グリア細胞株由来神経栄養因子

グリア細胞株由来神経栄養因子（GDNF）は、ヒトではGDNF遺伝子によってコードされるタンパク質である。^{[ 5 ]} GDNFは、多くの種類のニューロンの生存を強力に促進する小さなタンパク質である。^{[ 6 ]} GDNFは、特にGFRα1などのGFRα受容体を介してシグナル伝達を行う。また、精原細胞を一次精母細胞に決定する役割も担っており、RETプロトオンコジーン（RET）によって受け取られ、SCFとの勾配を形成することで精原細胞を2つの細胞に分割する。その結果、精原細胞が保持され、精母細胞が形成される。^{[ 7 ]}

GDNFは1991年に発見され^{[ 8 ]} 、 GDNFリガンドファミリー（GFL）の最初の同定メンバーでした。

GDNFはTGFβ2に似た構造を持つ。^{[ 9 ]} GDNFはGFRα1受容体と相互作用する2つの指状構造を持つ。プロGDNFの分泌中に起こるN結合型糖鎖付加は、指状構造の1つの先端で起こる。成熟GDNFのC末端は、RetとGFRα1受容体の両方との結合において重要な役割を果たす。C末端は、システインCys131、Cys133、Cys68、およびCys72間の相互作用からループを形成する。 ^{[ 10 ]}

GDNFは末梢神経系と中枢神経系の両方に広く分布しています。ニューロンやその他の末梢細胞の発達と成長の過程で、アストロサイト、オリゴデンドロサイト、シュワン細胞、運動ニューロン、骨格筋から分泌されます。^{[ 10 ]}

GDNF遺伝子は高度に保存された神経栄養因子をコードしている。このタンパク質の組換え体は、培養中のドーパミン作動性ニューロンの生存と分化を促進し、軸索切断によって誘発される運動ニューロンのアポトーシスを阻止できることが示されている。GDNFは、211アミノ酸長のタンパク質前駆体であるプロGDNFとして合成される。^{[ 10 ]}プレシークエンスは、タンパク質を小胞体へと導き、分泌される。分泌が行われる間、タンパク質前駆体は硫化物-硫化物結合を介して折り畳まれ、二量体化する。その後、タンパク質は、ゴルジ装置でのパッケージングと準備中にN結合型糖鎖修飾を受ける。最後に、タンパク質前駆体は、C末端にあるタンパク質分解コンセンサス配列によりタンパク質分解を受け、134アミノ酸に切断される。^{[ 10 ]}プロGDNFを成熟GDNFに分解する役割を担うプロテアーゼには、フリン、PACE4、PC5A、PC5B、PC7などがある。複数のプロテアーゼがタンパク質前駆体を切断できるため、4種類の異なる成熟型GDNFが生成される可能性がある。^{[ 10 ]} GDNFのタンパク質分解処理には、タンパク質選別受容体であるSorLAが必要である。SorLAは他のGFLには結合しない。^{[ 11 ]}成熟型タンパク質は、 RET （トランスフェクション中に再構成される）プロトオンコジーンの産物のリガンドである。GDNFをコードする転写産物に加えて、アストロサイト由来栄養因子と呼ばれる、異なるタンパク質をコードする2つの代替転写産物も報告されている。この遺伝子の変異は、 ヒルシュスプルング病と関連している可能性がある。^{[ 6 ]}

GDNFは、受容体チロシンキナーゼの活性化を介して、交感神経ニューロンのMAPキナーゼのERK-1およびERK-2アイソフォームとPI3K/AKT経路を活性化する能力を持つ。^{[ 9 ] [ 12 ]}また、GFRα1受容体を介してSrcファミリーキナーゼを活性化することもできる。^{[ 13 ]}

GDNFの最も顕著な特徴は、ドーパミン作動性ニューロン^{[ 14 ]}と運動ニューロンの生存をサポートする能力です。発達中の運動ニューロンのアポトーシスを防ぎ、発達中のニューロンの全体的な損失を減らし、軸索切断による細胞死から細胞を救い、慢性変性を防ぎます。^{[ 10 ]}

これらの神経細胞集団は、パーキンソン病や筋萎縮性側索硬化症（ALS）の過程で死滅します。GDNFは腎臓の発達や精子形成も調節し、アルコール摂取に対して強力かつ迅速な抑制（改善）効果があります。^{[ 15 ]} GDNFはまた、バルジ区画の常在毛包幹細胞（BSC）を標的とすることで、毛包形成と皮膚創傷治癒を促進します。 ^{[ 16 ]}

グリア細胞株由来神経栄養因子は、GFRA1 ^{[ 10 ] [ 17 ]}およびGDNF ファミリー受容体アルファ 1と相互作用することが示されている。GDNF およびその他の GFL の活性は、RET 受容体チロシンキナーゼによって媒介される。受容体が GDNF 活性を調節するためには、GDNF は GFRα1 にも結合する必要がある。^{[ 9 ]} RET シグナル伝達の強度と持続時間も同様に、脂質ラフトやホスホリパーゼによる切断などの細胞膜の区画と相互作用することにより、GFRα1 の GPI アンカーによって監視することができる。^{[ 12 ]} RET を欠損する細胞では、一部のGDNF ファミリーリガンドメンバーは、神経細胞接着分子(NCAM)を介して活性化される能力も持っている。GDNF は、GFRα1 GPI アンカーを介して NCAM と結合することができる。 GDNFとNCAMの結合により、細胞質タンパク質チロシンキナーゼFynとFAKが活性化される。^{[ 18 ]}

• 米国国立医学図書館の医学主題見出し（MeSH）における「グリア細胞株由来神経栄養因子」