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| 微量アミン | |
|---|---|
| 薬物クラス | |
 フェネチルアミン骨格 | |
| クラス識別子 | |
| 作用機序 | 受容体作動薬 |
| 生物学的標的 | ヒト微量アミン関連受容体1 |
| 化学クラス | 微量に存在する内因性アミン （脳組織1グラムあたりナノグラム以下） |
| 外部リンク | |
| メッシュ | C434723 |
| 法的地位 | |
| ウィキデータ内 | |
微量アミンは、微量アミン関連受容体1（TAAR1）作動薬[1]の内因性グループであり、したがってモノアミン作動性神経調節薬[2] [3] [4]であり、構造的および代謝的に古典的なモノアミン神経伝達物質に関連しています。[5]古典的なモノアミンと比較すると、微量濃度で存在します。[5] 哺乳類の脳と末梢神経組織全体に不均一に分布しており、高い代謝率を示します。[5] [6]親モノアミン神経伝達物質システム内で合成できますが、[7]一部は独自の独立した神経伝達物質システムを構成している可能性があることを示唆する証拠があります。[2]
微量アミンは、 TAAR1が共局在するモノアミンニューロンのシナプス間隙におけるモノアミン神経伝達物質の量を調節する上で重要な役割を果たしている。[6]微量アミンは、 TAAR1の活性化を介してこれらのモノアミンニューロンに対して、よく特徴付けられたシナプス前アンフェタミン様作用を有する。[3] [4]具体的には、ニューロン内のTAAR1を活性化することにより、シナプス間隙からのモノアミン神経伝達物質の放出を促進し[注 1]、再取り込みを防ぎ、ニューロンの発火を阻害する。[6] [8]フェネチルアミンとアンフェタミンは、ヒトドーパミンニューロンにおいて類似した薬理作用を有し、両方の化合物が小胞モノアミントランスポーター2（VMAT2）からの流出を誘導し[7] [9]、同等の有効性でTAAR1を活性化する。[6]
ドーパミン、ノルエピネフリン、セロトニンと同様に、微量アミンはADHD、[3] [4] [10] うつ病[ 3] [4] 統合失調症 [ 2] [3] [4]など、人間の感情や認知の障害の広範囲に関係していることが示されています。[3] [4] [10]微量アミン作動性機能低下はADHDに特に関連しており、尿中および血漿中のフェネチルアミン濃度は対照群と比較して ADHD 患者で有意に低く、 ADHD に最も一般的に処方される 2 つの薬であるアンフェタミンとメチルフェニデートは、治療に反応する ADHD 患者のフェネチルアミン生合成を増加させます。[3] [11] ADHDバイオマーカーの系統的レビューでも、尿中フェネチルアミン濃度が ADHD の診断バイオマーカーになる可能性があることが示されています。[11]
微量アミンのリスト
ヒトの微量アミンには以下のものがあります。
- フェネチルアミン（カテコールアミンに関連）：
- フェネチルアミン[5] [6] [15] (PEA)
- N-メチルフェネチルアミン[4] [5] [15]（内因性アンフェタミン異性体）
- フェニルエタノールアミン[16] [15]
- m-チラミン[5] [15]
- p-チラミン[5] [15]
- 3-メトキシチラミン[4] [15]
- N-メチルチラミン[4] [5] [15]
- m-オクトパミン[5] [15]
- p-オクトパミン[5] [15]
- シネフリン[4] [15]
- チロナミン化合物:
- 3-ヨードチロナミン[6] [15]
- トリプタミン[4] [6] [15]
古典的なモノアミンであるノルエピネフリン、セロトニン、ヒスタミンは、それ自体は微量アミンではありませんが、いずれもヒトTAAR1受容体の部分作動薬です。 [6] ドーパミンはヒトTAAR1の高親和性作動薬です。[8] [17] [18] N-メチルトリプタミンとN , N-ジメチルトリプタミンはヒトの内因性アミンですが、2015年現在、それらのヒトTAAR1への結合は確認されていません。[2][アップデート]
濃度
微量アミンは、神経系に微量または非常に低い濃度で存在するため、このように呼ばれています。[19]これらの濃度は、セロトニン、ドーパミン、ノルエピネフリンなどの古典的なモノアミン神経伝達物質よりもはるかに低いです。[19]しかし、モノアミン酸化酵素に対する強い感受性の結果として微量アミンが急速に代謝回転することから、定常状態の測定値によって予測されるよりもはるかに高い濃度で化学シナプスとして存在する可能性があることが示唆されています。[19]
歴史
微量アミン関連受容体の徹底的なレビューでは、この研究の歴史的発展について特によく議論されているのはグランディによるものである。[20]
参照
- 神経伝達物質
- モノアミン神経伝達物質
- 微量アミン関連受容体（TAAR）
- TAAR1
注記
- ^ 特定の微量アミン（例：フェネチルアミン）は小胞モノアミントランスポーターVMAT2を機能的に阻害しますが、他の微量アミン（例：オクトパミン）は阻害しません。モノアミンニューロンでVMAT2の機能を阻害しない微量アミンは、阻害する微量アミンほど効果的に神経伝達物質を放出しません。
