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生化学において、自殺阻害は自殺不活性化またはメカニズムに基づく阻害とも呼ばれ 、酵素が基質類似体に結合し、通常の触媒反応中に共有結合を介して基質類似体と不可逆な複合体を形成するときに発生する不可逆的な酵素阻害の一種です。阻害剤は活性部位に結合し、そこで酵素によって修飾されて反応基を生成します。この反応基は不可逆的に反応して安定した阻害剤-酵素複合体を形成します。これには通常、補欠分子族または補酵素が使用され、求電子性のαおよびβ不飽和カルボニル化合物とイミンが形成されます。
例
自殺抑制剤の臨床例には以下のものがあります。
- アセトアルデヒド脱水素酵素を阻害するジスルフィラム。
- アスピリンはシクロオキシゲナーゼ1および2酵素を阻害します。
- クラブラン酸はβ-ラクタマーゼを阻害します。クラブラン酸はβ-ラクタマーゼの活性部位のセリン残基に共有結合し、クラブラン酸分子を再構成して、活性部位の別のアミノ酸を攻撃する非常に反応性の高い種を作り出し、それを永久に不活性化し、その結果β-ラクタマーゼ酵素を不活性化します。
- ペニシリンは、DD-トランスペプチダーゼが細菌細胞壁を構築するのを阻害します。
- ペニシリン耐性菌株がペニシリンを代謝するのを阻害するスルバクタム。
- AZT（ジドブジン）およびその他の連鎖停止ヌクレオシド類似体は、HIV/AIDSの治療においてHIV-1 逆転写酵素を阻害するために使用されます。
- 睡眠病の治療に使用される薬剤の 1 つであるエフロルニチンは、オルニチン脱炭酸酵素の自殺阻害剤です。
- 神経ガスやパラチオンなどの関連殺虫剤は、アセチルコリンエステラーゼの有機リン自殺阻害剤であり、その老化時間は分子の有機リン部分に存在する脱離基の不安定性に依存する。 [1]
- 5-フルオロウラシルは、ウリジンからチミンを合成する過程でチミジル酸合成酵素の自殺阻害剤として作用します。この反応は細胞の増殖、特に急速に増殖する細胞（急速に増殖する癌腫瘍など）の増殖に重要です。この段階を阻害すると、細胞はDNA を生成するためのチミンがなくなるため、チミンなしで死にます。これは、ジヒドロ葉酸還元酵素の強力な阻害剤であるメトトレキサートと組み合わせて使用されることがよくあります。
- O 6 -ベンジルグアニンは、 DNA修復タンパク質の標的病変との類似性を利用して、O6-アルキルグアニン-DNAアルキルトランスフェラーゼを枯渇させる薬剤です。
- 乳がんの治療に使用される薬剤であるエキセメスタンは、アロマターゼ酵素の阻害剤です。
- セレギリン[2]、添付の参考文献ではこの化合物は「自殺不活性化剤」（阻害剤ではない）と呼ばれています。
- 抗けいれん薬であるビガバトリンは、 GABA-Tの自殺阻害剤です。
合理的な医薬品設計
自殺抑制剤は、既知のメカニズムと基質に基づいて新しい基質を作成することを目的とする「合理的薬物設計」と呼ばれるものに使用されます。このアプローチの主な目的は、酵素の活性部位内に入るまで反応しない基質を作成し、同時に非常に特異的な基質を作成することです。このアプローチに基づく薬物には、副作用がほとんどないという利点があります。[3]
参照
参考文献
- ^ Aurbek N、Thiermann H、Szinicz L、Eyer P、Worek F (2006 年 7 月)。「ヒトおよびブタのアセチルコリンエステラーゼによる高毒性有機リン化合物の阻害、再活性化、老化速度の分析」。毒性学。224 ( 1–2 ): 91–9。doi :10.1016/ j.tox.2006.04.030。PMID 16720069 。
- ^ Fowler JS (1977 年 7 月)。「マンニッヒ反応におけるアセチレン前駆体としての 2-メチル-3-ブチン-2-オール。モノアミン酸化酵素の自殺不活性化剤の新しい合成」。有機化学ジャーナル。42 (15): 2637–7。doi : 10.1021/jo00435a026。PMID 874623 。
- ^ Johnson DS、Weerapana E、Cravatt BF (2010 年 6 月)。「共有結合型不可逆酵素阻害剤の発見とリスク低減のための戦略」Future Medicinal Chemistry . 2 (6): 949–64. doi :10.4155/fmc.10.21. PMC 2904065 . PMID 20640225。