デュロキセチン

2014年のコクランレビューでは、デュロキセチンは糖尿病性神経障害と線維筋痛症の治療に有益であると結論付けられましたが、他の薬剤との比較研究がさらに必要であるとされました。^{[ 23 ]}フランスの医学雑誌Prescrireは、デュロキセチンは他の利用可能な薬剤よりも優れているわけではなく、副作用のリスクが高いと結論付けました。^{[ 24 ]}デュロキセチンは、後期Nav 1.7ナトリウムイオンチャネルを遮断し、中枢神経系でノルアドレナリン、セロトニン、ドーパミンを増加させ、平均NPRSスコアを改善し、プラセボと比較してより多くの患者で50%以上の疼痛反応を達成することで、痛みを伴う糖尿病性末梢神経障害の治療に有効であることが示されていますが、肝毒性、セロトニン症候群、重度の皮膚反応、出血リスクの増加、血圧上昇、性機能障害などの潜在的に深刻な副作用と関連付けられています。^{[ 25 ]}

デュロキセチンは2004年に大うつ病の治療薬として承認されました。^{[ 3 ] [ 4 ]} 2025年の系統的レビューでは、うつ病に対するデュロキセチンの有効性と有害性を評価し、53点満点のハミルトンうつ病評価尺度で平均1.81ポイントの変化と生活の質に対するわずかな有益な効果が認められましたが、その効果はレビューで事前に定義された最小臨床的に重要な差を下回っていました。自殺やその他の深刻な有害事象を評価するにはデータが不十分でした。評価されたすべての結果はバイアスのリスクが高いものでした。^{[ 26 ]} 2012年のコクランレビューでは、SSRIや新しい抗うつ薬と比較してデュロキセチンの有効性が高いとは認められませんでした。さらに、このレビューでは、デュロキセチンは他の抗うつ薬と比較して副作用が増加し、忍容性が低下しているという証拠が見つかりました。そのため、デュロキセチンは（当時）安価な特許切れ抗うつ薬に比べて高価であり、有効性の向上も見られないことから、大うつ病性障害の第一選択治療薬としては推奨されなかった。^{[ 27 ]}デュロキセチンは他の抗うつ薬に比べて忍容性が低いようである。^{[ 28 ]}ジェネリックのデュロキセチンは2013年に入手可能になった。^{[ 29 ]}

デュロキセチンは、全般性不安障害（GAD）の治療においてプラセボよりも効果的です。^{[ 30 ]} Annals of Internal Medicine のレビューでは、デュロキセチンはシタロプラム、エスシタロプラム、セルトラリン、パロキセチン、ベンラファキシンとともに第一選択薬として挙げられています。^{[ 31 ]}

デュロキセチンは、米国食品医薬品局（FDA）により糖尿病性末梢神経障害（DPN）に伴う痛みの治療薬として承認されました。 ^{[ 32 ] [ 33 ] [ 34 ]}効果は、投薬開始後最初の2週間で得られます。デュロキセチンは、空腹時血糖値をわずかに上昇させました。^{[ 35 ]}

糖尿病性末梢神経障害に対するデュロキセチンと既存の鎮痛薬の比較有効性は不明である。システマティックレビューでは、三環系抗うつ薬（イミプラミンとアミトリプチリン）、従来の抗てんかん薬、オピオイドはデュロキセチンよりも有効性が高いと指摘されている。デュロキセチン、三環系抗うつ薬、抗てんかん薬は忍容性が同程度であるが、オピオイドは副作用が多い。^{[ 36 ]} Prescrire Internationalの別のレビューでは、デュロキセチンで得られる中程度の鎮痛効果は臨床的に意義がなく、臨床試験の結果は説得力に欠けると考えた。レビュー担当者は、実際にデュロキセチンを処方する理由はないと判断した。^{[ 37 ]} BMC Neurologyのレビュー担当者が収集した比較データでは、アミトリプチリン、他の三環系抗うつ薬、ベンラファキシンの方がより効果的である可能性があると示唆されている。しかし、デュロキセチンを支持する証拠ははるかに確固たるものであると著者らは指摘している。^{[ 38 ]}コクランレビューでは、デュロキセチンが糖尿病性神経障害による疼痛の治療に有効であるというエビデンスは十分であり、今後の試験では他の薬剤との比較に焦点を当てるべきであると結論付けた。^{[ 23 ]}クロスオーバー試験では、デュロキセチン、プレガバリン、アミトリプチリンが同程度の鎮痛効果を示した。^{[ 39 ]}デュロキセチンは、糖尿病性神経障害による疼痛の緩和において、ガバペンチンと同様の効果も示す。^{[ 40 ]}様々な用量で比較すると、糖尿病性神経障害による疼痛の緩和に最も強い効果を示すのは、120  mg/日の投与量。^{[ 40 ]}デュロキセチンとプレガバリンの併用療法は、 1つの薬剤で痛みが十分にコントロールされていない患者に追加の痛みの緩和をもたらし、安全であった。^{[ 39 ] [ 41 ]}

