セルトラリン

メタ分析では、セルトラリンの有効性は他のSSRI抗うつ薬と同様で、臨床的うつ病に対する反応のオッズ比は1.44～1.67である。 ^{[ 25 ] [ 26 ]}しかし、他の抗うつ薬と同様に、この効果の性質と臨床的意義については議論が続いている。^{[ 27 ] [ 28 ]}広範なプライマリケア集団におけるセルトラリンの大規模研究では、一般的な精神健康、生活の質、および不安の改善が認められた。^{[ 29 ]}しかし、軽度または重度のうつ病のいずれにおいても、うつ病に対する有意な効果は認められず、認められた肯定的な効果の臨床的関連性と正確性には疑問が呈されている。^{[ 30 ] [ 31 ]}

複数の二重盲検試験において、セルトラリンは、より慢性的なうつ病である気分変調症に対してプラセボよりも一貫して効果的であり、その点ではイミプラミンと同等であった。セルトラリンはまた、集団認知行動療法を受けているかどうかにかかわらず、気分変調症の機能障害を同様の程度に改善する。^{[ 32 ]}

小児に関する限られたデータでは、小児集団における抑うつ症状の軽減も示されているが、フルオキセチンに次ぐ第二選択療法であることに変わりはない。^{[ 33 ] [ 34 ]}

^{セルトラリンは、成人[ 24 ]}、青年、小児の強迫性障害（OCD）の治療に有効です。 ^{[ 49 ] [ 50 ] [ 51 ]}忍容性が高く、治療意図分析に基づくと、OCD治療のゴールドスタンダードであるクロミプラミンよりも優れた効果を示しました。^{[ 52 ]}セルトラリン治療を継続することで、OCDの再発を防ぐことができ、長期データでは最大24か月までの使用が支持されています。^{[ 53 ]} OCDの効果的な治療に必要なセルトラリンの投与量は、うつ病の通常の投与量よりも高くなっています。^{[ 54 ]}また、OCDではうつ病よりも作用発現が遅くなります。治療の推奨事項は、少なくとも2か月間は最大推奨用量の半分で治療を開始することです。その後、効果が不十分な場合は、投与量を最大推奨用量まで増やすことができます。^{[ 55 ]}

認知行動療法単独では、青年や小児においてセルトラリンよりも効果的ではないが、これらの治療法の組み合わせは効果的である。^{[ 51 ]}

セルトラリンはパニック障害の治療においてプラセボよりも優れている。^{[ 24 ]}反応率は用量とは無関係であった。セルトラリンはパニック発作の頻度を約80%（プラセボでは45%）減少させ、全般的な不安を軽減するだけでなく、ほとんどの項目で生活の質を改善した。セルトラリンで「改善」したと評価された患者は、プラセボで「改善」した患者よりも生活の質が優れていると報告した。研究の著者らは、セルトラリンで達成された改善はプラセボで達成された改善とは異なり、より質の高いものであると主張した。^{[ 56 ] [ 57 ]}セルトラリンは男性と女性^{[ 57 ]} 、および広場恐怖症の有無にかかわらず患者に同様に効果的である。^{[ 58 ]}ベンゾジアゼピンによる以前の治療が不成功であったとしても、その有効性は低下しない。^{[ 59 ]}ただし、パニックの重症度が高い患者では反応率は低かった。^{[ 58 ]}セルトラリンとクロナゼパムを同時に投与し、その後クロナゼパムを徐々に中止することで、反応が促進される可能性がある。^{[ 60 ]}

二重盲検比較試験では、セルトラリンはパロキセチンやイミプラミンと同様にパニック障害に効果があることがわかった。^{[ 61 ]}セルトラリンの試験結果と他の抗パニック薬（クロミプラミン、イミプラミン、クロナゼパム、アルプラゾラム、フルボキサミン）の個別の試験結果を比較すると、正確ではないものの、これらの薬剤はほぼ同等であることが示唆される。^{[ 56 ]}

