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| 臨床データ | |
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| 商号 | セルパシル、その他 |
| AHFS / Drugs.com | 消費者向け医薬品情報 |
| メドラインプラス | a601107 |
| ライセンスデータ |
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| 妊娠 カテゴリー |
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投与経路 | オーラル |
| ATCコード |
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| 法的地位 | |
| 法的地位 |
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| 薬物動態データ | |
| バイオアベイラビリティ | 50% |
| 代謝 | 腸/肝臓 |
| 消失半減期 | フェーズ 1 = 4.5 時間、 フェーズ 2 = 271 時間、 平均 = 33 時間 |
| 排泄 | 62% 糞便 / 8% 尿 |
| 識別子 | |
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| CAS番号 |
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| パブケム CID |
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| 国際連合食糧農業機関（IUPHAR） |
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| ドラッグバンク |
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| ケムスパイダー |
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| ユニ |
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| ケッグ |
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| チェビ |
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| チェムBL |
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| CompTox ダッシュボード ( EPA ) |
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| ECHA 情報カード | 100.000.044 |
| 化学および物理データ | |
| 式 | Ｃ３３Ｈ４０Ｎ２Ｏ９ |
| モル質量 | 608.688 グラムモル−1 |
| 3Dモデル（JSmol） |
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| （確認する） | |
レセルピンは高血圧の治療に使用される薬剤で、通常はチアジド系利尿薬または血管拡張薬と併用されます。[1]大規模な臨床試験では、レセルピンとチアジド系利尿薬の併用治療により高血圧患者の死亡率が減少することが示されています。レセルピンの単独使用は、1955年にFDAに初めて承認されて以来減少していますが、[2]第一選択薬治療のみでは十分な血圧降下が得られない患者には、レセルピンとチアジド系利尿薬または血管拡張薬の併用が依然として推奨されています。[3] [4] [5]レセルピンとヒドロクロロチアジドの配合錠は、2012年に入手可能な43種類の併用降圧剤の中で17番目に処方が多かったです。[6]
レセルピンの降圧作用は主に抗ノルアドレナリン作用によるもので、末梢交感神経終末からカテコールアミン（他のモノアミン神経伝達物質の中でも）を枯渇させる能力の結果である。これらの物質は通常、心拍数、心臓収縮力、末梢血管抵抗の制御に関与している。[7]
レセルピンは1日0.05～0.2mgの投与量では忍容性が良好である。[8]最も一般的な副作用は鼻づまりである。