デュロキセチンは、多発性硬化症患者の神経因性疼痛の管理にも選択肢の一つである。^{[ 42 ]}

デュロキセチンのレビューでは、プラセボと比較して痛みや疲労を軽減し、身体的および精神的パフォーマンスを向上させることがわかった。^{[ 43 ]}

米国食品医薬品局（FDA）は、2008年6月に線維筋痛症の治療薬としてこの薬を承認した。^{[ 44 ] [ 45 ]}

デュロキセチンは変形性関節症による慢性疼痛に有効である可能性がある。^{[ 46 ] [ 47 ]}

2010年11月、FDAは、変形性関節症による不快感や慢性腰痛を含む慢性筋骨格痛の治療薬としてデュロキセチンを承認した。^{[ 48 ] [ 49 ]}

デュロキセチンは肝毒性や自殺事象への懸念から、腹圧性尿失禁に対するFDAの承認を得られなかった。しかし、英国ではこの用途で承認されており、手術の代わりに腹圧性尿失禁の補助薬として推奨されている。^{[ 50 ]}

尿失禁治療におけるデュロキセチンの安全性と有用性は、一連のメタアナリシスおよび診療ガイドラインにおいて評価されてきた。

• 2017年のメタ分析では、害は利益と同等かそれ以上であることが判明した。^{[ 51 ]}
• 2013年のメタ分析では、デュロキセチンはプラセボよりも尿失禁のエピソードを減少させ、エピソードが50%減少する可能性がプラセボよりも約56%高いことが結論付けられました。副作用は、デュロキセチン投与群の83%、プラセボ投与群の45%で発生しました。^{[ 52 ]}
• 欧州泌尿器科学会が2012年に発表したレビューと診療ガイドラインでは、臨床試験データは、デュロキセチンが尿失禁を改善するが治癒するものではなく、胃腸系の副作用（主に吐き気と嘔吐）の発生率が高く、治療中止率が高いことを示すグレード1aのエビデンスを提供していると結論付けている。^{[ 53 ]}
• 国立臨床医療技術評価機構（NICE）は（2013年9月現在）、デュロキセチンを第一選択治療としてルーチンに提供すべきではなく、治療を避けたい女性に対して第二選択治療としてのみ提供すべきであると推奨している。ガイドラインではさらに、女性にはこの薬の副作用についてカウンセリングを行うべきであると述べている。^{[ 54 ]}

MDDの治療薬であるデュロキセチンの4つの臨床試験では、プラセボを投与された患者よりもデュロキセチンを投与された患者で性機能障害が有意に多く発生し、この差は男性のみに見られました。 ^{[ 63 ] [ 62 ]}具体的には、一般的な副作用には、興奮しにくい、性欲の低下、無オルガスム症（オーガズムに達するのが難しい）などがあります。性的刺激に対する反応の喪失または低下、射精無快感症も報告されています。^{[ 64 ]}うつ病患者を対象とした6か月の観察研究で比較した場合、デュロキセチンとSSRIsで治療中に発生した性機能障害の頻度は類似していました。^{[ 65 ]}デュロキセチンとエスシタロプラムで治療されたMDD患者の性機能障害の発生率は、治療開始後4、8、12週の時点で有意差はなかったが、傾向としてはデュロキセチンの方が良好であった（デュロキセチン投与患者の33.3%が性的な副作用を経験したのに対し、エスシタロプラム投与患者では43.6%、プラセボ投与患者では25%であった）。^{[ 64 ]}

