2）、グルコセレブロシダーゼ（GBA）、タウタンパク質（MAPT）などの遺伝子の変異も遺伝性PDを引き起こしたり、PDのリスクを高めたりする可能性があります。[ 27 ] PDは2番目に多い神経変性疾患ですが、診断の問題は依然として残っています。[ 28 ]嗅覚の問題はパーキンソン病（PD）の一般的な症状ですが、一部の神経科医は診断ツールとしての有効性に疑問を呈しています。[ 28 ]この評価方法は医療専門家の間で論争の的となっています。[ 28 ]腸内マイクロバイオームはPDの診断に役割を果たしている可能性があり、研究ではPD治療の未来を革新する可能性のあるさまざまな方法が示唆されています。[ 29 ]
ハンチントン病（HD）は、ハンチンチン遺伝子（HTT）の変異によって引き起こされるまれな常染色体優性神経変性疾患です。HDは、中型有棘ニューロンの喪失とアストログリオーシスを特徴とします。[ 30 ] [ 31 ] [ 32 ]最初に大きく影響を受ける脳領域は線条体であり、続いて前頭皮質と側頭皮質の変性が起こります。[ 33 ]線条体の視床下核は、運動を開始および調節する淡蒼球に制御信号を送ります。視床下核からの信号が弱いため、運動の開始と調節が低下し、その結果、この疾患の特徴的な運動、特に舞踏病が生じます。[ 34 ]ハンチントン病は、この疾患を引き起こすタンパク質が、そのタンパク質の影響を受けるヒトの初期段階から発症に向けて作用しているにもかかわらず、人生の後半に発症します。[ 35 ] HDは神経変性疾患であるだけでなく、神経発達の問題とも関連している。[ 35 ]
HDは、ハンチンチン遺伝子のポリグルタミン鎖の伸長によって引き起こされ、変異型ハンチンチンが生じます。変異型ハンチンチンの凝集体はニューロン内に封入体として形成され、直接毒性を持つ可能性があります。さらに、分子モーターや微小管を損傷して正常な軸索輸送を妨害し、 BDNFなどの重要な貨物の輸送障害につながる可能性があります。[ 25 ]ハンチントン病には現在、病気を修飾する効果的な治療法はありません。[ 36 ]
多発性硬化症（MS）は、中枢神経系の慢性的な衰弱性脱髄疾患であり、自己免疫攻撃によって神経軸索のミエリン鞘が進行的に失われることによって引き起こされます。[ 37 ] [ 38 ]その結果、シグナル伝達速度が低下し、病変部位に応じて認知機能障害と運動機能障害の両方を含む機能喪失につながります。[ 37 ] MSの進行は、炎症の増加エピソードによって起こり、これはミエリンオリゴデンドロサイト糖タンパク質、ミエリン塩基性タンパク質、プロテオリピドタンパク質などの抗原の放出によるもので、自己免疫反応を引き起こすと考えられています。[ 39 ]これにより、シグナル伝達分子のカスケードが引き起こされ、T細胞、B細胞、マクロファージが血液脳関門を通過して神経軸索のミエリンを攻撃し、炎症を引き起こします。[ 40 ]抗原のさらなる放出は、炎症の増加を引き起こすその後の変性を促進します。[ 41 ]多発性硬化症は、炎症の程度に基づいてスペクトラムとして現れ、大多数の患者は回復期間の後、神経変性の早期再発寛解エピソードを経験します。これらの個人のうち一部は、より直線的な疾患の進行に移行する可能性がありますが、他の約 15% は多発性硬化症の発症時に進行性の経過をたどります。炎症反応は灰白質の喪失に寄与するため、その結果、現在の文献は疾患の自己炎症面と戦うことに専念しています。[ 40 ] EBV とHLA-DRB1*15:01アレルと MS の発症との間にはいくつかの因果関係が提案されていますが、これらは自己免疫攻撃の程度と結果としての炎症に寄与する可能性がありますが、MS の発症を決定するものではありません。[ 40 ]
筋萎縮性側索硬化症（ALS）は、ルー・ゲーリッグ病とも呼ばれ、上位運動ニューロン（UMN）と下位運動ニューロン（LMN）の両方が徐々に失われることを特徴とするまれな神経変性疾患です。[ 42 ]初期症状は様々ですが、ほとんどの患者は骨格筋の筋力低下を発症し、それが進行して全身に影響を及ぼします。[ 42 ] ALSの正確な病因は依然として不明です。1993年に、抗酸化酵素スーパーオキシドジスムターゼ1（SOD1）をコードする遺伝子のミスセンス変異が、家族性ALS患者の一部で発見されました。最近では、TAR DNA結合タンパク質43（TDP-43）とFUSタンパク質凝集体がこの疾患の一部に関与していることが示唆されており、9番染色体（ C9orf72 ）の変異が散発性ALSの最も一般的な既知の原因と考えられています。 