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リネゾリドは、他の抗生物質に耐性のあるグラム陽性菌による感染症の治療に使用される抗生物質です。 [ 9 ] [ 10 ]リネゾリドは、連鎖球菌、バンコマイシン耐性腸球菌（VRE）、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（MRSA）など、病気を引き起こすほとんどのグラム陽性菌に対して活性があります。 [ 9 ] [ 8 ]主な用途は皮膚感染症と肺炎ですが、薬剤耐性結核を含む他のさまざまな感染症にも使用されることがあります。[ 10 ] [ 11 ]静脈注射または経口投与で使用されます。[ 10 ]
リネゾリドは、短期間投与する場合、比較的安全な抗生物質です。[ 12 ]あらゆる年齢の人、肝疾患や腎機能障害のある人にも使用できます。[ 10 ]短期間使用時の一般的な副作用には、頭痛、下痢、発疹、吐き気などがあります。[ 10 ]重篤な副作用には、特に2週間以上使用した場合に、セロトニン症候群、骨髄抑制、高血中乳酸値などがあります。 [ 10 ] [ 13 ]長期間使用すると 、不可逆的な視神経損傷を含む神経損傷を引き起こす可能性があります。 [ 13 ]
リネゾリドはタンパク質合成阻害剤として、細菌のタンパク質産生を抑制することで作用します。[ 14 ]これにより、細菌の増殖が停止するか、細菌が死滅します。[ 10 ]多くの抗生物質がこのように作用しますが、リネゾリドの正確な作用機序は、タンパク質産生の後の段階ではなく、開始を阻害するという点で独特であるようです。[ 14 ] 2014年現在、リネゾリドに対する細菌の耐性は低いままです。[ 15 ]リネゾリドはオキサゾリジノン系の薬剤です。[ 10 ]
リネゾリドは1990年代半ばに発見され、2000年に市販が承認されました。[ 16 ] [ 17 ]世界保健機関の必須医薬品リストに掲載されています。[ 18 ]世界保健機関はリネゾリドをヒト医療にとって極めて重要な医薬品として分類しています。[ 19 ]リネゾリドはジェネリック医薬品として入手可能です。[ 10 ]
リネゾリドの主な用途は、他の抗生物質に耐性のある好気性グラム陽性菌による重篤な感染症の治療です。ペニシリンやセファロスポリンなどのより狭いスペクトルの薬剤に感受性のある細菌に対しては使用すべきではありません。一般メディアと科学文献の両方で、リネゾリドは「予備抗生物質」と呼ばれています。つまり、潜在的に難治性の感染症に対する最後の手段の薬として有効性を維持するために、控えめに使用すべき抗生物質です。[ 20 ] [ 21 ] [ 22 ]
米国では、米国食品医薬品局（FDA）が承認したリネゾリドの使用適応症は、バンコマイシン耐性エンテロコッカス・フェシウム感染症（血流への細菌侵入の有無を問わず）、黄色ブドウ球菌または肺炎球菌による院内肺炎（病院獲得性）および市中肺炎、糖尿病性足感染症を含む感受性細菌による複雑性皮膚および皮膚構造感染症（cSSSI）（骨髄炎（骨および骨髄の感染症）を合併しない限り）、および化膿レンサ球菌または黄色ブドウ球菌による単純性皮膚および軟部組織感染症の治療である。[ 8 ]製造元は、MRSAによる市中肺炎または単純性皮膚および軟部組織感染症へのリネゾリドの使用を推奨していない。[ 8 ]英国では、肺炎とcSSSIが製品ラベルに記載されている唯一の適応症である。[ 7 ]
リネゾリドは、小児や新生児への使用においても、成人への使用と同様に安全かつ効果的であると思われる。[ 23 ]
ランダム化比較試験の大規模なメタ分析では、グラム陽性菌による皮膚および軟部組織感染症（SSTI）の治療において、リネゾリドはグリコペプチド系抗生物質（バンコマイシンやテイコプラニンなど）やβ-ラクタム系抗生物質よりも効果的であることが示され[ 24 ]、小規模な研究では、すべての重篤なグラム陽性菌感染症の治療においてテイコプラニンよりも優れていることが確認されているようです[ 25 ] 。
糖尿病性足感染症の治療において、リネゾリドはバンコマイシンよりも安価で効果的であるように思われる。[ 26 ] 2004年の非盲検試験では、リネゾリドはアンピシリン/スルバクタムおよびアモキシシリン/クラブラン酸と同等の効果があり、足潰瘍があり骨髄炎のない患者でははるかに優れていたが、副作用の発生率は有意に高かった。[ 27 ] [ 28 ]しかし、18件のランダム化比較試験の2008年のメタアナリシスでは、患者が骨髄炎であるかどうかにかかわらず、リネゾリド治療は他の抗生物質と同じくらいの頻度で失敗することが判明した。[ 29 ]