SSRI後性機能障害（PSSD）は、デュロキセチンなどのセロトニン再取り込み阻害抗うつ薬の中止後も性的な副作用が持続する医原性疾患です。 ^{[ 66 ] [ 13 ]}特徴的な症状には、性器のしびれ、快感のないまたは弱いオーガズム、性欲の喪失、勃起不全などがあります。感情鈍麻や認知障害などの非性的な症状も発生する可能性があります。 ^{[ 13 ]}この状態は、セロトニン再取り込み阻害薬に短時間曝露された後でも発生する可能性があり、無期限に持続する可能性があります。現在、確立された治療法はありません。^{[ 67 ]} DSM -5は2013年に、セロトニン再取り込み阻害薬誘発性性機能障害は、薬剤の中止後も持続する可能性があると指摘しました。^{[ 68 ]} 2023年に実施された12,000人以上の男性を対象とした後向きコホート研究では、SNRIを含むセロトニン作動性抗うつ薬で治療を受けた患者の約0.46%に不可逆的な性機能障害のリスクがあると推定されたが、実際の有病率は不明であり、この症状は過小報告されている可能性が高い。^{[ 69 ] [ 68 ]}

2019年、欧州医薬品庁の医薬品安全性リスク評価委員会（PRAC）は、特にデュロキセチンに関するデータを含む証拠を検討し、すべてのSSRIおよびSNRIの製品ラベルを更新して、治療を中止した後も性機能障害が長期間続く可能性があることを記載するよう勧告した。^{[ 70 ]}カナダ保健省は2021年に同様のラベル更新を行った。^{[ 68 ]} 2024年、オーストラリア医薬品規制当局は、すべてのSSRIおよびSNRI製品情報をこのリスクを反映するように統一し、デュロキセチンが持続性性機能障害に関する警告の更新が必要な製品の一つであることを指摘した。^{[ 71 ]}

デュロキセチンは、通常よりも発汗量が増える（多汗症）原因となる場合もある。^{[ 72 ] [ 73 ]}

デュロキセチンが発汗を増加させる正確なメカニズムはまだ完全には解明されていません。しかし、考えられる説明の一つとして、デュロキセチンが交感神経系に作用することが挙げられます。交感神経はヒトの体温調節と発汗を制御しており、ノルアドレナリン濃度の上昇（SNRIでみられるような）は汗腺の活動を刺激し、発汗量の増加につながります。ノルアドレナリンの放出は、再取り込み阻害によるセロトニンの利用可能性の増加も引き起こす可能性があります。このような放出は、ノルアドレナリンによるシナプス後αアドレナリン受容体の活性化を促進し、発汗腺の活動を刺激し、特に一定の閾値を超える高用量のデュロキセチン投与時に、より大量の体液分泌につながります。発汗量は、ノルアドレナリン作動性ニューロンとセロトニン作動性ニューロンの相互作用によって決定されるノルアドレナリン作動性トーンによって影響を受ける可能性があります。^{[ 74 ] [ 75 ]}したがって、抗うつ薬治療によって血清中の用量または濃度が高くなると（一定の閾値を超えると）、患者は低用量の場合よりも発汗量が多くなる可能性がある。^{[ 74 ]}

他のSSRIやSNRIの販売中に、これらの薬剤の中止、特に急な中止の際に、以下のような有害事象が発生したという自発的な報告がありました。不快気分、易怒性、興奮、めまい、感覚障害（例：脳に電気ショックのような感覚などの知覚異常）、不安、錯乱、頭痛、倦怠感、情動不安定、不眠症、軽躁病、耳鳴り、発作。

デュロキセチンによる治療を中止する際は、可能な限り急に中止するのではなく、徐々に減量することを製造元は推奨しています。減量後または治療中止後に耐え難い症状が現れた場合は、以前に処方されていた用量に戻すことを検討してもよいでしょう。その後、医師はより緩やかなペースで減量を続けることができます。

MDD患者を対象とした最長9週間のプラセボ対照臨床試験において、デュロキセチンを突然中止した患者の離脱症状を系統的に評価したところ、2%以上の頻度で発生し、かつプラセボを中止した患者と比較してデュロキセチン投与患者で有意に高い頻度で発生した症状は、めまい、吐き気、頭痛、感覚異常、嘔吐、易刺激性、悪夢であった。^{[ 76 ]}