ALSの早期診断は、他の神経変性疾患よりも困難です。なぜなら、ALSの早期発症を判断する非常に効果的な手段がないからです。[ 42 ]現在、上位運動ニューロン検査によるALSの診断に関する研究が行われています。[ 43 ]ペン上位運動ニューロンスコア（PUMNS）は、0～32のスコア範囲を持つ28の基準で構成されています。[ 43 ]スコアが高いほど、上位運動ニューロンにかかる負担が大きいことを示します。[ 43 ] PUMNSは、罹患患者の上位運動ニューロンにかかる負担を判断するのに非常に効果的であることが証明されています。[ 43 ]
独立した研究により、SOD1変異が作用する主要な細胞部位はアストロサイトにあるというin vitroでの証拠が得られました。[ 44 ] [ 45 ]アストロサイトはその後、運動ニューロンに毒性効果を引き起こします。[ 46 ]毒性の具体的なメカニズムはまだ調査する必要がありますが、神経変性にニューロン以外の細胞が関与していることを示唆しているため、この発見は重要です。[ 47 ]
バッテン病は、小児期に発症するまれで致死的な劣性神経変性疾患です。[ 48 ]バッテン病は、神経セロイドリポフスチン症（NCL）として知られるリソソーム蓄積症のグループの総称であり、それぞれが特定の遺伝子変異によって引き起こされます。[ 48 ] NCLには13種類あります。[ 49 ]バッテン病は非常にまれなため、世界的な有病率は出生10万人に1人程度です。[ 49 ]北米では、NCL3疾患（若年性NCL）は通常4歳から7歳の間に発症します。[ 50 ]バッテン病は、運動障害、てんかん、認知症、視力喪失、寿命の短縮を特徴とします。 [ 51 ]視力喪失は、バッテン病の一般的な最初の兆候です。[ 50 ]視力喪失は通常、認知機能や行動の変化、発作、歩行能力の喪失に先行します。[ 50 ]病気の進行に伴い、不整脈や摂食困難が生じることはよくあります。[ 50 ]バッテン病の診断は、臨床徴候や症状、眼の評価、脳波検査（EEG）、脳磁気共鳴画像法（MRI）の結果など、多くの基準の組み合わせに依存します。[ 49 ]これらの結果によって提供される診断は、遺伝子検査や生化学検査によって裏付けられます。[ 49 ]バッテン病の治療法の研究プロセスを加速するために、より多くのモデルが作成されたのは、ごく最近のことです。[ 49 ]
クロイツフェルト・ヤコブ病（CJD）は、急速に進行する認知症を特徴とするプリオン病です。 [ 52 ]プリオンと呼ばれるミスフォールドしたタンパク質が脳組織に凝集し、神経細胞の死を引き起こします。[ 53 ]変異型クロイツフェルト・ヤコブ病（vCJD）は、牛海綿状脳症（狂牛病とも呼ばれる）に感染した牛の肉から発生する感染性の病型です。 [ 54 ]
慢性外傷性脳症（CTE）は、脳震盪や軽度の脳震盪を含む、繰り返される頭部衝撃に関連する進行性の神経変性疾患です。 [ 55 ]これはタウオパチーの一種で、特に皮質溝の深部にある小さな血管の周囲に、過剰リン酸化タウタンパク質が異常に蓄積し、不規則な分布を示すのが特徴です。[ 55 ] [ 56 ]この病理学的プロセスは、脳組織の進行性変性や神経機能障害に寄与する可能性があります。[ 55 ]
CTEの臨床症状には、記憶障害、衝動性、うつ病、攻撃性、運動や協調性の問題などの認知、行動、気分、運動症状が含まれます。 [ 55 ] [ 57 ]症状は、反復的な頭部外傷への曝露から数年または数十年後に現れることがあります。[ 55 ] CTEは、脳組織の死後神経病理学的検査によって確定的に診断されます。[ 55 ]この疾患は、コンタクトスポーツ選手や軍人など、反復的な頭部衝撃の既往歴のある人に最も多く見られます。 [ 55 ]反復的な頭部外傷、CTE病理、および臨床症状の発現との関係は、現在も活発な研究分野となっています。[ 55 ] [ 58 ]
神経変性疾患の最大の危険因子は加齢です。ミトコンドリアDNA変異と酸化ストレスの両方が加齢に寄与しています。[ 59 ]これらの疾患の多くは晩発性であり、つまり、それぞれの疾患において、人が加齢するにつれて変化する何らかの因子が存在します。[ 9 ] 1つの共通因子は、それぞれの疾患において、加齢とともに疾患が進行するにつれてニューロンの機能が徐々に失われることです。DNA損傷の蓄積が、加齢と神経変性疾患の間の根本的な原因リンクを提供すると提唱されています。[ 60 ] [ 61 ] 60歳から78歳までの健康な人の約20～40%が、作業記憶、空間記憶、エピソード記憶、処理速度など、いくつかの領域で認知機能の明らかな低下を経験します。[ 62 ]