一部の著者らは、原因菌の感受性が許せば、SSTIの治療においてリネゾリドの前に、より安価または費用対効果の高い薬剤の組み合わせ（コトリモキサゾールとリファンピシンまたはクリンダマイシンなど）を試すことを推奨している。[ 28 ] [ 30 ]
肺炎の治療において、リネゾリド、グリコペプチド、または適切なβ-ラクタム系抗生物質の間で治療成功率に有意差は認められない。[ 24 ]アメリカ胸部学会とアメリカ感染症学会が作成した市中肺炎の治療に関する臨床ガイドラインでは、MRSAが原因菌として確認された場合、または臨床症状に基づいてMRSA感染が疑われる場合に、リネゾリドの使用を推奨している。[ 31 ]英国胸部学会のガイドラインでは、第一選択薬としてではなく、バンコマイシンの代替薬として推奨している。[ 32 ]また、ペニシリン耐性がある場合、リネゾリドは市中肺炎球菌性肺炎の第二選択薬としても許容される。[ 31 ]
米国のガイドラインでは、院内感染（院内感染）MRSA肺炎の第一選択治療薬としてリネゾリドまたはバンコマイシンのいずれかを推奨している。[ 33 ]いくつかの研究では、院内肺炎、特にMRSAによる人工呼吸器関連肺炎に対してはリネゾリドがバンコマイシンよりも優れていることが示唆されている。これはおそらく、リネゾリドの気管支液への浸透性がバンコマイシンよりもはるかに高いためである。しかし、研究デザインにいくつかの問題が提起されており、リネゾリドの優位性を示唆する結果に疑問が呈されている。[ 28 ]いずれにせよ、リネゾリドの利点としては、経口バイオアベイラビリティが高いため経口療法への切り替えが容易であること、および腎機能障害が使用の障害にならないことが挙げられる。[ 33 ]対照的に、腎不全患者でバンコマイシンの適切な投与量を達成することは非常に困難である。[ 33 ]
従来、骨髄炎や感染性心内膜炎などのいわゆる「深部」感染症は、静菌性抗生物質ではなく殺菌性抗生物質で治療すべきだと考えられてきた。しかしながら、これらの感染症に対するリネゾリドの有効性を評価するために前臨床試験が実施され、[ 35 ]この薬剤は臨床現場でこれらの感染症の治療に成功裏に使用されてきた。リネゾリドは、この使用を裏付ける質の高いエビデンスが不足しているにもかかわらず、多剤耐性グラム陽性菌による感染性心内膜炎に対する妥当な治療選択肢であると思われる。[ 36 ] [ 37 ]腸球菌性心内膜炎の治療結果は様々で、治療に成功した症例もあれば、治療に反応しなかった症例もある。[ 38 ] [ 39 ] [ 40 ] [ 41 ] [ 42 ] [ 43 ]慢性骨髄炎を含む骨および関節感染症への使用についても、低～中程度の質の証拠が増えつつあるが、長期使用が必要な場合には副作用が重大な懸念事項となる。[ 44 ] [ 45 ] [ 46 ] [ 47 ] [ 48 ] [ 49 ]
リネゾリドは他の薬剤と併用して結核の治療に用いられてきた。[ 50 ]この目的のための最適な投与量は確立されていない。成人では、1日1回または1日2回の投与が良好な効果を示している。治療には数ヶ月かかることが多く、投与量に関わらず副作用の発現率が高い。[ 51 ] [ 52 ]この適応症を日常的に使用するための有効性と安全性に関する十分な信頼できる証拠はない。[ 23 ]
リネゾリドは、グラム陽性菌感染が疑われる癌患者の発熱性好中球減少症の治療において、バンコマイシンの代替薬として研究されてきた。 [ 53 ]また、硝子体液に拡散する数少ない抗生物質の1つであり、感受性細菌によって引き起こされる眼内炎（眼の内膜と腔の炎症）の治療に有効である可能性がある。しかし、感染性眼内炎はバンコマイシンを眼に直接注射することで広く効果的に治療されているため、この状況での使用に関するエビデンスはほとんどない。[ 28 ]
Streptococcus pneumoniaeによる髄膜炎の動物実験では、リネゾリドは脳脊髄液によく浸透することがわかったが、その有効性は他の抗生物質よりも劣っていた。[ 54 ] [ 55 ]細菌性髄膜炎の治療にリネゾリドを日常的に使用することを支持する十分な質の高いエビデンスはないようだ。しかしながら、感受性細菌によって引き起こされる髄膜炎を含む中枢神経系感染症の多くの症例で成功裏に使用されており、治療の選択肢が限られている場合や他の抗生物質が失敗した場合に、この適応症に対する妥当な選択肢としても提案されている。[ 56 ] [ 57 ]米国感染症学会のガイドラインでは、VRE 髄膜炎の第一選択薬として、また MRSA 髄膜炎のバンコマイシンの代替薬としてリネゾリドを推奨している。[ 58 ]中枢神経系の市中感染MRSA感染症の治療において、リネゾリドはバンコマイシンよりも優れているように思われるが、そのような感染症の症例報告は非常に少ない（2009年現在） 。[ 59 ]
