適応外使用

適応外使用とは、承認されていない適応症、または承認されていない年齢層、用量、または投与経路で医薬品を使用することです。^[1]処方薬と市販薬（OTC）の両方が適応外使用になる可能性がありますが、適応外使用の研究のほとんどは処方薬に焦点を当てています。

適応外使用は非常に一般的であり、倫理ガイドラインや安全規則に違反しない限り、一般的に合法です。正式に承認された適応症以外の用途に薬を処方する権限は、医療提供者によって一般的に効果的に使用されています。たとえば、メトトレキサートは免疫調節効果によりさまざまな疾患を緩和するため、適応外使用が一般的です。^[2]しかし、適応外使用は健康上のリスクや法的責任の違いを伴う可能性があります。適応外使用のための 医薬品の販売は通常禁止されています。

適応症とは、ある薬が特定の症状に対して医学的に適切である場合を指します。承認された適応症とは、政府の医薬品規制機関が、その薬が特定の症状に対して医学的に適切であると正式に同意した場合を指します。適応症は、治療する病状だけでなく、投与量、患者の年齢、体格、性別、妊娠中か授乳中か、その他の病状など、他の要因によっても左右されることがあります。たとえば、アスピリンは一般に頭痛に適応しますが、アスピリンにアレルギー反応を起こす人の頭痛には適応しません。

医薬品メーカーが政府機関から販売許可を受けると、その国で合意された特定の承認された適応症に対して医薬品を宣伝することが許可されます。法的に承認されたすべての適応症は、医薬品の添付文書または「ラベル」に記載されています。医薬品メーカーは、その未承認の適応症について重要な科学的証拠が存在する場合や、他の国の医薬品機関がその適応症を承認している場合でも、国の政府によって正式に承認されていない適応症に対して規制対象医薬品の使用を奨励することは法的に許可されていません。

しかし、医療提供者は、処方や推奨を自国の医薬品規制機関が承認した適応症に限定する必要はありません。実際、多くの病状の標準治療には、第一選択療法またはそれに次ぐ治療として、適応外使用が含まれます。言い換えれば、適応外使用がまれで通常は不適切ではなく、一般的で通常は適切である理由を適切に理解するには、規制当局が承認した使用と適応外使用の区別が、安全と危険、テスト済みと未テスト、または良いと悪いのと同じ区別ではないことを理解する必要があります。それは、使用が良い (安全で効果的) という確実性の向上の指標であり、確実性が低いという指標ではなく、良いと悪いの指標です。適応症の規制当局による承認には、収集に費用がかかる証拠の集合体が必要であり、一般的なエビデンスに基づく医療と同様に、広範で高品質のエビデンス ベースへの要望は、実際の診療では完全に一致するのではなく、目指してさらに近づくことしかできない理想です。すべての薬剤をあらゆる可能性のある適応症または論理的適応症に対して徹底的に試験するための十分なリソースがない可能性があります。したがって、治療の自由の規制では、明示的に許可されていないものはすべて禁止するのではなく、明示的に禁止されていないものはすべて許可するというアプローチを採用し、有能な専門家が処方する限り、薬剤を適応外使用できることが認められています。

適応外使用は非常に一般的です。ジェネリック医薬品は、適応症や使用が拡大するにつれて一般的にスポンサーがなくなり、承認機関が独自医薬品の適応症を拡大するための追加データを生成するための新しい臨床試験を開始するインセンティブは限られています。^[1]すべての医薬品の最大5分の1が適応外処方されており、精神科医薬品では適応外使用が31％に上昇します。^[3]

米国における抗精神病薬の使用においては、1995年の定型薬剤（全抗精神病薬使用の84%）から2008年までに非定型薬剤（93%）への移行が起こった。非定型薬剤の使用は、現在ではほとんど使用されていない定型薬剤の代替としての使用をはるかに超えて増加している。 ^[4]

2009年の調査によると、2001年から2004年にかけて米国の小児科診療の62%に適応外処方が含まれており、低年齢の小児の方が適応外処方を受ける可能性が高くなっています。専門医は一般小児科医よりも適応外処方を頻繁に行っています。^[5] 2003年に小児研究公平法が可決され、FDAは製薬会社に対し、臨床使用が合理的に予見できるすべての年齢層で臨床試験を実施するよう要求する権限を与えられました。ある推計によると、2002年から2012年までに小児を対象に実施された臨床試験の数は、それ以前の50年間の件数を上回っています。^[6]