2012年、安全医療行為研究所（ISMP）は「デュロキセチンと重篤な離脱症状」という報告書を発表しました。この報告書は、初期の臨床試験で「突然の中止により、患者の40～50％に離脱症状が現れ、そのうち10％は重篤で、副作用のモニタリングを1～2週間後に終了しても約半数が解消されなかった」ことが判明したと強調しています。2012年第1四半期に報告された48件の症例報告には、怒り、泣き、めまい、自殺念慮などの離脱症状が記載されていました。報告書は、デュロキセチンの中止による影響に関する情報が不十分であり、明確な警告も欠如していること、また多くの場合、離脱症状は「重篤、持続的、またはその両方」になる可能性があることを結論付け、「医師や薬剤師向けの処方情報には、減量のための現実的なスケジュールや、これらの反応の発生率に関する明確な情報が記載されていない」と付け加えています。

米国では、デュロキセチンを含むすべての抗うつ薬に、 25歳未満の人の自殺リスクを高める可能性があるという黒枠警告が付いています。この警告は、FDAの専門家による2つの独立したグループが行った統計分析に基づいており、小児および青年における自殺念慮および自殺行動のリスクが2倍に増加し、18～24歳の年齢層では自殺傾向が1.5倍に増加することがわかっています。^{[ 77 ] [ 78 ] [ 79 ]}統計的に有意な結果 を得るために、FDAは精神疾患適応症の11種類の抗うつ薬の295件の試験結果を統合しました。臨床試験における自殺念慮および自殺行動はまれであるため、個々の薬剤の結果は通常、統計的に有意なレベルには達しません。

2005年、米国食品医薬品局（FDA）は、腹圧性尿失禁（SUI）治療薬デュロキセチンの非盲検延長試験に参加した主に中年女性の間で、自殺未遂が11件、自殺傾向が3件報告されたことを指摘する公衆衛生勧告を発表した。FDAは、交絡する社会的ストレス要因の潜在的な役割を「不明」と表現した。SUI研究集団（9,400人の患者に基づく）における自殺未遂率は、10万人年あたり400件と算出された。この率は、発表された研究で報告されている米国の中年女性の自殺未遂率（10万人年あたり150～160件）の2.5倍以上である。さらに、SUIのない​​健康な女性ボランティアを対象としたシンバルタの臨床薬理試験で、自殺による死亡が1件報告された。うつ病や糖尿病性神経障害性疼痛に対するシンバルタの対照試験では、自殺傾向の増加は報告されていない。^{[ 80 ]}

デュロキセチン療法と時間的に関連があると報告された有害事象には、まれに報告された発疹、および非常にまれに報告された以下の有害事象が含まれます：アラニンアミノトランスフェラーゼ増加、アルカリホスファターゼ増加、アナフィラキシー反応、血管神経性浮腫、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ増加、ビリルビン増加、緑内障、肝毒性、低ナトリウム血症、黄疸、起立性低血圧（特に治療開始時）、スティーブンス・ジョンソン症候群、失神（特に治療開始時）、蕁麻疹。^{[ 81 ]}

デュロキセチンは中枢神経系におけるセロトニン（5-HT）およびノルアドレナリン（NE）の再取り込みを阻害します。デュロキセチンは、DA再取り込みポンプが少ない前頭前皮質において、DAおよびNEの再取り込みを媒介すると考えられているNE再取り込みポンプ（NET）の阻害を介して、特にドーパミン（DA）を増加させます。 ^{[ 84 ]}ただし、デュロキセチンはドーパミン作動性、コリン作動性、ヒスタミン作動性、オピオイド、グルタミン酸、およびGABAトランスポーターに対して有意な親和性を持たないため、5-HTおよびNEトランスポーターの選択的再取り込み阻害剤とみなすことができます。デュロキセチンは広範な代謝を受けますが、主要な循環代謝物は薬理活性に大きく寄与しません。^{[ 85 ] [ 86 ]}

ラット大脳皮質から分離したシナプトソーム標本を用いたin vitro結合研究では、デュロキセチンはノルアドレナリンの再取り込み阻害よりもセロトニンの再取り込み阻害において約3倍強力であることが示された。^{[ 87 ]}