レセルピンは精神病症状の緩和にも使用されています。[9]ある調査では、統合失調症患者ではレセルピンとクロルプロマジンの副作用率は同程度でしたが、患者の全般的な状態を改善する効果はレセルピンの方がクロルプロマジンよりも低いことがわかりました。 [10]
医療用途
レセルピンは、JNC 8 によって高血圧治療の代替薬として推奨されています。[11] 2016 年の Cochrane レビューでは、レセルピンは血圧を下げるために他の第一選択の降圧薬と同等の効果があることがわかりました。[12]レセルピンとチアジド系利尿薬の併用は、無作為化比較試験で死亡率を低下させることが示されている数少ない薬物治療の 1 つです。高血圧検出およびフォローアップ プログラム、[13]、退役軍人局の降圧剤共同研究グループ、[14]、および高齢者の収縮期高血圧プログラムです。[15]さらに、レセルピンは、ALLHAT 研究で血圧低下目標を達成しなかった患者に対する二次的な降圧オプションとして含まれていました。[16]
以前はハンチントン病患者のジスキネジアの症状の治療に使用されていましたが[17]、今日では代替薬が好まれています。[18]
降圧治療におけるレセルピンの1日投与量は0.05～0.25 mgと低い。抗精神病薬としてのレセルピンの使用はほぼ完全に中止されていたが、最近では他の抗精神病薬と併用する補助治療として復活し、より多くの難治性患者が他の抗精神病薬によるドーパミン遮断とレセルピンによるドーパミン枯渇を得るようになっている。このような補助目的の投与量は低く抑えられるため、忍容性が向上する。もともと、精神病の治療には1日0.5～40 mgの投与量が使用されていた。
1 日 3 mg を超える投与量では、体の多くの部分での過剰なコリン作動性活動やパーキンソン症候群と戦うために抗コリン薬の使用が必要になることがよくあります。補助治療の場合、投与量は通常 1 日 2 回 0.25 mg 以下に抑えられます。
副作用
0.2 mg/日未満の用量ではレセルピンの副作用はほとんどなく、最も一般的な副作用は鼻づまりです。[19]
レセルピンは、鼻づまり、吐き気、嘔吐、体重増加、胃不耐症、胃潰瘍（胃組織のコリン作動性活動の増加と粘膜の質の低下による）、胃けいれん、下痢を引き起こす可能性があります。この薬は低血圧と徐脈を引き起こし、喘息を悪化させる可能性があります。鼻づまりと勃起不全は、アルファ遮断の他の結果です。[20]
高用量（0.5mg以上）での中枢神経系への影響には、眠気、めまい、悪夢、パーキンソン病、全身の衰弱、疲労感などがあります。 [21]
げっ歯類に対する高用量の研究では、レセルピンが乳腺線維腺腫や精嚢の悪性腫瘍などを引き起こすことが判明した。レセルピンが女性に乳がんを引き起こす（リスクが約2倍になる）という初期の示唆は確認されなかった。また、高プロラクチン血症を引き起こす可能性もある。[20]
レセルピンは母乳に移行し、授乳中の乳児に有害であるため、可能であれば授乳中は使用を避けるべきである。[22]
不安、うつ病、精神病の治療に必要な用量では、血圧が過度に低下する可能性があります。[23]
作用機序
レセルピンは、H +結合小胞モノアミントランスポーター、VMAT1およびVMAT2を不可逆的に阻害します。VMAT1は主に神経内分泌細胞で発現します。VMAT2は主にニューロンで発現します。したがって、レセルピンによるニューロンVMAT2の阻害により、ニューロンのシナプス小胞におけるモノアミン神経伝達物質であるノルエピネフリン、ドーパミン、セロトニン、ヒスタミンの取り込みが阻害され、蓄積が減少します。 [ 24 ] VMAT2は通常、シナプス前神経終末の遊離細胞内ノルエピネフリン、セロトニン、ドーパミンをシナプス前小胞に輸送し、その後シナプス間隙に放出されます（「エキソサイトーシス」）。保護されていない神経伝達物質は、軸索末端の細胞質にあるミトコンドリアの外膜に付着したMAO（およびCOMT）によって代謝され、結果としてシナプス後細胞を興奮させることはありません。したがって、レセルピンはニューロンからのモノアミン神経伝達物質の除去を増加させ、神経伝達物質プールのサイズを減少させ、それによって神経伝達物質の放出振幅を減少させます。[25]枯渇したVMATを補充するには体が数日から数週間かかる可能性があるため、レセルピンの効果は長く持続します。[26]
生合成経路
レセルピンは、植物ラウボルフィア・セルペンティナから単離された数十のインドール アルカロイドの1つです。[27]ラウボルフィア植物では、トリプトファンがレセルピンの生合成経路の出発物質であり、トリプトファン脱炭酸酵素によってトリプタミンに変換されます。トリプタミンは、ストリクトシジン合成酵素の存在下でセコロガニンと結合し、ストリクトシジンを生成します。さまざまな酵素変換反応により、ストリクトシジンからレセルピンが合成されます。[28]
