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酵素阻害剤は、酵素に結合してその活性を阻害する分子です。酵素は、基質分子が生成物に変換される生命に必要な化学反応を促進するタンパク質です。[1]酵素は、反応の最も困難なステップを加速する酵素上の特殊な領域である活性部位に基質を結合させることで、特定の化学反応を促進します。
酵素阻害剤は、酵素の活性部位に結合して（基質自体の結合を阻止する）、または酵素の別の部位に結合して酵素の反応触媒作用をブロックすることによって、このプロセスを停止（「阻害」）します。酵素阻害剤は可逆的または不可逆的に結合する場合があります。不可逆的阻害剤は酵素と化学結合を形成し、化学結合が切断されるまで酵素は阻害されます。対照的に、可逆的阻害剤は非共有結合で結合し、酵素から自発的に離れ、酵素が機能を再開できるようにします。可逆的阻害剤は、酵素、酵素基質複合体、またはその両方に結合するかどうかに応じて、異なるタイプの阻害を生成します。
酵素阻害剤は、一般的に1つの酵素に特異的であり、その酵素の活性を制御する役割を果たすため、すべての細胞で重要な役割を果たします。たとえば、代謝経路の酵素は、経路の後の段階で生成される分子によって阻害され、不要になった分子の生成が抑制されます。このタイプの負のフィードバックは、細胞内のバランスを維持するための重要な方法です。[2]酵素阻害剤は、プロテアーゼやヌクレアーゼなどの必須酵素も制御します。これらの酵素は、制御されないと細胞に損傷を与える可能性があります。動物や植物が生成する毒の多くは、獲物や捕食者の重要な酵素の活動を阻害する酵素阻害剤です。
多くの薬物分子は、異常なヒト酵素や、ウイルス、細菌、寄生虫などの病原体の生存に不可欠な酵素を阻害する酵素阻害剤です。例としては、メトトレキサート（化学療法や関節リウマチの治療に使用）や、HIV/AIDSの治療に使用されるプロテアーゼ阻害剤などがあります。抗病原体阻害剤は一般に1つの酵素のみを標的とするため、そのような薬物は特異性が高く、ヒトに副作用がほとんど生じません（ヒトに類似の酵素が見つからない場合）。（そのような病原体とヒトは遺伝的に遠いため、多くの場合そうなります。）医薬用酵素阻害剤は解離定数が低いことが多く、酵素を阻害するのにごく少量の阻害剤しか必要ありません。酵素阻害剤の濃度が低いと、ヒトの肝臓や腎臓の損傷やその他の薬物有害反応のリスクが軽減されます。そのため、酵素阻害剤の発見と改良は、生化学と薬理学の分野で活発な研究分野となっています。
構造クラス
酵素阻害剤は、有機小分子から高分子タンパク質までの範囲にわたる化学的に多様な物質の集合体です。
低分子阻害剤には、それらの代謝物を産生する上流酵素を阻害する必須の一次代謝物が含まれる。これにより、代謝物の過剰産生を防ぎ、細胞の恒常性（安定した内部状態）を維持する負のフィードバックループが提供される。[ 3] [2]低分子酵素阻害剤には、それを産生する生物にとって必須ではないが、捕食者や競合生物を撃退したり、獲物を動けなくしたりするために使用できるという点で、生物に進化上の利点をもたらす二次代謝物も含まれる。[4]さらに、多くの薬剤は、患者の疾患修飾酵素[1] : 5 または病原体の増殖と繁殖に必要な病原体の酵素を標的とする低分子酵素阻害剤である。[5]
小分子に加えて、いくつかのタンパク質は酵素阻害剤として作用する。最も顕著な例はセルピン（セリンプロテアーゼ阻害剤）であり、動物は不適切な酵素活性化から保護するために、また植物は捕食を防ぐために生成される。[6]別のクラスの阻害タンパク質はリボヌクレアーゼ阻害剤であり、最も密接なタンパク質間相互作用の1つでリボヌクレアーゼに結合する。[7]タンパク質酵素阻害剤の特殊なケースは、制御されていない触媒に対する保護機構として、酵素の活性部位に結合する自己阻害N末端ペプチドを含むチモーゲンである。N末端ペプチドは、別の酵素によってチモーゲン酵素前駆体から切断（分割）され、活性酵素を放出する。[8]