2007 年 3 月、FDA は、カテーテル関連血流感染症の治療においてリネゾリドとバンコマイシンを比較した無作為化非盲検第 III 相臨床試験の結果を報告した。バンコマイシンで治療された患者は、感染症の原因菌が感受性であることが判明した場合、オキサシリンまたはジクロキサシリンに切り替えることができ、両群 (リネゾリド群とバンコマイシン群) の患者は、必要に応じてグラム陰性菌に対する特異的治療を受けることができた。[ 60 ]この研究自体は 2009 年 1 月に発表された。[ 61 ]
リネゾリドは、比較対象の抗生物質よりも有意に高い死亡率と関連していました。すべての参加者のデータをプールすると、リネゾリドを投与された人の21.5%が死亡したのに対し、投与されなかった人の死亡率は16%でした。この差は、グラム陰性菌感染症単独またはグラム陰性菌とグラム陽性菌の混合感染症の治療におけるリネゾリドの劣位性によるものであることがわかりました。グラム陽性菌のみによる感染症の参加者では、リネゾリドはバンコマイシンと同等の安全性と有効性を示しました。[ 60 ] [ 61 ]これらの結果を受けて、FDAは、リネゾリドはカテーテル関連感染症またはグラム陰性菌による感染症の治療には承認されておらず、グラム陰性菌感染症が確認または疑われる場合は、より適切な治療を開始する必要があることを医療従事者に改めて注意喚起する警告を発しました。[ 60 ]
成人および12歳以上の小児では、リネゾリドは通常、経口または静脈内投与で12時間ごとに投与されます。[ 54 ] [ 62 ]乳幼児では、8時間ごとに投与されます。[ 63 ]高齢者、軽度から中等度の肝不全患者、または腎機能障害患者では、用量調整は必要ありません。[ 64 ]血液透析を必要とする患者では、透析によって投与量の30～40%が体から除去されるため、透析後にリネゾリドを投与するように注意する必要があります。持続的血液濾過を受けている患者では、用量調整は必要ありませんが、[ 64 ]場合によってはより頻繁な投与が必要になることがあります。[ 23 ]ある研究によると、体表面積の20%を超える熱傷患者では、薬剤の非腎クリアランスの増加により、リネゾリドを通常よりも頻繁に投与する必要があるかもしれません。 [ 65 ]
リネゾリドは米国妊娠カテゴリーCに分類されており、これは妊婦への使用における安全性に関する十分な研究が行われていないことを意味し、動物実験では胎児に対する軽度の毒性が認められているものの、薬剤使用による利益がリスクを上回る可能性がある。[ 8 ]また、母乳中に移行するが、その臨床的意義（もしあれば）は不明である。[ 66 ]
リネゾリドは、細胞壁に厚いペプチドグリカン層があり外膜がない、臨床的に重要なグラム陽性菌すべてに有効です。特に、Enterococcus faeciumおよびEnterococcus faecalis (バンコマイシン耐性腸球菌を含む)、Staphylococcus aureus (メチシリン耐性黄色ブドウ球菌、MRSA を含む)、Streptococcus agalactiae、Streptococcus pneumoniae、Streptococcus pyogenes、ビリダンス群連鎖球菌、Listeria monocytogenes、およびCorynebacterium属 (後者はリネゾリドに対する感受性が最も高く、最小発育阻止濃度は通常 0.5 mg/L 未満です) に有効です。[ 8 ] [ 54 ] [ 67 ]リネゾリドは、いくつかのマイコバクテリアに対しても試験管内で非常に高い活性を示します。[ 54 ]ノカルジアに対して非常に効果的であるように思われるが、高価であり、潜在的に深刻な副作用があるため、著者らは他の抗生物質と併用するか、従来の治療が失敗した症例に限定して使用することを推奨している。[ 68 ]
リネゾリドは、ほとんどの微生物に対して静菌作用があると考えられています。つまり、微生物を実際に殺すことなく、その増殖と繁殖を阻止しますが、連鎖球菌に対しては殺菌作用があります。[ 8 ] [ 69 ]一部の著者は、試験管内では静菌作用があるにもかかわらず、リネゾリドはブドウ球菌と連鎖球菌による毒素の産生を阻害するため、生体内では殺菌性抗生物質として「作用」すると指摘しています。 [ 35 ]また、ほとんどの細菌に対して1～4時間持続する抗生物質後効果があり、これは、薬剤の投与を中止した後でも細菌の増殖が一時的に抑制されることを意味します。[ 23 ]