電子カルテを用いた研究によると、45のウイルス曝露（うち22はUKバイオバンクで再現されている）は、感染後最大15年後まで神経変性疾患のリスクを大幅に高める可能性があることが示されている。[ 63 ] [ 64 ]
多くの神経変性疾患は遺伝子変異によって引き起こされ、そのほとんどは完全に無関係な遺伝子に存在します。さまざまな疾患の多くにおいて、変異した遺伝子には共通の特徴があります。それは、CAGヌクレオチドトリプレットの繰り返しです。CAGはアミノ酸グルタミンをコードします。CAGの繰り返しはポリグルタミン（polyQ）配列をもたらします。このような変異に関連する疾患は、トリヌクレオチドリピート疾患として知られています。[ 65 ] [ 66 ]
ポリグルタミン反復配列は、通常、優性病原性を引き起こします。余分なグルタミン残基は、不規則なタンパク質折り畳みおよび分解経路、細胞内局在の変化、および他の細胞タンパク質との異常な相互作用など、さまざまな方法で毒性特性を獲得する可能性があります。[ 65 ]ポリグルタミン研究では、反復配列の伸長という明確なトリガーがあるため、さまざまな動物モデルがよく使用されます。線虫（C. elegans）、ショウジョウバエ（Drosophila）、マウス、および非ヒト霊長類のモデルを使用して、広範な研究が行われています。 [ 66 ] [ 67 ]
ハンチントン病や脊髄小脳失調症など、CAGトリヌクレオチドとポリグルタミン鎖の伸長によって引き起こされる遺伝性神経変性疾患が9つあります。[ 68 ]
この種の病理では、特定の遺伝子のエピジェネティック修飾の存在が実証されている。一例として、FKBP5遺伝子があり、これは加齢とともに発現が徐々に増加し、in vitroおよびADのマウスモデルの両方でBraakステージングおよびタウ病理の増加と関連付けられている。[ 69 ]
いくつかの神経変性疾患は、ミスフォールドしたタンパク質の凝集と関連しているため、タンパク質病に分類されます。タンパク質毒性は、多くの神経変性疾患の主要なメカニズムの1つです。[ 70 ]
パーキンソン病とハンチントン病はどちらも発症が遅く、細胞内毒性タンパク質の蓄積に関連しています。タンパク質の凝集によって引き起こされる疾患はプロテオパチーとして知られており、主に以下の構造の凝集によって引き起こされます。[ 9 ]
真核細胞が厄介なタンパク質や細胞小器官を除去するために用いる主な方法は2つあります。
単量体またはオリゴマータンパク質による細胞小器官の膜の損傷も、これらの疾患の一因となる可能性がある。α-シヌクレインは膜の湾曲を誘発することで膜を損傷し、[ 26 ]人工リン脂質小胞とインキュベートすると広範な管状化と小胞形成を引き起こす。[ 26 ]さらに、オリゴマーα-シヌクレイン種は脂質膜にナノスケールの孔を形成し、膜の破壊をさらに促進する。[ 71 ]これらの脂質小胞から形成される管は、ミセル管と二重層管の両方から構成される。膜の湾曲の広範な誘発は細胞に有害であり、最終的には細胞死につながる。管状構造の他に、α-シヌクレインはアポリポタンパク質に似たリポタンパク質ナノ粒子も形成することができる。
神経変性における最も一般的な細胞死の形態は、ミトコンドリア内在性アポトーシス経路によるものです。この経路は、ミトコンドリア膜間腔からのシトクロムcの放出を調節することにより、カスパーゼ-9の活性化を制御します。活性酸素種（ROS）は、ミトコンドリア呼吸鎖活動の正常な副産物です。ROS濃度は、マンガンスーパーオキシドジスムターゼ（SOD2）やグルタチオンペルオキシダーゼなどのミトコンドリア抗酸化物質によって媒介されます。ROSの過剰産生（酸化ストレス）は、すべての神経変性疾患の中心的な特徴です。ROSの生成に加えて、ミトコンドリアは、カルシウム恒常性、PCD、ミトコンドリア分裂と融合、ミトコンドリア膜の脂質濃度、ミトコンドリア透過性遷移などの生命維持機能にも関与しています。神経変性を引き起こすミトコンドリア病は、少なくともある程度は、これらの機能すべてに関与している可能性が高い。[ 72 ]