参考文献
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微量アミン関連受容体 1 (TAAR1) は、内因性微量アミン、... など、広範囲のアゴニストに反応する G タンパク質結合受容体 (GPCR) です。
- ^ abcd Burchett SA、Hicks TP（2006年8月）。「謎の微量アミン：哺乳類 の脳におけるシナプス伝達の多様な神経調節物質」。Prog . Neurobiol . 79（5–6）：223–46。doi ： 10.1016 /j.pneurobio.2006.07.003。PMID 16962229。S2CID 10272684 。
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微量アミン、特に PE の変化は、注意欠陥多動性障害 (ADHD) の発症の可能性のある要因として特定されています [5, 27, 43, 78]。実験動物において、PE は ADHD の 2 つの主要な臨床的特徴である多動性と攻撃性を誘発することが示されています [100]。多動性はフェニルケトン尿症の症状でもあり、これは前述のように PE の代謝回転の著しい上昇と関連しています [44]。さらに、ADHD に臨床的に有用なアンフェタミンは、微量アミン受容体に対する良好なリガンドである [2]。この点で関連性がある可能性があるのはモダファニルで、ADHD 患者に有益な効果を示しており [101]、TAAR1 での PE の活性を高めることが報告されている [102]。逆に、ADHD に臨床的に有用なメチルフェニデートは、TAAR1 受容体に対する有効性が低かった [2]。この点で、モダファニルで見られる TAAR1 の機能強化は、TAAR1 との直接的な相互作用の結果ではなかったことは注目に値する [102]。ADHD
における微量アミンの役割について、最近、より直接的な証拠が得られている。ADHD 患者では、対照群および自閉症患者と比較して尿中 PE レベルが低下することが報告されている [103-105]。ADHD 患者の脳内の PE レベルが低下するという証拠も最近報告されている [4]。さらに、PE代謝物であるフェニル酢酸とその前駆体であるフェニルアラニンおよびチロシンの尿中および血漿中濃度の低下が、血漿中チラミンの減少とともに報告されている[103]。メチルフェニデートによる治療後、反応を示した患者では尿中PEが正常化したが、反応しなかった患者ではベースライン値から変化は見られなかった[105]。
- ^ abcdefghijk Lindemann L、Hoener MC (2005 年 5 月)。「新しい GPCR ファミリーに触発された微量アミンのルネッサンス」。Trends Pharmacol. Sci . 26 (5): 274–281. doi :10.1016/j.tips.2005.03.007。PMID 15860375。
主な代謝経路に加えて、TAは非特異的N-メチルトランスフェラーゼ（NMT）[22]およびフェニルエタノールアミンN-メチルトランスフェラーゼ（PNMT）[23]によって対応する第二級アミン（シネフリン[14]、N-メチルフェニルエチルアミンおよびN-メチルチラミン[15]など）に変換されることもあり、これらは第一級アミン前駆体としてTAAR1（TA1）に対して同様の活性を示します...ドーパミンと3-メトキシチラミンはどちらもNメチル化を起こさず、TAAR1（TA1）の部分アゴニストです。...
TAレベルの調節異常はいくつかの疾患に関連付けられており、TAARファミリーの対応するメンバーが薬剤開発の潜在的なターゲットとして注目されています。この記事では、TAとその受容体と神経系関連疾患、すなわち統合失調症とうつ病との関連性に焦点を当てています。しかし、TAは片頭痛、注意欠陥多動性障害、薬物乱用、摂食障害などの他の疾患とも関連していることが報告されている[7,8,36]。臨床研究では、急性統合失調症患者の血漿β-PEA濃度が上昇していること[37]や、妄想型統合失調症患者の尿中β-PEA排泄量が増加していること[38]が報告されており、統合失調症におけるTAの役割を裏付けている。これらの研究の結果、β-PEAは体内の「内因性アンフェタミン」と呼ばれている[39]。
- ^ abcdefghij Broadley KJ (2010年3月). 「微量アミンとアンフェタミンの血管への影響」. Pharmacol. Ther . 125 (3): 363–375. doi :10.1016/j.pharmthera.2009.11.005. PMID 19948186。
微量アミンは、哺乳類の体内でモノアミン酸化酵素 (MAO; EC 1.4.3.4) を介して代謝されます (Berry、2004) (図 2) ... これは、神経細胞の細胞質で遊離している第一級および第二級アミンを脱アミノ化しますが、交感神経の貯蔵小胞に結合しているものは脱アミノ化しません... 同様に、β-PEA は、腸内に存在しない MAO-B の選択的基質であるため、腸内で脱アミノ化されません...