2014年、米国小児科学会は小児における医薬品の適応外使用に関する声明を発表しました。この声明では小児科医に対し、「科学的根拠、専門医の判断、または公表された文献に基づいている限り、適応外使用は誤りでも研究的でもない」と勧告し、「医師が患者の治療上の決定を下す際に参考にすべきゴールドスタンダードは、ラベル表示ではなく証拠である」としています。この声明ではさらに、小児における医薬品の臨床試験に対する追加的な支援と追加的なインセンティブ、そして良い結果にかかわらずすべての結果の公表を提唱しています。^[7]

2006年に発表された研究によると、適応外使用は抗てんかん薬で最も一般的であることがわかりました。また、適応外使用の73％は科学的根拠がほとんどないか全くないこともわかりました。^[3]

産科では、未承認薬の使用が一般的です。2010年までに、約50年間の活動期間中に、食品医薬品局（FDA）は産科適応症に対してオキシトシンとジノプロストンの2つの薬のみを承認しました。^[8]ベンデクチン事件に例示されているように、市場が小さく、法医学訴訟のリスクが高いことが、承認のための薬の開発に消極的であることの説明になるかもしれません。^[8]

薬剤によっては、承認された本来の適応症よりも適応外使用の頻度が高いものがあります。米国会計検査院が1991年に実施した調査では、がん患者に対する薬剤投与の3分の1が適応外使用であり、がん患者の半数以上が少なくとも1種類の薬剤を適応外使用していたことがわかりました。アメリカンエンタープライズ研究所と米国がん協会が1997年に200人のがん専門医を対象に行った調査では、60%の医師が適応外処方していたことがわかりました。^{[9] [10]}場合によっては、患者は適応外使用の治療の有効性を、適応外使用の目的よりも高く感じることがあります。^{[11]特定の種類または段階の}がんに対する標準治療には、1つ以上の薬剤の適応外使用が含まれることがよくあります。一例として、神経障害性疼痛の治療に三環系抗うつ薬を使用することが挙げられます。この古い種類の抗うつ薬は、副作用のために現在では臨床的うつ病にはほとんど使用されていませんが、三環系抗うつ薬は、痛み（例：神経障害）の治療や、特に成人の注意欠陥・多動性障害（ADHD）の治療に効果的であることが多いです。^{[ 13] [14] [15]}

製薬会社は、さまざまな方法で適応外使用向けの医薬品を販売しています。適応外使用に関するマーケティング慣行は、医薬品の不適切な宣伝に関するさまざまな訴訟や和解を引き起こしています。これらの訴訟の中には、世界 最大の製薬和解金が支払われる結果となったものもあります。

2017年、米国政府は適応外医薬品の使用を促進する消費者向け直接広告を許可することを検討している。 ^[16]スコット・ゴットリーブ氏が米国食品医薬品局（FDA）の長官に任命されたことで議論がさらに深まった。同氏はそうした宣伝を許可することを主張している。^{[17] [18]}

米国では、ある目的で薬の販売が承認されると、医師は、専門的判断で安全かつ効果的である限り、FDAが正式に承認した適応症に限らず、他の目的で自由に処方することができます。^{[19] [20]}製薬会社は、 FDAの正式な承認なしに、他の目的で薬を宣伝することはできません。薬のマーケティング情報には、薬が安全かつ効果的であることが示されている 病気や病状である1つ以上の適応症が記載されます。

この適応外処方は、新しい用途が見出されたものの、FDA がこれらの新しい適応症に対して正式に承認するために必要な正式な (多くの場合、費用のかかる) 申請や研究が行われていない、古いジェネリック医薬品で最もよく行われます。ただし、適応外使用を裏付ける広範な医学文献が存在することがよくあります。

規制当局が適応外使用にどのように取り組んでいるかを示す代表的な例は、FDAの医薬品評価研究センターによって提供されており、同センターは企業の新薬申請（NDA）の臨床試験データを審査し、その結果が特定の用途または適応症に対する薬剤の有効性を支持するかどうかを確認します。^[21]薬剤が安全で効果的であると確信した場合、薬剤の製造業者とFDAは、薬剤のラベルに記載される用量、投与経路、およびその他の情報を説明する特定の文言について合意します。より詳細は、薬剤の添付文書に記載されます。