歴史
レセルピンは、1952年にインドのスネークルート（インドスネークルート）の乾燥根から単離されました。 [29]この根はサルパガンダとして知られ、インドでは何世紀にもわたって精神異常、発熱、蛇に噛まれたときの治療に使用されてきました。 [30] マハトマ・ガンジーはこれを精神安定剤として使用しました。[31]米国では1950年にロバート・ウォレス・ウィルキンスによって初めて使用されました。その分子構造は1953年に解明され、天然構造は1955年に発表されました。 [32]レセルピンは、クロルプロマジンの2年後の1954年に導入されました。[33]最初の全合成は1958年にRBウッドワードによって達成されました。 [32]
レセルピンは、うつ病の生体アミン仮説の考えを促進する上で影響力があった。[34] [35]レセルピンがシナプス内のモノアミン神経伝達物質を枯渇させることがうつ病を引き起こすとされ、「化学的不均衡」、すなわちモノアミン神経伝達物質のレベルが低いことが人間の臨床的うつ病の原因であるという証拠として引用された。2003年のレビューでは、レセルピンが実際に人間の患者や動物モデルのいずれにおいてもうつ病を引き起こすという証拠はほとんど示されなかった。[36]注目すべきことに、レセルピンは、ランダム化プラセボ対照試験において有効な抗うつ剤であることが示された最初の化合物であった。[37] [38] 2022年の系統的レビューでは、レセルピンが気分に及ぼす影響に関する研究は非常に一貫性がなく、抑うつ効果、気分への影響なし、抗うつ効果を報告する研究の割合は同程度であることが判明した。[39]エビデンスの質は限られており、ランダム化比較試験であったのは研究のサブセットのみであった。[39]レセルピン自体はうつ病のモノアミン仮説を裏付ける十分な証拠を提供することはできないが、 SSRI、SNRI、三環系抗うつ薬によって示されているように、セロトニンやノルエピネフリンを増加させることでうつ病を効果的に治療できるという考えを支持する他の証拠もある。
獣医学的使用
レセルピンは、興奮しやすい馬や扱いにくい馬を鎮静化するための長時間作用型の精神安定剤として使用され、ショー用の馬や販売用の馬、その他「静かな」馬が望まれる状況での鎮静剤として違法に使用されてきました。[40]
ダーツ銃にも使われます。
研究
うつ病と無意欲の動物モデル
テトラベナジンと同様に、レセルピンはモノアミン神経伝達物質の枯渇を介して、動物においてうつ病のような効果や意欲の欠如、疲労のような症状を引き起こします。 [41] [42]これは、新しい抗うつ薬や精神刺激薬のような薬剤を評価するのに役立ちます。 [41] [42]
抗菌効果
レセルピンは黄色ブドウ球菌によるバイオフィルムの形成を阻害し、バイオフィルム内に存在する細菌の代謝活動を阻害する。[43]
参考文献
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(TBZ)] の努力関連効果に焦点が当てられています。TBZ は VMAT-2 (Slc18a2 によってコードされる小胞モノアミントランスポーター 2 型) を阻害し、その結果、小胞の蓄積が減少し、モノアミンが枯渇します。 TBZ の低用量投与による最大の効果は、ノルエピネフリンや 5-HT に比べて大幅に減少している線条体複合体のドーパミンに現れることが報告されています (Pettibone ら、1984 年; Tanra ら、1995 年)。もともとレセルピン系抗精神病薬として開発された TBZ は、ハンチントン病やその他の運動障害の治療薬として承認されていますが、主な副作用としてうつ症状が挙げられます (Frank、2009、2010 年; Guay、2010 年; Chen ら、2012 年)。レセルピンと同様に、TBZ はうつ病の古典的な動物モデルを用いた研究に使用されています (Preskorn ら、1984 年; Kent ら、1986 年; Wang ら、2010 年)。側坐核のドーパミン放出とドーパミン関連シグナル伝達を減少させる低用量のTBZは、同時レバー押し/飼料摂取選択手順によって評価された努力関連選択行動を変化させた（Nunes et al., 2013b; Randall et al., 2014）。
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外部リンク
- NLM 有害物質データバンク – レセルピン
- PubChem 物質概要: レセルピン 国立バイオテクノロジー情報センター。
- コウノトリによる（−）-レセルピンの合成