セルトラリンは社交不安障害の治療に成功裏に使用されてきた。^{[ 62 ] [ 63 ]}この障害の3つの主要な領域（恐怖、回避、生理的症状）すべてがセルトラリンに反応する。^{[ 32 ]}反応が得られた後の維持療法は、症状の再発を防ぐ。^{[ 64 ]}障害の発症が遅い成人患者では改善が大きい。^{[ 65 ]}比較試験では、セルトラリンは曝露療法よりも優れていたが、心理的介入を受けた患者は1年間の追跡調査中に改善し続けたのに対し、セルトラリンで治療された患者は治療終了後に悪化した。^{[ 66 ]}セルトラリンと認知行動療法の併用は、どちらかの治療単独よりも子供や若者に効果的であると思われる。^{[ 67 ]}

セルトラリンは全般性不安障害の治療薬として承認されていませんが、いくつかのガイドラインでは、質の高い対照臨床試験を参照し、第一選択薬として推奨しています。^{[ 68 ] [ 44 ] [ 53 ]}

セルトラリンは、月経前症候群の重症型である月経前不快気分障害の症状を緩和するのに効果的です。^{[ 69 ]}セルトラリンで治療した症例の50～60%で有意な改善が見られましたが、プラセボでは20～30%でした。改善は治療の最初の週に始まり、気分、イライラ、不安に加えて、家族機能、社会活動、および一般的な生活の質の改善にも反映されました。仕事の機能と、腫れ、膨満感、乳房の圧痛などの身体症状は、セルトラリンに対する反応が低かった。^{[ 70 ] [ 71 ]}黄体期、つまり月経前の12～14日間のみセルトラリンを服用することは、継続治療ほど効果的ではありません。^{[ 69 ]}セルトラリンの治療量以下の用量（25mg vs. 通常50～ 100mg）での継続治療も効果的です。^{[ 72 ]}   

セルトラリンは、心的外傷後ストレス障害（PTSD）の治療薬として承認されています。^{[ 24 ]}英国の国立臨床評価研究所は、心理療法よりも薬物療法を好む患者にセルトラリンを推奨しています。^{[ 73 ]}他のガイドラインでも、セルトラリンは薬物療法の第一選択薬として推奨されています。^{[ 74 ] [ 44 ]}必要に応じて、長期の薬物療法が有益となる場合があります。^{[ 74 ]}セルトラリンの臨床試験結果には否定的なものと肯定的なものの両方があり、これはさまざまな研究に含まれる心理的外傷、症状、および併存疾患の種類によって説明できる可能性があります。 ^{[ 53 ]}肯定的な結果は、主に女性（75%）が参加し、その大多数（60%）が身体的または性的暴行をトラウマとなる出来事として経験した試験で得られました。^{[ 74 ]}上記の提案とはやや異なり、PTSDに対するセルトラリンの臨床試験のメタ分析では、PTSD症状の軽減においてプラセボよりも統計的に優れていることが判明したが、効果量は小さかった。^{[ 13 ]}別のメタ分析では、セルトラリンは第2選択薬に位置づけられ、トラウマに焦点を当てた心理療法が第1選択薬として提案された。著者らは、ファイザー社が否定的な試験の結果をメタ分析に含めることを拒否したため、結果が信頼できないと指摘した。^{[ 14 ]}

セルトラリンは、毎日服用することで早漏の治療に有効である。^{[ 75 ]}セルトラリンの欠点は、射精を大幅に遅らせるためには毎日継続して服用する必要があることである。^{[ 76 ]}

2019年の系統的レビューでは、セルトラリンはうつ病患者や他の併存疾患のある患者の怒り、イライラ、敵意をコントロールするのに良い方法かもしれないと示唆されています。 ^{[ 77 ]}

100mgのセルトラリン錠剤の両面。

治療用量は患者の年齢や臨床状態によって異なりますが、セルトラリンによるすべての治療において、低用量（25～50mg/日）から開始し、患者の治療反応に応じて調整し、維持用量は最大で1日200mgまでとすることが推奨されています。^{[ 78 ]}

