動物疾患モデル

動物モデル（動物疾患モデルの略）は、ヒトに危害を加えるリスクなしに疾患の過程をよりよく理解することを目的として、ヒト疾患の研究および調査中に使用される、生きた非ヒトの、多くの場合遺伝子操作された動物である。動物モデルの生物学的活性はヒトへの効果を保証するものではないが、ヒト疾患の多くの薬剤、治療および治癒法は、部分的には動物モデルの指導を受けて開発されている。^{[1] [2]}発達過程の研究および調査において特定の分類群を表す動物モデルは、モデル生物とも呼ばれる。^[2]動物モデルには、相同、同形、予測の3つの主なタイプがある。相同動物は、同じ疾患を持つヒトと同じ原因、症状、および治療オプションを有する。同形動物は、同じ症状と治療法のみを共有する。予測モデルは、特定のヒト疾患といくつかの側面でのみ類似している。しかし、これらは、一連の疾患の特徴のメカニズムを分離して予測する際に有用である。^[3]

動物の科学的研究はチャールズ・ダーウィンより数百年も前から行われてきましたが、研究に動物を使用する主な根拠は、すべての生物は共通の祖先を持つため、ある程度の血縁関係と遺伝的類似性を持っているという進化論の原則に基づいています。したがって、分類学上の人間の親族の研究は、人体のメカニズムと病気に関する多くの情報を提供し、医学に役立てることができます。^{[引用が必要]}

比較プロテオミクス、遺伝学、ゲノミクス、地球化学および化石記録を用いて、脊椎動物のさまざまな系統樹が構築されている。^[4]これらの推定によると、ヒトとチンパンジーが最後に共通の祖先を共有したのは約600万年前（mya）である。ヒトに最も近い親戚であるチンパンジーは、病気のメカニズム（およびヒトの知能の原因となる遺伝子）について多くのことを教えてくれる可能性がある。しかし、チンパンジーは研究にほとんど使用されておらず、侵襲性の高い手順から保護されている。最も一般的な動物モデルはげっ歯類である。系統樹によると、ヒトとげっ歯類が最後に共通の祖先を共有したのは約8000万～1億年前である。^{[5] [6]}この遠い分岐にもかかわらず、ヒトとげっ歯類には相違点よりもはるかに多くの類似点がある。これは、ゲノムの大部分が比較的安定しているためであり、脊椎動物の使用が特に生産的になっている。^[要出典]

最近、ゲノムデータは、種間の詳細な比較を行い、関連性を判断する技術に追加されました。ヒトは、チンパンジーとゲノムの約99％を共有しています^{[7] [8]}（ボノボとは98.7％）^[9]、マウスとは90％以上を共有しています^[6] 。種を超えてゲノムの大部分が保存されているため、ヒトとマウスの違いが約6000個の遺伝子（合計約30,000個）で説明できるというのは、比較的印象的です。科学者は、これらの類似性を利用して、ヒトの病気の実験モデルや予測モデルを作成することができました。^{[引用が必要]}

研究に用いられる動物モデルには、人間の状態と類似した、既存の、または誘発された疾患や傷害がある場合があります。これらの試験条件は、しばしば動物疾患モデルと呼ばれます。動物モデルを使用すると、研究者は、人間に与えるには倫理的ではないと考えられるレベルの危害を暗示する手順を非ヒト動物に対して実行し、人間の患者ではアクセスできない方法で疾患状態を調査できます。

序文で述べたように、動物モデルは相同、同形、予測に分類できます。動物モデルは、1)実験、2)自発、3)ネガティブ、4)孤児の4つのカテゴリに分類することもできます。^[10]

実験モデルが最も一般的です。これは、表現型や治療への反応が人間の状態に似ているが、実験室で人工的に誘発された疾患モデルを指します。例としては、次のものがあります。