酵素上の阻害剤の結合部位は、通常、酵素の基質に結合する部位と同じである。これらの活性部位阻害剤は、オルソステリック（「規則的な」配向）阻害剤として知られている。[9]オルソステリック阻害のメカニズムは、直接競合して酵素に基質が結合するのを防ぎ、その結果、酵素が基質を生成物に変換する触媒作用を阻害するのを防ぐというものである。あるいは、阻害剤は酵素活性部位から離れた部位に結合することができる。これらは、アロステリック（「代替的な」配向）阻害剤として知られている。[9]アロステリック阻害のメカニズムは多様であり、酵素の立体配座（形状）を変更して基質に結合できなくなる（速度論的には競合的オルソステリック阻害と区別がつかない）[10]か、あるいは、酵素への基質の結合を安定化するが、もはや触媒活性ではない立体配座に酵素を固定する。[11]
可逆的阻害剤
阻害メカニズムの概略図
競合的阻害剤は通常、活性部位に結合します。非競合的阻害剤は、離れた（アロステリック）部位に結合します。非競合的阻害剤は、基質が結合するとすぐに結合し、触媒作用を完全に阻害します。混合阻害も同様ですが、触媒作用は部分的にしか阻害されません。
可逆的阻害剤は、水素結合、疎水性相互作用、イオン結合などの非共有結合性相互作用によって酵素に結合します。[12]阻害剤と酵素活性部位との間の複数の弱い結合が組み合わさって、強力で特異的な結合が生成されます。
不可逆的阻害剤とは対照的に、可逆的阻害剤は一般に酵素に結合しても化学反応を起こさず、希釈または透析によって簡単に除去できます。特殊なケースとして、酵素と化学結合を形成する共有結合性可逆的阻害剤がありますが、その結合は切断できるため、阻害は完全に可逆的です。[13]
可逆的阻害剤は、1963年にクレランドによって導入されたように、一般的に4つのタイプに分類されます。 [14]これらは、酵素の基質の濃度が変化するにつれて、阻害剤がVmax（酵素によって触媒される最大反応速度）とKm（最大酵素活性の半分をもたらす基質濃度）に与える影響に応じて分類されます。[15] [16]
競争力
競合阻害では、基質と阻害剤は同時に酵素に結合することができない。[17] : 134 これは通常、阻害剤が酵素の活性部位に親和性を持ち、そこに基質も結合するため、基質と阻害剤は酵素の活性部位へのアクセスを競う結果となる。このタイプの阻害は、十分に高い基質濃度（ V maxは一定のまま）によって、すなわち阻害剤に打ち勝つことによって克服することができる。[17] : 134–135 ただし、K m点、つまりV max の半分に達するのにより高い基質濃度が必要であるため、見かけのK m は増加する。競合阻害剤は、実際の基質と構造が似ていることが多い（「薬物」セクションの「メトトレキサート対葉酸」の図を参照）。[17] : 134
競争力がない
非競合阻害では、阻害剤は酵素基質複合体にのみ結合します。[17] : 139 このタイプの阻害は、V maxの減少（活性化複合体の除去の結果として最大速度が減少）とK mの減少（ルシャトリエの原理の結果としての結合効率の向上とES複合体の効果的な除去によりK m が減少し、より高い結合親和性を示すため）を引き起こします。[18]非競合阻害はまれです。[17] : 139 [19]
非競争
非競合阻害では、阻害剤が酵素に結合すると酵素の活性は低下しますが、基質の結合には影響しません。[16]このタイプの阻害剤は、酵素基質複合体と同等の親和性で遊離酵素に結合します。競合阻害剤と非競合阻害剤の能力を持つと考えられますが、どちらか一方に偏ることはありません。その結果、阻害の程度は阻害剤の濃度のみに依存します。反応が効率的に進行しないためV max は低下しますが、基質の実際の結合は定義上適切に機能するため、 K m は同じままです。[20]
混合
混合阻害では、基質がすでに結合しているかどうかにかかわらず、阻害剤が酵素に結合する可能性がある。したがって、混合阻害は競合阻害と非競合阻害の組み合わせである。[16]さらに、遊離酵素と酵素基質複合体に対する阻害剤の親和性は異なる場合があります。[17] : 136–139 基質 [S] の濃度を高くすると、このタイプの阻害は（競合的寄与により）減少しますが、（非競合的成分により）完全に克服することはできません。[21] : 381–382 混合型阻害剤が活性部位に結合することは可能ですが、このタイプの阻害は一般に、阻害剤が酵素の別の部位に結合するアロステリック効果によって生じます。このアロステリック部位に結合する阻害剤は、酵素の立体配座（つまり、三次構造または三次元形状）を変化させ、活性部位に対する基質の親和性が低下します。[22]
これら4種類の阻害は、基質濃度[S]の増加が一定量の阻害剤によって引き起こされる阻害の程度に与える影響によっても区別できる。競合阻害の場合、[S]の増加によって阻害の程度は減少し、非競合阻害の場合阻害の程度は変化せず、非競合（反競合とも呼ばれる）阻害の場合阻害の程度は[S]とともに増加する。[23]