他のSSRIと同様に、セルトラリンは性的な副作用、すなわち性欲障害、勃起不全、オーガズム達成困難と関連付けられています。ネファゾドンとブプロピオンは性機能に悪影響を及ぼしませんが、セルトラリンを服用した男性の67%が射精困難を経験し、治療前は18%でした。^{[ 96 ]}性欲障害は、「女性の場合は潤滑不足と腫れ、男性の場合は勃起困難」と定義され、セルトラリンを服用した人の12%に発生し、プラセボを服用した患者の1%と比較して高くなりました。セルトラリンによる治療で得られた気分の改善がこれらの副作用を打ち消すことがあり、性欲とセックスに対する全体的な満足度はセルトラリン治療前と同じままでした。しかし、プラセボの作用下では、性欲と満足度はわずかに改善しました。^{[ 97 ]}

SSRI後性機能障害（PSSD）は、セルトラリンなどのセロトニン再取り込み阻害抗うつ薬の中止後も性的な副作用が持続する医原性疾患です。 ^{[ 98 ] [ 15 ]}特徴的な症状には、性器のしびれ、快感のないまたは弱いオーガズム、性欲の喪失、勃起不全などがあります。感情鈍麻や認知障害などの非性的な症状も発生する可能性があります。 ^{[ 15 ]}この状態は、セロトニン再取り込み阻害薬に短時間曝露された後でも発生する可能性があり、無期限に持続する可能性があります。現在、確立された治療法はありません。^{[ 99 ]} DSM -5は2013年に、セロトニン再取り込み阻害薬誘発性性機能障害は、薬剤の中止後も持続する可能性があると指摘しました。^{[ 100 ]}英国の医薬品・医療製品規制庁は、 SSRIの中止後に性機能障害が持続したという最初の報告を1991年に受けました（フルオキセチンが関係していました）。その後、セルトラリンは、その後の報告で最も頻繁に関与しているSSRIの1つとなっています。^{[ 100 ]}

2023年に実施された12,000人以上の男性を対象とした後向きコホート研究では、SSRIを含むセロトニン作動性抗うつ薬で治療を受けた患者の約0.46%に不可逆的な性機能障害のリスクがあると推定されたが、実際の有病率は不明であり、この症状は過小報告されている可能性が高い。^{[ 101 ]} 2023年の系統的レビューでは、現在市販されているほぼすべてのSSRIがPSSDの報告と関連しており、エスシタロプラム、シタロプラム、パロキセチン、セルトラリン、フルオキセチンが報告された症例の大部分を占めていることが判明した。^{[ 102 ]}

2019年、欧州医薬品庁の医薬品安全性リスク評価委員会（PRAC）は、セルトラリンを含むすべてのSSRIおよびSNRIの製品ラベルを更新し、性機能障害は治療中止後も長期間続く可能性があることを明記するよう勧告した。^{[ 16 ]}カナダ保健省も2021年に同様のラベル更新を行った。 ^{[ 100 ]} 2024年、オーストラリア医薬品規制当局は、セルトラリンにはすでに持続性性機能障害に関する警告が記載されていることを指摘し、すべてのSSRIおよびSNRI製品情報をこのリスクを反映するように統一した。^{[ 103 ]}

米国食品医薬品局（FDA）は、セルトラリンを含むすべての抗うつ薬に、抗うつ薬が25歳未満の人の自殺リスクを高めることを示す枠囲み警告を表示することを義務付けています。 ^{[ 104 ] [ 105 ] [ 106 ]}この警告は、FDAの専門家による2つの独立したグループが行った統計分析に基づいており、子供と青年では自殺念慮と自殺行動が100%増加し、18～24歳の年齢層では50%増加したことが判明しています。^{[ 107 ] [ 108 ] [ 109 ]}