内因性微量アミンの脳内レベルは、古典的な神経伝達物質であるノルアドレナリン、ドーパミン、セロトニンの数百倍低いですが、その合成速度はノルアドレナリンやドーパミンと同等であり、非常に速い回転率を持っています (Berry、2004)。 脳で測定された微量アミンの内因性細胞外組織レベルは、低ナノモル範囲です。これらの低濃度は、半減期が非常に短いために生じます...
- ^ abcdefgh Miller GM (2011 年 1 月). 「モノアミントランスポーターとドーパミン作動性活性の機能調節における微量アミン関連受容体 1 の新たな役割」. J. Neurochem . 116 (2): 164–176. doi :10.1111 / j.1471-4159.2010.07109.x. PMC 3005101. PMID 21073468.
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酵素芳香族アミノ酸脱炭酸酵素 (AADC) を発現するニューロンとして識別できます
。 - ^ ab Grandy DK、Miller GM、Li JX (2016 年 2 月)。「「TAAR 中毒」- アラモは別の革命の証人: 2015 年行動、生物学、化学会議の全体シンポジウムの概要」。薬物アルコール依存。159 : 9–16。doi : 10.1016 /j.drugalcdep.2015.11.014。PMC 4724540。PMID 26644139。TAAR1はMETH/ AMPHおよび
DA の高親和性受容体です
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哺乳類における微量アミンの機能的役割は依然としてほとんど謎に包まれているが、統合失調症、パーキンソン病、注意欠陥多動性障害 (ADHD)、トゥレット症候群、フェニルケトン尿症など、さまざまなヒト疾患において微量アミンレベルが変化する可能性があることが指摘されている (Boulton、1980 年、Sandler ら、1980 年)。微量アミンは、細胞膜トランスポーター（細胞膜ドーパミントランスポーター（DAT）など）との相互作用や小胞貯蔵を介して間接的にモノアミン系に影響を与えると一般的に考えられてきました（Premont et al., 2001; Branchek and Blackburn, 2003; Berry, 2004; Sotnikova et al., 2004）。...
さらに、DAT欠損マウスは、ADHDの治療効果に重要であると考えられているアンフェタミンの特徴である多動性に対するアンフェタミンの抑制作用を調査するためのモデルを提供します（Gainetdinov et al., 1999; Gainetdinov and Caron, 2003）。また、TAAR1 の最も確立されたアゴニストである β-PEA は、DAT-KO マウスのドーパミン依存性多動の抑制を誘発するアンフェタミンの能力を共有していることにも注目すべきです (Gainetdinov ら、1999 年、Sotnikova ら、2004 年)。
さらに、TAAR1 が体内でのアンフェタミンの作用の一部を媒介することが証明されれば、新しい TAAR1 選択的アゴニストおよびアンタゴニストの開発により、アンフェタミンが治療に使用される依存症や障害などのアンフェタミン関連疾患の治療に新しいアプローチを提供できる可能性があります。特に、アンフェタミンは長年にわたり ADHD の最も効果的な薬理学的治療薬であるため、この障害におけるアンフェタミンの「逆説的な」有効性のメカニズムにおける TAAR1 の潜在的な役割を調査する必要があります。
- ^ ab Scassellati C, Bonvicini C, Faraone SV, Gennarelli M (2012年10月). 「バイオマーカーと注意欠陥・多動性障害：系統的レビューとメタ分析」. J. Am. Acad. Child Adolesc. Psychiatry . 51 (10): 1003–1019.e20. doi :10.1016/j.jaac.2012.08.015. PMID 23021477.
PEAとADHDのメタ分析に適した十分な数の研究は見つかりませんでしたが、3つの研究
20,57,58
では、ADHD患者の尿中PEA値は対照群と比較して有意に低いことが確認されました。 ... D-アンフェタミンとメチルフェニデートの投与により、尿中への PEA 排泄が著しく増加し、
20,60
ADHD 治療により PEA レベルが正常化されることが示唆された。... 同様に、尿中生体微量アミン PEA レベルは、ADHD 診断のバイオマーカーとなる可能性があり、
20,57,58
治療効果のバイオマーカーとなる可能性があり、
20,60
不注意の症状と関連している。59
...
亜鉛補給に関しては、プラセボ対照試験で、亜鉛 30 mg/日までの投与量が少なくとも 8 週間は安全であると報告されたが、亜鉛 30 mg/日でアンフェタミンの最適投与量が 37% 減少するという知見を除いて、臨床効果は不明確であった
。110
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効力の順位は
チラミン > β-フェニルエチルアミン > オクトパミン = ドーパミン
- ^ 「ドーパミン：生物学的活性」。IUPHAR /BPS薬理学ガイド。国際基礎・臨床薬理学連合。 2016年1月29日閲覧。
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