定量的説明
可逆的阻害は、酵素および酵素基質複合体への阻害剤の結合、および酵素の運動定数に対する阻害剤の影響という観点から定量的に説明できます。 [24] : 6 古典的なミカエリス-メンテンスキーム（「阻害メカニズム概略図」図で表示）では、酵素（E）が基質（S）に結合して酵素基質複合体ESを形成します。触媒作用により、この複合体は分解され、生成物Pと遊離酵素が放出されます。[24] : 55 阻害剤（I）は、解離定数 K iまたはK i 'で、EまたはESのいずれかに結合できます。[24] : 87
- 競合的阻害剤はEに結合できるが、ESには結合できない。競合的阻害はK m を増加させる（すなわち、阻害剤が基質結合を阻害する）が、V maxには影響しない（阻害剤はESに結合できないため、ESにおける触媒作用を妨げない）。[24] : 102
- 非競合的阻害剤はESに結合する。非競合的阻害はK mとV max の両方を減少させる。阻害剤は基質に対する酵素の親和性を高める（K m を減少させる）と同時に触媒を阻害する（V maxを減少させる）ことで基質結合に影響を与える。[24] : 106
- 非競合的阻害剤はEとESに対して同一の親和性を持つ（Ki = Ki ' ） 。非競合的阻害はKmを変化させない（すなわち、基質結合に影響を与えない）が、Vmaxを減少させる（すなわち、阻害剤の結合が触媒を阻害する）。[24] : 97
- 混合型阻害剤はEとESの両方に結合するが、酵素のこれら2つの形態に対する親和性は異なる（K i ≠ K i '）。したがって、混合型阻害剤は基質結合に影響を与え（ K m を増加または減少させ）、ES複合体の触媒を阻害する（V maxを減少させる）。[25] : 63–64
酵素が複数の基質を持つ場合、阻害剤はどの基質を考慮するかに応じて異なるタイプの阻害を示す可能性があります。これは、活性部位内に各基質に対して1つずつ、2つの異なる結合部位が含まれていることに起因します。たとえば、阻害剤は最初の結合部位で基質Aと競合する可能性がありますが、2番目の結合部位では基質Bに対して非競合阻害剤になる可能性があります。[26]
従来、可逆的な酵素阻害剤は、K mおよびV maxへの影響に応じて、競合的、非競合的、非競合的に分類されてきた。[14]これらの 3 種類の阻害は、それぞれ、阻害剤が基質 S がない場合に酵素 E のみに結合するか、酵素基質複合体 ES に結合するか、またはその両方に結合することによって生じる。これらのクラスの分割は、それらの導出における問題から生じ、1 つの結合イベントに対して 2 つの異なる結合定数を使用する必要がある。[27]さらに、阻害剤が酵素に結合すると 100% 阻害されると想定されており、部分的阻害の可能性は考慮されていない。[27]阻害項の一般的な形式は、阻害剤が酵素に結合することと、ミカエリス-メンテン方程式またはリガンド受容体結合に関連する用量反応曲線など、他の結合項との関係を不明瞭にする。この関係を示すために、次の並べ替えを行うことができる。[28]
![{\displaystyle {\begin{aligned}{\cfrac {V_{\max }}{1+{\cfrac {\ce {[I]}}{K_{i}}}}}&={V_{\max }}\left({\cfrac {K_{i}}{K_{i}+[{\ce {I}}]}}\right)&&{\text{を掛ける}}{\cfrac {K_{i}}{K_{i}}}=1\\&={V_{\max }}\left({\cfrac {K_{i}+[{\ce {I}}]-[{\ce {I}}]}{K_{i}+[{\ce {I}}]}}\right)&&{\text{分子に}}[{\ce {I}}]-[{\ce {I}}]=0{\text{を加える}}\\&={V_{\max }}\left(1-{\cfrac {[{\ce {I}}]}{K_{i}+[{\ce {I}}]}}\right)&&{\text{簡略化}}{\cfrac {K_{i}+[{\ce {I}}]}{K_{i}+[{\ce {I}}]}}=1\\&=V_{\max }-V_{\max }{\cfrac {\ce {[I]}}{K_{i}+[{\ce {I}}]}}&&{\text{}}V_{\max を掛ける}\end{aligned}}}](https://wikimedia.org/api/rest_v1/media/math/render/svg/37eda4dec307f8acfca89b2d8f4811474ea764ec)