リネゾリドは、ほとんどのグラム陰性菌に対して臨床的に有意な効果はありません。たとえば、PseudomonasやEnterobacteriaceaeは感受性がありません。 [ 69 ] in vitro では、Pasteurella multocida、[ 8 ] [ 70 ] Fusobacterium、Moraxella catarrhalis、Legionella、Bordetella、Elizabethkingia meningosepticaに対して活性があり、 Haemophilus influenzaeに対しては中程度の活性があります (90% 株に対する最小発育阻止濃度は 8 mg/L です) 。[ 66 ] [ 69 ]また、 Capnocytophaga感染症の二次治療薬としても非常に効果的に使用されています。[ 56 ] [ 71 ]
リネゾリドのグラム陽性菌に対する抗菌スペクトルは、MRSA感染症の治療の標準薬として長年使われてきたグリコペプチド系抗生物質バンコマイシンと類似しており、この2つの薬剤はしばしば比較される。 [ 12 ] [ 23 ]他の類似抗生物質には、テイコプラニン（商品名タルゴシド）、ダルババンシン（ダルバンス）、オリタバンシン（オーバクティブ）、テラバンシン（ビバティブ）などのグリコペプチド系抗生物質、キヌプリスチン/ダルフォプリスチン（シナシド、2種類のストレプトグラミンの組み合わせで、 E. faecalisには活性がない）[ 72 ] 、ダプトマイシン（キュビシン、リポペプチド）、セフトビプロール（ゼブテラ、第5世代セファロスポリン）などがある。リネゾリドは、全身感染症の治療に経口投与できる唯一の薬剤である。[ 23 ]
短期間の使用であれば、リネゾリドは比較的安全な薬です。[ 12 ]リネゾリド使用の一般的な副作用（リネゾリドを服用した人の1%以上に発生するもの）には、下痢（臨床試験参加者の3～11%が報告）、頭痛（1～11%）、吐き気（3～10%）、嘔吐（1～4%）、発疹（2%）、便秘（2%）、味覚異常（1～2%）、舌の変色（0.2～1%）などがあります。[ 64 ]また、血小板減少症を引き起こすことも知られています。リネゾリドは正常な細菌叢を抑制し、真菌のニッチを開くため、鵞口瘡や膣カンジダ症などの真菌感染症も発生する可能性があります（いわゆる抗生物質カンジダ症）。[ 64 ]まれな（そして潜在的に深刻な）副作用には、アレルギー反応、膵炎、肝障害の兆候である可能性のあるトランスアミナーゼの上昇などがあります。 [ 64 ] [ 73 ]エリスロマイシンやキノロンなどの一部の抗生物質とは異なり、リネゾリドは心臓の電気伝導の指標であるQT間隔に影響を与えません。[ 73 ] [ 74 ]小児における副作用は、成人で発生する副作用と同様です。[ 74 ]
ほぼすべての抗生物質と同様に、リネゾリドはクロストリジオイデス・ディフィシル関連下痢（CDAD）および偽膜性大腸炎と関連付けられていますが、後者はまれで、臨床試験では約2000人に1人の割合で発生します。[ 64 ] [ 73 ] [ 74 ] [ 75 ] C. difficileはin vitroでリネゾリドに感受性があるようで、リネゾリドはCDADの治療薬としても検討されていました。[ 76 ]
骨髄抑制は、特に血小板減少症（血小板数の低下）を特徴として、リネゾリド治療中に発生する可能性があります。これは、グリコペプチドやβ-ラクタムよりもリネゾリドで有意に多く発生する唯一の副作用であるようです。 [ 24 ] 14日間以下の投与期間の患者ではまれですが、より長期間の投与を受けた患者や腎不全の患者でははるかに多く発生します。[ 73 ] [ 77 ] 2004年の症例報告では、ピリドキシン（ビタミンB6の一種）がリネゾリドによって引き起こされる貧血と血小板減少症を回復させる可能性があることが示唆されましたが、 [ 78 ]その後のより大規模な研究では保護効果は認められませんでした。[ 79 ]
リネゾリドの長期使用は、化学療法誘発性末梢神経障害とも関連付けられており、これは進行性で持続的な、しばしば不可逆的なチクチクとしたしびれ、激しい痛み、および寒さに対する過敏症であり、手足から始まり、時には腕や脚にも及ぶ。[ 80 ] CIPNに関連する化学療法薬には、サリドマイド、イキサベピロンなどのエポチロン類、ビンカアルカロイドのビンクリスチンとビンブラスチン、[ 81 ] [ 82 ] [ 83 ]タキサン類のパクリタキセルとドセタキセル、ボルテゾミブなどのプロテアソーム阻害剤、およびプラチナ系薬剤のシスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチンなどがある。[ 80 ] [ 84 ] [ 85 ]また、視神経障害も関連しており、これは治療開始後数か月後に最も多く発生し、不可逆的となる場合もある。[ 86 ] [ 87 ] [ 88 ] [ 89 ] [ 90 ]損傷のメカニズムはまだ十分に解明されていませんが、ミトコンドリア毒性が原因として提案されています。[ 91 ] [ 92 ]リネゾリドはミトコンドリアに毒性があり、これはおそらくミトコンドリアと細菌のリボソームの類似性によるものです。[ 93 ]乳酸アシドーシス（体内に乳酸が蓄積して生命を脅かす可能性のある状態）も、ミトコンドリア毒性によって発生する可能性があります。 [ 91 ]これらの長期的な影響のため、製造元はリネゾリド療法中は毎週全血球数検査を実施して骨髄抑制の可能性を監視することを推奨しており、治療期間は28日を超えないように推奨しています。[ 8 ] [ 73 ]オーストラリアのメルボルンの研究チームは、リネゾリドを投与されている重症患者における毒性の早期発見のための、より包括的なモニタリングプロトコルを開発し提案した。このプロトコルには、週2回の血液検査と肝機能検査が含まれる。; 乳酸アシドーシスの早期発見のための血清乳酸値の測定; 患者が服用しているすべての薬剤の見直し、リネゾリドと相互作用する可能性のある薬剤の使用の中止; 4 週間以上リネゾリドを投与される予定の患者に対する定期的な眼科および神経学的検査。[ 94 ]
長期リネゾリド療法の副作用は、市販後調査で初めて確認されました。治療期間が21日を超えなかった第III相試験では、骨髄抑制は確認されませんでした。初期の試験参加者の一部に血小板減少症が見られましたが、可逆性であり、対照群（リネゾリドを服用していない参加者）と比較して有意に多くは発生しませんでした。[ 54 ]また、市販後には発作の報告もあり、2009年時点ではベル麻痺（顔面神経麻痺）と腎毒性がそれぞれ1例ずつ報告されている。[ 74 ]リネゾリドによる哺乳類細胞におけるタンパク質合成阻害の証拠が発表されている。[ 95 ]
リネゾリドは、弱い非選択的可逆性モノアミン酸化酵素阻害薬（MAOI）であり、他のMAOI、チラミンを多く含む食品（豚肉、熟成チーズ、アルコール飲料、燻製食品、漬物など）、またはセロトニン作動薬と併用してはならない。リネゾリドをセロトニン作動薬、特にパロキセチンやセルトラリンなどの選択的セロトニン再取り込み阻害薬（SSRI）と併用または中止直後に投与した場合に、セロトニン症候群が市販後に報告されている。[ 73 ] [ 96 ] [ 97 ] [ 98 ]また、プソイドエフェドリンやフェニルプロパノールアミンなどの交感神経刺激薬の血圧上昇作用を増強する可能性がある。[ 54 ] [ 99 ]セロトニン症候群のリスクがあるため、いかなる状況下でもペチジン（メペリジン）と併用してはならない。
リネゾリドは、多くの一般的に使用される薬剤の代謝に関与するチトクロムP450（CYP）系を阻害または誘導しないため、CYP関連の相互作用はありません。[ 8 ]
リネゾリドは、他のオキサゾリジノン類と同様に、細菌タンパク質合成阻害剤であり、弱い非選択的可逆モノアミン酸化酵素阻害剤である。[ 9 ] [ 100 ]タンパク質合成阻害剤として、リネゾリドは細菌リボソームにおけるメッセンジャーRNA（mRNA）のタンパク質への翻訳を阻害することにより、細菌の増殖と繁殖を停止させる。[ 9 ]リネゾリドは、タンパク質合成の最初のステップである開始段階で翻訳を阻害する。[ 9 ] [ 101 ]これは、伸長を阻害する他のほとんどのタンパク質合成阻害剤とは異なる。[ 14 ] [ 62 ]これは、リボソームの30Sおよび50Sサブユニット、 tRNA 、およびmRNAから構成される開始複合体の形成を阻害することによって行われる。リネゾリドは、50Sサブユニットの23S部分（ペプチジル転移酵素活性の中心）に結合し、 [ 9 ] [ 101 ]クロラムフェニコール、リンコマイシン、その他の抗生物質の結合部位に近い。この独自の作用機序により、リネゾリドと他のタンパク質合成阻害剤との交差耐性は非常にまれであるか、存在しない。[ 23 ] [ 54 ]
2008年、イェール大学の科学者チームが、古細菌Haloarcula marismortuiのリボソームの50Sサブユニットに結合したリネゾリドの結晶構造を解明し、タンパク質データバンクに登録した。[ 102 ] 2008年には別のチームが、Deinococcus radioduransの50Sサブユニットに結合したリネゾリドの構造を決定した。著者らは、オキサゾリジノンの作用機序に関する改良モデルを提案し、リネゾリドが50SリボソームサブユニットのA部位を占有し、tRNAがその部位に入るのを阻害する構造変化を誘発し、最終的にtRNAをリボソームから分離させることを発見した。[ 103 ]