ミトコンドリア機能障害と酸化ストレスが神経変性疾患の発症に因果関係のある役割を果たしているという強力な証拠があり、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症というよく知られた4つの疾患もその例である。[ 59 ]
ニューロンは、高い転写レベル、高い酸素消費量、弱い抗酸化防御に関連する強い代謝活動のため、酸化損傷に対して特に脆弱である。[ 73 ] [ 74 ]
脳は消費酸素の最大5分の1を代謝し、酸化代謝によって生成される活性酸素種は脳内のDNA損傷の主な原因です。細胞のDNAへの損傷は、DNAがタンパク質生成の設計図であり、他の分子とは異なり再合成によって単純に置き換えることができないため、特に有害です。分裂後ニューロンのDNA損傷（酸化損傷や特定の種類のDNA鎖切断など）に対する脆弱性と、修復機構の活動の漸進的な低下が相まって、加齢とともにDNA損傷が蓄積し、脳の老化や神経変性につながる可能性があります。[ 75 ] DNA一本鎖切断は一般的であり、神経変性疾患である運動失調症・眼球運動失行症と関連しています。[ 76 ] [ 74 ]脳内の酸化DNA損傷の増加は、アルツハイマー病やパーキンソン病と関連しています。[ 76 ] DNA修復の欠陥は、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、毛細血管拡張性運動失調症、コケイン症候群、パーキンソン病、色素性乾皮症などの神経変性疾患と関連付けられています。[ 76 ] [ 75 ]
軸索の腫脹や軸索球状体は、さまざまな神経変性疾患で観察されている。これは、欠陥のある軸索が疾患のあるニューロンに存在するだけでなく、オルガネラの蓄積によって特定の病理学的障害を引き起こす可能性があることを示唆している。軸索輸送は、キネシンや細胞質ダイニン、微小管、カーゴ、ミトコンドリアの損傷など、さまざまなメカニズムによって阻害される可能性がある。[ 25 ]軸索輸送が重度に阻害されると、ワラー様変性として知られる変性経路がしばしば引き起こされる。[ 77 ]
プログラム細胞死（PCD）は、細胞内プログラムによって媒介されるあらゆる形態の細胞死である。 [ 78 ]このプロセスは、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、アルツハイマー病、ハンチントン病などの神経変性疾患で活性化される可能性がある。[ 79 ]神経変性疾患で観察されるPCDは直接病原性である場合もあれば、他の損傷や疾患プロセスへの反応として発生する場合もある。[ 10 ]
アポトーシスは、多細胞生物におけるプログラム細胞死の一種である。これはプログラム細胞死（PCD）の主要なタイプの一つであり、特徴的な細胞形態の変化と細胞死に至る一連の生化学的過程を伴う。
カスパーゼ（システイン-アスパラギン酸プロテアーゼ）は、非常に特定のアミノ酸残基を切断します。カスパーゼには、イニシエーターとエフェクターの2種類があります。イニシエーターカスパーゼは、エフェクターカスパーゼの不活性型を切断します。これによりエフェクターが活性化され、エフェクターが他のタンパク質を切断してアポトーシスの開始につながります。[ 10 ]
オートファジーは細胞内食作用の一形態であり、細胞が損傷したオルガネラやミスフォールドしたタンパク質をオートファゴソームに包み込み、リソソームと融合してオートファゴソームの内容物を破壊することで、これらの物質を積極的に消費する。多くの神経変性疾患では異常なタンパク質凝集体が見られるため、オートファジーの欠陥が神経変性の共通メカニズムである可能性が仮説として立てられている。[ 10 ]
PCDは、アポトーシス以外のプロセス、すなわちタイプIIIまたは細胞質細胞死によっても起こり得る。例えば、タイプIII PCDは、栄養毒性、すなわち栄養因子受容体の過剰活性化によって引き起こされる可能性がある。PCDを誘導する細胞毒素は、低濃度では壊死を引き起こし、高濃度ではアポネクローシス（アポトーシスと壊死の組み合わせ）を引き起こす可能性がある。アポトーシス、非アポトーシス、壊死のどのような組み合わせが様々な種類のアポネクローシスを引き起こすのかは、まだ正確には分かっていない。[ 10 ]
トランスグルタミナーゼは、ヒトの体内、特に脳に広く存在するヒト酵素である。 [ 81 ]
トランスグルタミナーゼの主な機能は、トランスアミド化または架橋と呼ばれる反応において、イソペプチド結合と呼ばれる共有結合の一種によって、タンパク質とペプチドを分子内および分子間で結合することである。[ 81 ]