• メトラゾール（ペンチレンテトラゾール）のてんかん動物モデルとしての使用^[11]
• 実験的自己免疫性脳脊髄炎などの自己免疫疾患をモデル化し、免疫応答を誘導するための自己抗原による免疫化^[12]
• 虚血性脳卒中の動物モデルとしての中大脳動脈閉塞^[13]
• 出血性脳卒中のモデルとしてマウスの基底核に血液を注入する^{[14] [15]}
• バリア組織の完全性を損なうこと、生きた病原体や毒素を投与することによる敗血症および敗血症性ショックの誘発^[16]
• 動物に病原体を感染させて人間の感染症を再現する
• さまざまな神経伝達物質の作動薬または拮抗薬を動物に注射して人間の精神障害を再現する
• 電離放射線を利用して腫瘍を発生させる
• 遺伝子導入による腫瘍形成^{[17] [18]}
• 動物に腫瘍を移植し、電離放射線を用いた治療法を試験・開発する
• 遺伝的に選択されたもの（ NODマウスとしても知られる糖尿病 マウスなど）^[19]
• 緑内障治療薬のスクリーニングのためのさまざまな動物モデル
• 骨粗鬆症研究における卵巣摘出ラットの使用^[20]
• ヒトマラリアモデルとしてのPlasmodium yoeliiの使用^{[21] [22] [23]}

自然発生モデルとは、研究対象の動物に自然に発生する、人間の症状に類似した病気を指します。これらのモデルはまれですが、有益です。

ネガティブモデルは基本的に、実験結果を検証するのに役立つ対照動物を指します。

孤児モデルとは、ヒトに類似するものがなく、研究対象の種にのみ発生する疾患を指します。

遺伝的に人間に近い非ヒト霊長類やその他の哺乳類のゲノムに関する知識の増加により、遺伝子組み換えされた動物組織、臓器、さらには人間の病気を発現する動物種の作成が可能になり、動物モデルにおける人間の病気のより堅牢なモデルが提供されるようになりました。

疾患の最良のモデルは、病因（原因のメカニズム）と表現型（兆候と症状）がヒトのそれと類似している。しかし、複雑なヒト疾患は、疾患過程の個々の部分を分離して検査する単純化されたシステムでよりよく理解できることが多い。たとえば、実験動物における不安や痛みの行動類似物は、ヒトにおけるこれらの症状の治療のための新薬のスクリーニングと試験に使用できる。2000年の研究では、動物モデルがヒト毒性と一致した（真陽性と偽陰性が一致した）ケースは71％で、非げっ歯類のみでは63％、げっ歯類のみでは43％であることがわかった。^[24]

1987年、デイビッドソンらは、研究のための動物モデルの選択は9つの考慮事項に基づくべきだと提案した。これには、「1) 類似体としての適切性、2) 情報の伝達可能性、3) 該当する場合は生物の遺伝的均一性、4) 生物学的特性に関する背景知識、5) コストと入手可能性、6) 結果の一般化可能性、7) 実験操作の容易さと適応性、8) 生態学的影響、および9) 倫理的影響」が含まれる。^[25]

心理学や社会学の分野で観察される動物モデルは、しばしば行動の動物モデルと呼ばれる。患者のうつ病の症状を完全に再現する動物モデルを構築することは困難である。動物には自己意識、内省、思慮が欠けている。^[要出典]さらに、抑うつ気分、自尊心の低さ、自殺傾向などの障害の特徴は、人間以外の動物ではほとんど見られない。^{[要出典]しかし、うつ病は、他の}精神障害と同様に、動物で独立して再現および評価できるエンドフェノタイプ ^[26]で構成される。理想的な動物モデルは、うつ病につながる可能性のある分子、遺伝、およびエピジェネティックな要因を理解する機会を提供する。動物モデルを使用することで、根本的な分子の変化や、遺伝または環境の変化とうつ病の因果関係を調べることができ、うつ病の病理に対するより深い洞察が得られる。さらに、うつ病の動物モデルは、うつ病の新しい治療法を特定するために不可欠である。^[要出典]

生物医学研究の実験対象として用いられるラットやマウスなどの動物モデルの多くは、選択的に座りがちで、肥満で、耐糖能障害がある可能性がある。そのため、食事によるエネルギー摂取や運動によって影響を受ける可能性がある人間の代謝プロセスや疾患をモデル化するためにこれらを使用することは困難である可能性がある。^[27]

精神疾患の動物モデルは、他の懸念も引き起こす。行動の定性的評価は、往々にして主観的である。そのため、研究者は被験者に観察したいものを観察し、その期待に沿った結論を出すことになる。また、精神疾患の診断基準が不正確であることから、必然的に疾患のモデル化に問題が生じる。例えば、大うつ病性障害の人は体重減少や​​体重増加、不眠症や過眠症を経験する可能性があるため、不眠症や体重減少のあるラットがうつ病であると断言することはできない。さらに、精神疾患の複雑な性質により、人間の行動や欠陥を解釈することは困難/不可能である。例えば、言語障害は自閉症スペクトラム障害において大きな役割を果たしているが、げっ歯類には言語がないため、言語障害のある「自閉症」マウスを開発することは不可能である。^[要出典]