この再配置は、ミカエリス-メンテン方程式と同様に、反応の最大速度は基質と相互作用する酵素集団の割合に依存することを示しています。
基質に結合した酵素集団の割合
![{\displaystyle {\cfrac {\ce {[S]}}{[{\ce {S}}]+K_{m}}}}](https://wikimedia.org/api/rest_v1/media/math/render/svg/eb08dd139085a394e6e7370f47ebfa255f1ad685)
阻害剤によって結合した酵素集団の割合
![{\displaystyle {\cfrac {\ce {[I]}}{[{\ce {I}}]+K_{i}}}}](https://wikimedia.org/api/rest_v1/media/math/render/svg/9ed50a1f7a5f2c52f406b52263916ab48b268e07)
阻害剤の効果は、阻害剤と相互作用する酵素集団の割合の結果です。現在のこの式の唯一の問題は、阻害剤の結合により酵素が完全に阻害されると想定していることですが、実際には、基質ターンオーバーの100％阻害から阻害なしまで、さまざまな効果があります。これを考慮すると、式はデルタV max項を含めることで、さまざまな程度の阻害を考慮できるように簡単に変更できます。 [29] : 361
![{\displaystyle V_{\max }-\Delta V_{\max }{\cfrac {\ce {[I]}}{[{\ce {I}}]+K_{i}}}}](https://wikimedia.org/api/rest_v1/media/math/render/svg/7dff424ec79284c3a1cea14f0f82b0eaace53c69)
または
![{\displaystyle V_{\max 1}-(V_{\max 1}-V_{\max 2}){\cfrac {\ce {[I]}}{[{\ce {I}}]+K_{i}}}}](https://wikimedia.org/api/rest_v1/media/math/render/svg/f3874623edd9524ba2741fe448927bf5cf0ab257)
この項は、阻害剤が集団内の個々の酵素と相互作用しているときに存在する残留酵素活性を定義することができます。ただし、この項を含めると、二次V max項が最初の項よりも高いことが判明した場合に活性化の可能性を考慮するという付加価値があります。活性化の可能性も考慮するには、阻害剤「I」を、ここでは「X」として示される修飾語（刺激剤または阻害剤）に置き換えて表記を書き直すことができます。[28] ：式 13
![{\displaystyle V_{\max 1}-(V_{\max 1}-V_{\max 2}){\cfrac {\ce {[X]}}{[{\ce {X}}]+K_{ x}}}}](https://wikimedia.org/api/rest_v1/media/math/render/svg/306d44733a89308883053e3b8372a8cf9ce0239b)
この用語は、ミカエリス・メンテン式の最高速度に関連する運動学的効果を扱う簡略化された方法となるが、K mに関連する効果を説明するために使用される用語の潜在的な問題を浮き彫りにする。酵素の基質に対する親和性に関連するK m は、ほとんどの場合、酵素阻害剤の相互作用から直接生じる酵素の結合部位の潜在的な変化に関連するはずである。したがって、上で提案されたV max を調節するための delta V max項に似た項が、ほとんどの状況で適切であるはずである: [28] : 式 14
![{\displaystyle K_{m1}-(K_{m1}-K_{m2}){\cfrac {\ce {[X]}}{[{\ce {X}}]+K_{x}}}}](https://wikimedia.org/api/rest_v1/media/math/render/svg/cb4e0de216e1e625bb803ee725bf85c9989a15f5)
解離定数