FDAは処方薬を承認し、処方薬プロモーション局（OPDP、旧称：医薬品マーケティング・広告・コミュニケーション部（DDMAC））の活動を通じて、製薬業界によるその医薬品のプロモーション活動を規制し続けている。 ^[22] FDAには医薬品の実践を規制する法的権限はなく、医師は適応外処方することができる。^[19]一般的な考えに反して、米国および他の多くの国では、麻薬などの規制物質を含む医薬品の適応外使用は合法である。例えば、 ActiqはスケジュールIIの規制物質であるにもかかわらず、適応外処方されることが多い。医師がActiqなどの医薬品を適応外処方することを独自に決定することは合法であるが、会社が処方者に適応外使用を促進することは違法である。実際、 Actiqの製造元であるCephalonは、2008年9月にこの薬の違法なプロモーションで罰金を科された。 ^[23]食品・医薬品・化粧品法の下では、 USC 21 §§301-97のFDCAでは、製造業者がFDA承認の適応症以外の用途で医薬品を直接販売することを禁止している。しかし、2012年12月、米国第2巡回裁判所は、企業の営業担当者による適応外使用の宣伝は、憲法修正第1条に準じて保護される言論であるとの判決を下した。^[24]さらに、1997年の食品医薬品局近代化法は適応外マーケティングの禁止の例外を設け、製造業者が一方的な要求に応じて医療従事者に医薬品の適応外使用に関する出版物を提供することを許可した。^[25] 2004年、連邦政府と内部告発者のデビッド・フランクリンは、フランクリン対パーク・デイビスの訴訟で、ワーナー・ランバートがFDCAと虚偽請求法に違反してニューロンチンの適応外宣伝を行ったという主張を解決するために4億3000万ドルの和解に達した。当時、この和解は米国史上、製薬会社に対する最大の賠償金の一つであり、米国史上初の適応外プロモーション和解であった。 ^[26]

アマリン社によるエチルエイコサペンタエン酸（E-EPA、ブランド名は「Vascepa」）の販売をめぐる訴訟は、2015年の裁判所の判決につながり、FDAの適応外販売に対する姿勢を変えました。E-EPAは、オメガ3酸エチルエステル（ 2004年に承認されたグラクソ・スミスクライン社のロバザ^[27] ）に続いて承認された2番目の魚油薬でしたが、アマリンの売上は期待したほど堅調ではありませんでした。2つの薬のラベルは類似していましたが、医師は臨床的証拠に基づいて、トリグリセリドが500 mg/dL未満の人にロバザを処方しました。アマリンは、その層にもE-EPAを積極的に販売して収益を大幅に拡大したいと考え、2013年にFDAに許可を申請しましたが、FDAは拒否しました。^[28] これに対し、アマリンは2015年5月にFDAを合衆国憲法修正第1条の権利侵害で訴え、^[29] 2015年8月に裁判官はFDAが「未承認の用途での医薬品の真実の宣伝を禁止することはできない。なぜなら、そうすることは言論の自由の保護に違反するからである」との判決を下した。^[30]この判決は、FDAがアマリンにE-EPAについてどのような発言を許可するかという疑問を残し、2016年3月にFDAとアマリンは、アマリンがFDAに特定のマーケティング資料を提出し、FDAが審査すること、資料が真実かどうかで両者が合意しない場合は裁判官に仲裁を求めることに合意した。^[31]

英国の医師は適応外処方が可能である。英国医師会のガイドラインによれば、医師は安全性と有効性を証明するために十分な証拠または使用経験があることに納得しなければならない。患者のニーズを満たす適切な認可薬がない場合（または処方が承認された研究の一部である場合）には、処方が必要になることがある。^[32]

獣医師が利用できる薬局方は、人間の医師が利用できる薬局方よりもはるかに少ない。そのため、薬が「適応外」で使用される可能性が高くなる。通常、これは、その種に認可されている対応する薬がない場合に、人間用の薬を動物に使用することを意味する。この問題は、認可されている薬がほとんどない「外来」種（爬虫類やげっ歯類など）ではさらに深刻になる。さらに、特にヨーロッパでは、馬が「食用動物」に分類されており、多くの獣医薬が人間の食用動物には使用できないと明記されているため、馬の獣医師は多くの薬を適応外使用せざるを得ない。

米国では、この慣行は1994年の動物用医薬品使用明確化法（PL 103-396）によって許可されています。FDAは、食用動物におけるいくつかの抗生物質、抗炎症薬、ホルモンの適応外使用を明確に禁止しています。FDAはまた、食用動物の飼料に投与される特定の獣医処方薬の使用を厳しく管理しています。^[33]

• 適応外使用が知られている医薬品のリスト
• 適応外使用のマーケティング
• 医薬品マーケティング

• 適応外処方の生命倫理に関する記事。