リネゾリドの利点の1つは、経口投与後の迅速かつ完全な吸収により、経口バイオアベイラビリティが100%であることです。[ 9 ]つまり、静脈内投与された場合と同様に、投与量全体が血流に到達します。[ 9 ]これは、静脈内リネゾリドを投与されている患者は、状態が許せばすぐに経口リネゾリドに切り替えることができることを意味しますが、同等の抗生物質（バンコマイシンやキヌプリスチン/ダルホプリスチンなど）は静脈内投与しかできません。[ 9 ] [ 62 ] リネゾリドを食事と一緒に服用すると吸収がやや遅くなりますが、曲線下面積には影響しません。[ 23 ]
リネゾリドの血漿タンパク質結合率は約31%（範囲4～32%）で、健康な成人ボランティアにおける定常状態での分布容積は平均36.1～47.3リットルです。 [ 9 ]血漿中濃度のピーク（Cmax ）は、薬剤投与後1～2時間で到達します。リネゾリドは、骨基質および白色脂肪組織を除く体内のすべての組織に容易に分布します。[ 35 ]特に、下気道の粘膜上皮液（ELF）中のリネゾリド濃度は、血清中の濃度と少なくとも同等であり、多くの場合それよりも高い（一部の著者は、気管支液中の濃度が血清濃度の最大4倍であると報告している）ため、肺炎治療における有効性の原因となっている可能性があります。しかし、臨床試験のメタアナリシスでは、 ELF中の濃度が低いバンコマイシンよりもリネゾリドが優れているわけではないことがわかりました。[ 104 ]脳脊髄液(CSF) の濃度は変動します。血液脳関門を通過する拡散が遅いため、CSF のピーク濃度は血清濃度よりも低く、同じ理由で CSF の最低濃度は高くなります。[ 23 ]平均半減期は、小児では 3 時間、10 代の若者では 4 時間、成人では 5 時間です。[ 8 ]
リネゾリドは肝臓でモルホリン環の酸化により代謝され、チトクロムP450系は関与しません。この代謝経路により、2つの主要な不活性代謝物（それぞれ定常状態での排泄量の約45%と10%を占める）、1つのマイナー代謝物、およびいくつかの微量代謝物が生成されますが、いずれも排泄量の1%を超えることはありません。[ 105 ]リネゾリドのクリアランスは年齢と性別によって異なり、小児では最も速く（半減期が短い理由）、女性では男性よりも20%低いようです。[ 8 ] [ 105 ] [ 106 ]リネゾリドのクリアランスとクレアチニンクリアランスの間には強い相関関係があります。[ 107 ]
生理的pH （7.4）では、リネゾリドは非荷電状態で存在します。水溶性は中程度（約3 mg/mL）で、log Pは0.55です。[ 23 ]
![N-{[(5S)-3-[3-フルオロ-4-(モルホリン-4-イル)フェニル]-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-5-イル]メチル}アセトアミドの骨格式。モルホリノ基とフルオロ基はオレンジ色で、その他は青色で示されている。主鎖の炭素原子には番号が付けられている。](https://img-server.japedia.wiki/wikipedia/commons/thumb/e/ea/Linezolid_showing_oxazolidinone_pharmacophore.svg/500px-Linezolid_showing_oxazolidinone_pharmacophore.svg.png)
オキサゾリジノン薬理活性に不可欠な化学的「テンプレート」であるオキサゾリジノン薬理活性部位は、3位にアリール基、5位に別の置換基が結合したS-メチル基を持つ1,3-オキサゾリジン-2-オン部分から構成される（すべてのオキサゾリジノンのR-エナンチオマーは抗生物質特性を持たない）。[ 108 ]この必須コアに加えて、リネゾリドは、その有効性と安全性を向上させるいくつかの構造的特徴も有する。5-メチル基上のアセトアミド置換基は、抗菌効果の観点から最良の選択であり、これまでに開発されたより活性の高いオキサゾリジノンすべてに使用されている。実際、この位置のアセトアミド基から離れすぎると、薬剤は抗菌力を失うが、いくつかの同形基を使用すると、弱いから中程度の活性が維持される。3′位のフッ素原子は、試験管内および生体内活性を実質的に2倍にし、モルホリン環の電子供与性窒素原子は、高い抗生物質効力と許容可能な安全性プロファイルを維持するのに役立つ。[ 35 ] [ 108 ]