研究における動物の倫理的使用に関する議論は、少なくとも1822年に英国議会が家畜への虐待を防止する最初の動物保護法を制定したときにまで遡ります（本文参照）。これに続いて、1835年と1849年に動物虐待法が制定され、動物の虐待、過度の追い込み、拷問が犯罪となりました。1876年、全米動物実験反対協会の圧力により、動物虐待法は修正され、研究における動物の使用を規制する規則が含まれるようになりました。この新しい法律では、1) 実験は教育のために、または人間の命を救うか延命するために絶対に必要であることが証明されなければならない、2) 動物は適切に麻酔をかけなければならない、3) 実験が終わったらすぐに動物を殺さなければならない、と規定されています（本文参照）。今日、これらの3つの原則は、動物の使用と研究を規制する法律とガイドラインの中心となっています。米国では、1970 年の動物福祉法 (実験動物福祉法も参照) により、研究における動物の使用とケアの基準が定められています。この法律は、APHIS の動物ケア プログラムによって施行されています (AWA ポリシーを参照)。

NIH の資金が動物研究に使用されている学術機関では、機関は NIH 実験動物福祉局 (OLAW) によって管理されています。各施設では、OLAW のガイドラインと基準は、機関動物管理使用委員会 (IACUC) と呼ばれる地域の審査委員会によって維持されています。生きた動物が関わるすべての実験室実験は、この委員会によって審査され、承認されます。人間の健康への利益の可能性、痛みと苦痛の最小化、および適時かつ人道的な安楽死を証明することに加えて、実験者は、置き換え、削減、および改善の原則に基づいてプロトコルを正当化する必要があります。^[28]

代替とは、動物の使用に代わる方法を採用する取り組みを指します。これには、コンピューター モデル、非生物組織および細胞の使用、および可能な限り「高等」動物 (霊長類および哺乳類) を「低等」動物 (冷血動物、無脊椎動物、細菌など) に置き換えることが含まれます (NIH によって使用が承認されている一般的なモデル生物のリスト)。

削減とは、実験中に使用される動物の数を最小限に抑える努力と、以前の実験の不必要な複製を防ぐことを指します。この要件を満たすために、統計的に有意な実験結果を得るために使用できる動物の最小数を決定するために、統計的検出力の数学的計算が採用されています。削減には、適用される動物の数を最小限に抑えながら、提供される情報を最大化する方法が含まれます。^[29]

改良とは、各動物の苦痛を最小限に抑えるために、実験設計を可能な限り苦痛の少ない効率的なものにするための努力を指します。^[要出典]

動物のケアと治療には大きな進歩が見られてきましたが、これは常に進化する議論です。ASPCA、PETA、BUAV などの動物の権利と保護団体は、研究動物にとって可能な限り最良の実験環境と実験プロトコルを提唱し続けています。これらの団体からの圧力により、生きた動物を犠牲にしない新しい実験方法も生まれました。^[要出典]

しかし、この議論の 1 つの側面は、解決が依然として困難です。それは、動物を階層的に分類し、一部の種を他の種よりも保護することです。実験では、人間に次いで霊長類が最も保護されている種です。この根拠には、進化論と哲学の両方の根拠があります。チンパンジーやその他の非人間霊長類は知性や社会構造を示すことができるため、下等な種よりも認知的に複雑な人生経験を持っています。逆に、相互作用と思考の複雑さを道徳的に扱うことは、「種差別」と見なされる可能性があります。最終的には、この議論は解決されそうにありませんが、ほとんどの人は、マウス、犬、サルよりも、ミミズやハエを使った実験の考えに安心しています。^{[引用が必要]}

動物実験の倫理的懸念、コスト、維持、相対的な非効率性により、疾患の研究のための代替方法の開発が促進されてきた。細胞培養とin vitro研究は、生きた細胞の生理機能を維持しながら、メカニズム研究のために動物を犠牲にする必要がない代替手段を提供する。^{[30] [31]}ヒト誘導多能性幹細胞は、がんや細胞再生を理解するための新しいメカニズムを解明することもできる。^{[32]画像研究（} MRIやPETスキャンなど）により、ヒトを非侵襲的に研究することができる。^[33]遺伝学とゲノミクスの最近の進歩により、治療の標的となる疾患関連遺伝子を特定できるようになった。 ^[31]

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