これらのタンパク質やペプチドがトランスグルタミナーゼに結合すると、それらが凝集する。結果として生じる構造は、化学的および機械的な破壊に対して非常に強い耐性を持つようになる。 [ 81 ]
ヒトの神経変性疾患のほとんどは、タンパク質とペプチドからなる異常な構造を持つという共通の特徴を持っている。[ 81 ]
これらの神経変性疾患にはそれぞれ、1つ（または複数）の特定の主要タンパク質またはペプチドがあります。アルツハイマー病では、これらはアミロイドβとタウです。パーキンソン病では、 α-シヌクレインです。ハンチントン病では、ハンチンチンです。[ 81 ]
トランスグルタミナーゼ基質：アミロイドβ、タウ、 α-シヌクレイン、ハンチンチンは、試験管内または生体内でトランスグルタミナーゼの基質であることが証明されており、つまり、トランスグルタミナーゼによって互いに共有結合で結合することができ、脳内の他のトランスグルタミナーゼ基質とも結合する可能性があります。 [ 81 ]
トランスグルタミナーゼの発現増加： これらの神経変性疾患（アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病）では、トランスグルタミナーゼ酵素の発現が増加することが証明されている。 [ 81 ]
これらの構造におけるイソペプチド結合の存在：これらの神経変性疾患に特徴的な異常構造において、イソペプチド結合（トランスグルタミナーゼ反応の結果） の存在が検出されている。[ 81 ]
共局在：これらの異常構造とトランスグルタミナーゼを介したイソペプチド結合 の共局在は、これらの疾患の患者の脳の剖検で検出されている。[ 81 ]
神経変性の過程は十分に解明されていないため、それに起因する疾患には今のところ治療法がない。
効果的な治療法（緩和ケアとは対照的に）を探求する研究者は、潜在的な治療薬をテストするために疾患の動物モデルを使用します。モデル生物は、標的の特定と標的の検証という 2 つの主要な機能を実行するための安価で比較的迅速な手段を提供します。これらを合わせると、疾患の重症度を軽減しようとする場合の特定の治療戦略と薬の価値を示すのに役立ちます。例として、Medivation, Inc. の薬Dimebon があります。2009 年に、この薬はアルツハイマー病での使用に関する第 III 相臨床試験と、ハンチントン病での使用に関する第 II 相臨床試験が行われていました。[ 66 ] 2010 年 3 月に、臨床試験の第 III 相の結果が発表されました。アルツハイマー病の治験薬 Dimebon は、軽度から中等度の疾患の患者を対象とした重要な CONNECTION 試験で失敗しました。[ 82 ] CONCERT試験により、ファイザーとメディベーションがアルツハイマー病治療薬として実施していたジメボン（ラトレピルジン）の第III相臨床試験は2012年に失敗に終わり、この適応症における開発は事実上終了した。[ 83 ]
アルツハイマー病のラットモデルを用いた別の実験では、視床下部プロリンリッチペプチド（PRP）-1の全身投与が神経保護効果をもたらし、海馬アミロイドβ25-35の神経変性を予防できることが実証された。これは、PRP-1に治療的価値がある可能性を示唆している。[ 84 ]
タンパク質分解は、異常タンパク質の合成と分解の両方を阻止する治療選択肢を提供する。また、神経変性に関与するタンパク質凝集体の除去を助けるためにオートファジーを活性化することにも関心が寄せられている。これらの選択肢はいずれも、我々が理解し始めたばかりの非常に複雑な経路を伴う。[ 9 ]
免疫療法の目標は、免疫系の様々な側面を強化することです。アルツハイマー病やその他の疾患に対して、能動ワクチンと受動ワクチンの両方が提案されていますが、ヒトにおける安全性と有効性を証明するためには、さらなる研究が必要です。[ 85 ]
アルツハイマー病の治療における現在の治療標的は、脳内でのタンパク質の病理学的蓄積につながるアミロイド生成処理経路に関与するプロテアーゼβ-セクレターゼ[ 86 ]である。アミロイド前駆体タンパク質（APP）をコードする遺伝子がβ-セクレターゼではなくα-セクレターゼ[ 87 ]によってスプライシングされると、毒性タンパク質βアミロイドは生成されない。β-セクレターゼを標的とした阻害[ 88 ]は、アルツハイマー病の症状の原因となる神経細胞死を予防できる可能性がある。