抗凝固薬 リバロキサバン（ザレルト）はリネゾリドと構造的に非常に類似している。両薬ともオキサゾリジノン薬理活性部位を共有しており、ケトンとクロロチオフェンが1つずつ多く、フッ素原子が欠けているという3つの点で異なっている。しかし、この類似性は臨床的には何の意義も持たないようだ。[ 109 ]
リネゾリドは完全に合成された薬剤です。エリスロマイシンや他の多くの抗生物質とは異なり、天然には存在せず、半合成であるほとんどのβ-ラクタムとは異なり、天然の骨格を基に開発されたものでもありません。オキサゾリジノン合成には多くの方法があり、リネゾリドの合成経路のいくつかが化学文献に報告されています。[ 108 ] [ 110 ]収率は良好ですが、元の方法（リネゾリドとエペレゾリドのパイロットプラント規模生産のためにアップジョン社によって開発されたもの）は時間がかかり、炭素上のパラジウムや高感度試薬であるメタンスルホニルクロリドやn-ブチルリチウムなどの高価な化学物質の使用が必要で、低温条件が必要です。[ 108 ] [ 110 ] [ 111 ]リネゾリドの高コストの多くは、その合成コストに起因するとされています。[ 111 ]より簡潔でコスト効率の良い、大規模生産に適した方法が、1998 年にアップジョンによって特許取得された。[ 35 ] [ 112 ]
その後の合成法としては、インドの製薬会社Dr. Reddy'sが開発し1999 年に報告されたD -マンニトールから始まる「原子効率の良い」方法[ 113 ]や、中国湖南省長沙市の湖南師範大学の研究者チームが開発した( S )-グリセルアルデヒドアセトニド (アスコルビン酸から調製) から始まる経路[ 110 ]などがある。2008 年 6 月 25 日、ニューヨークで開催された第 12 回年次グリーン化学および工学会議で、ファイザーは、収率が高く、総廃棄物が 56% 削減された ( S )-エピクロロヒドリンから始まる収束型グリーン合成法である、リネゾリドの「第 2 世代」合成法の開発を報告した[ 114 ] 。
リネゾリドに対する獲得耐性は、1999年にはすでに報告されており、人道的利用プログラムを通じて同薬を投与された重度の多剤耐性腸球菌感染症の患者2名で確認されている。[ 69 ]リネゾリド耐性黄色ブドウ球菌は2001年に初めて分離された。[ 115 ]
米国では、2004年からLEADERというプログラムを通じてリネゾリド耐性が監視・追跡されており、（2007年現在））は、全国60の医療機関で実施されました。耐性は安定しており、極めて低いままです。全体の分離株の0.5%未満、黄色ブドウ球菌サンプルの0.1%未満です。 [ 116 ]同様の世界的なプログラムである「Zyvox Annual Appraisal of Potency and Spectrum Study」（ZAAPS）は、2002年から実施されています。 2007年現在23か国におけるリネゾリドに対する全体的な耐性は0.2%未満であり、連鎖球菌では存在しなかった。耐性はブラジル、中国、アイルランド、イタリアでのみ、コアグラーゼ陰性ブドウ球菌（サンプルの0.28%が耐性）、腸球菌（0.11%）、黄色ブドウ球菌（0.03%）で発見された。[ 117 ]英国とアイルランドでは、2001年から2006年の間に菌血症症例から採取されたブドウ球菌に耐性は発見されなかったが、 [ 118 ]腸球菌の耐性は報告されている。[ 119 ]一部の著者は、リネゾリドの使用が現在のレベルで継続または増加すると、 E. faeciumの耐性が増加すると予測している。[ 120 ]それにもかかわらず、リネゾリドはほぼ完全な活性（耐性0.05%）を持つ重要な抗菌剤であり続けている。[ 107 ]
ほとんどのグラム陰性菌のリネゾリドに対する固有の耐性は、リネゾリドが蓄積されるよりも速く細胞外に積極的に「排出」する排出ポンプの働きによるものです。 [ 35 ] [ 121 ]
グラム陽性菌は通常、23SリボソームRNAをコードする遺伝子の2576番目の塩基対でグアニン塩基がチミンに置き換わるG2576Tと呼ばれる点突然変異の結果としてリネゾリドに対する耐性を獲得します。 [ 122 ] [ 123 ]これはブドウ球菌で最も一般的な耐性メカニズムであり、E. faeciumの分離株で現在までに知られている唯一のものです。[ 120 ]しかし、その後の研究により、腸球菌は抗生物質耐性遺伝子の水平遺伝子伝達によってオキサゾリジノン（主にリネゾリド）やその他の最終手段の抗生物質に対する耐性も容易に獲得できることが実証されています。[ 124 ] Streptococcus pneumoniae （ 23S rRNAのG2445をメチル化するRNAメチルトランスフェラーゼの変異やABCトランスポーター遺伝子の発現増加を引き起こす変異など）[ 125 ]およびStaphylococcus epidermidis [ 126 ] [ 127 ]では、他のメカニズムが特定されている。