臨床試験における自殺念慮や自殺行動はまれである。上記の分析では、FDAは精神疾患適応症に対する 11種類の抗うつ薬の295件の試験結果を統合し、統計的に有意な結果を得た。個別に検討すると、成人におけるセルトラリンの使用は、使用する統計的手法によって37% ^{[ 109 ]}または50% ^{[ 108 ]}というわずかな統計的有意性で自殺行動のオッズを減少させた。FDA分析の著者は、「このレビューで行われた比較の数が多いことを考えると、この差は偶然によるものと非常に妥当な説明である」と述べている。^{[ 108 ]}セルトラリン製造元のファイザーが後に提出したより完全なデータでは、自殺行動の増加が示された。^{[ 110 ]}同様に、英国MHRAが実施した分析では、プラセボを服用している患者と比較して、セルトラリンを服用している患者では自殺関連事象のオッズが50%増加したが、統計的に有意ではなかった。^{[ 111 ] [ 112 ]} 

セルトラリンは選択的セロトニン再取り込み阻害薬（SSRI）です。セロトニントランスポーター（SERT）に結合することで、神経細胞によるセロトニンの再取り込みを阻害し、中枢神経系におけるセロトニン作動性活動を増強します。^{[ 24 ]}時間の経過とともに、これによりシナプス前5-HT1A_受容体のダウンレギュレーションが起こり、受動的ストレス耐性の改善と関連し、脳由来神経栄養因子（BDNF）の発現の遅延した下流増加が起こり、これが負の情動バイアスの減少に寄与する可能性があります。^{[ 140 ] [ 141 ]}ヒスタミン、アセチルコリン、GABA 、またはベンゾジアゼピン受容体には有意な影響を与えません。^{[ 24 ]}

セルトラリンは、ドーパミントランスポーター（DAT）の阻害剤としても比較的高い活性を示し、200mg以上の用量でDAT受容体の約20%を占めます^{[ 132 ] [ 142 ] [ 143 ]。}また、シグマσ1受容体の拮抗薬でもあります（ただし、σ2受容体の_拮抗薬ではありません）。^[ ₁₃₈ ^{] [ 139 ] [ 144 ]}しかし、セルトラリンの主要標的（SERT）に対する親和性は、σ1受容体およびDATに対する親和性よりもはるかに高いです^。 _[ 131 ^{] [ 132 ] [ 139 ] [ 138 ]セルトラリンの}薬理作用において_σ1受容体が役割を果たしている可能性はありますが、その作用におけるこの受容体の重要性は不明です。^{[ 35 ]}同様に、セルトラリンによるドーパミントランスポーターの遮断の臨床的意義も不明です。^{[ 132 ]}

セルトラリンはREDD1依存性mTOR阻害剤です。AKT ^/ mTOR経路を阻害し、オートファジー誘導活性を有します。^[ 145 ^{] [ 146 ] [ 147 ] [ 148 ]}

CYP2C19とCYP2B6は、セルトラリンの代謝に関与する主要なチトクロムP450酵素であると考えられています。^{[ 151 ]} CYP2C19の正常（広範）代謝者と比較して、低代謝者のセルトラリン濃度は2.7倍高く^{[ 152 ]}、中間代謝者の濃度は1.4倍高くなっています。^{[ 153 ]}一方、CYP2B6の低代謝者のセルトラリン濃度は1.6倍高く、中間代謝者の濃度は1.2倍高くなっています。^{[ 151 ]}

ゾロフトの米国特許は2006年に失効し^{[ 168 ]}、セルトラリンはジェネリック医薬品として世界中で多くのブランド名で販売されている^{[ 1 ] 。}

米国では、ゾロフトはファイザーからアップジョンがスピンオフした後、ビアトリスによって販売されている。 ^{[ 169 ] [ 170 ] [ 171 ]}

Google Trendsのデータによると、セルトラリンはCOVID-19パンデミックの前、最中、後を通して、世界中で最も需要の高い抗うつ薬となっている。パンデミックにより抗うつ薬の検索が増加し、セルトラリン、フルオキセチン、デュロキセチン、ベンラファキシンが最も高い検索ボリュームを示した一方、シタロプラムの検索はパンデミック中に減少した。^{[ 172 ]}