オキサゾリジノン類は、1950年代後半からモノアミン酸化酵素阻害剤として知られていました。その抗菌特性は、1970年代にEIデュポン・ド・ヌムール社の研究者によって発見されました。 [ 108 ] 1978年、デュポン社は、細菌性および真菌性の植物病害の治療に有効である一連のオキサゾリジノン誘導体の特許を取得し、1984年には、哺乳類の細菌感染症の治療におけるその有用性について別の特許で説明しました。[ 54 ] [ 108 ] 1987年、デュポン社の科学者は、新しい作用機序を持つ新しいクラスの抗生物質としてオキサゾリジノン類の詳細な説明を発表しました。[ 108 ] [ 128 ]しかし、初期の化合物は肝毒性を引き起こすことが判明し、開発は中止されました。[ 72 ]
ファーマシア・アップジョン（現在はファイザーの一部）は、1990年代に独自のオキサゾリジノン研究プログラムを開始しました。化合物の構造活性相関の研究により、安全性プロファイルと抗菌活性が異なるオキサゾリジノン誘導体のいくつかのサブクラスが開発されました。2つの化合物が医薬品候補とみなされました。エペレゾリド（コードネームPNU-100592）とリネゾリド（PNU-100766）です。[ 35 ] [ 73 ]開発の前臨床段階では、安全性と抗菌活性は類似していたため、薬物動態の違いを特定するために第I相臨床試験に進みました。[ 72 ] [ 129 ]リネゾリドは薬物動態上の利点があり、1日2回の投与で済むのに対し、エペレゾリドは同様の曝露を得るために1日3回投与する必要があることが判明したため、さらなる試験に進みました。[ 35 ]米国食品医薬品局(FDA) は 2000 年 4 月 18 日にリネゾリドを承認しました。[ 130 ]その後、ブラジル (2000 年 6 月)、[ 131 ]英国 (2001 年 1 月)、[ 7 ] [ 73 ]日本とカナダ (2001 年 4 月)、[ 132 ] [ 133 ] [ 134 ]ヨーロッパ (2001 年を通して)、[ 135 ]およびラテンアメリカとアジアの他の国々で承認されました。[ 133 ]
2009年現在当時、オキサゾリジノン系抗生物質はリネゾリドのみであった。[ 136 ]このクラスの他の薬剤も開発段階に入っており、ポジゾリド（AZD2563）[ 137 ] 、ランベゾリド（RBx 7644）[ 138 ] 、ラデゾリド（RX-1741）[ 139 ]などがある。 2014年には、FDAは第2世代オキサゾリジノン誘導体であるテジゾリドリン酸塩を急性細菌性皮膚および皮膚構造感染症の治療薬として承認した。[ 140 ] [ 141 ]
リネゾリドは2009年にはかなり高価で、治療コースには薬代だけで1,000ドルから2,000ドルかかる場合があり[ 64 ]、入院費などの他の費用は含まれていません。ジェネリック医薬品になったことで価格は下がりました。2015年のインドでは、結核の治療に使用されるリネゾリド1か月分の費用は約60ドルです[ 11 ] 。
しかし、静脈内投与のリネゾリドは有効性を損なうことなく経口製剤（錠剤または経口溶液）に切り替えることができるため、患者は比較的早期に退院して自宅で治療を続けることができる一方、注射用抗生物質による自宅治療は非現実的である可能性がある。[ 142 ]リネゾリドは同等の抗生物質よりも購入費用が高い（つまり、高価である）可能性があるにもかかわらず、入院期間を短縮することで治療全体の費用を削減できる。
医療制度モデルが異なる複数の国で、リネゾリドとバンコマイシンやテイコプラニンなどのグリコペプチドの費用対効果を評価する研究が行われてきました。ほとんどの国で、リネゾリドは、治癒率や生存率が高いか、治療費全体が低いかのいずれかの理由で、院内肺炎や複雑な皮膚および皮膚構造感染症の治療において、同等の抗生物質よりも費用対効果が高いことが示されました。[ 142 ]
2009年、ファイザーは4つの医薬品の誤表示と違法 な宣伝、および米国食品医薬品局によって承認されていない用途について政府の医療プログラムに虚偽の請求を提出したという容疑を解決するため、23億ドルを支払い、企業倫理協定を締結した。[ 143 ] 13億ドルは抗炎症薬バルデコキシブの違法な販売に関する刑事告訴の解決のために支払われ、10億ドルはザイボックスを含む他の3つの医薬品の違法な販売に関する民事罰金として支払われた。[ 144 ]
耐性の出現は限定的であった...このような分離株の発生がより一般的になっているかどうかはまだ不明で
ある。