![1/[S]濃度（x軸）と1/V（y軸）の2Dプロット。阻害剤濃度が変化すると、競合阻害剤の線はy軸上の1点で交差し、非競合阻害剤はx軸で交差し、混合阻害剤はどちらの軸にも属さない点で交差することを示しています。](https://img-server.japedia.wiki/wikipedia/commons/thumb/b/ba/Inhibition_diagrams-1-.png/500px-Inhibition_diagrams-1-.png)
酵素阻害剤は、解離定数 K i、つまり阻害剤が酵素を半分占有する濃度によって特徴付けられる。非競合阻害では、阻害剤は酵素-基質複合体にも結合することができ、結合した基質の存在によって酵素に対する阻害剤の親和性が変化し、第 2 の解離定数K i ' が生じる。したがって、K iおよびK i ' は、それぞれ酵素に対する阻害剤の解離定数、および酵素-基質複合体に対する阻害剤の解離定数である。[30] : 用語集 酵素阻害剤定数K i は、さまざまな方法で直接測定できる。特に正確な方法の 1 つは等温滴定熱量測定法で、阻害剤を酵素溶液に滴定し、放出または吸収される熱を測定する。[31]ただし、もう 1 つの解離定数K i ' は、酵素-基質複合体の寿命が短く、化学反応を起こして生成物を形成するため、直接測定することが困難である。したがって、Ki 'は通常、様々な基質および阻害剤濃度下での酵素活性を観察し、非線形回帰[32]を介してデータを修正ミカエリス-メンテン方程式[21]に当てはめることによって間接的に測定されます。
![{\displaystyle V={\frac {V_{max}[S]}{\alpha K_{m}+\alpha ^{\prime }[S]}}={\frac {(1/\alpha ^{\prime })V_{max}[S]}{(\alpha /\alpha ^{\prime })K_{m}+[S]}}}](https://wikimedia.org/api/rest_v1/media/math/render/svg/4a8f0a9dda1d308de7f090f99c2833f944f11a09)
ここで、修正係数αとα'は阻害剤の濃度とその2つの解離定数によって定義される。
![{\displaystyle \alpha =1+{\frac {[I]}{K_{i}}}}](https://wikimedia.org/api/rest_v1/media/math/render/svg/57fcf54938a9784f9313437681b220079ff43ee5)
![{\displaystyle \alpha^{\prime}=1+{\frac{[I]}{K_{i}^{\prime}}}.}](https://wikimedia.org/api/rest_v1/media/math/render/svg/65bf16742482cae7b0743781f47c327ddcf537e3)
したがって、阻害剤が存在する場合、酵素の有効K mおよびV max はそれぞれ(α/α') K mおよび (1/α') V maxになります。ただし、修正ミカエリス-メンテン式では、阻害剤が酵素に結合することが平衡に達していると想定しており、これはナノモル未満の解離定数を持つ阻害剤にとっては非常に遅いプロセスである可能性があります。これらの場合、阻害は事実上不可逆的になるため、このような強結合阻害剤を不可逆として扱う方が実用的です (以下を参照)。
さまざまな種類の可逆的酵素阻害剤が酵素活性に与える影響は、ミカエリス-メンテン式のグラフ表現、たとえばラインウィーバー-バーク、イーディー-ホフスティー、ヘインズ-ウルフプロットなどを使用して視覚化できます。[17] : 140–144 図に示されている 3 つのラインウィーバー-バークプロットによって説明が提供されます。上の図では、競合阻害線がy軸で交差しており、このような阻害剤がV max に影響を与えないことを示しています。下の図では、非競合阻害線がx軸で交差しており、これらの阻害剤がK m に影響を与えないことを示しています。ただし、このようなプロットからKiとKi 'を正確に推定することは困難なため、 [33]より信頼性の高い非線形回帰法を使用してこれらの定数を推定することをお勧めします。[33]
特別なケース
部分的に競争的
部分的競合阻害のメカニズムは非競合阻害のメカニズムと似ていますが、EIS複合体は触媒活性を持ち、酵素基質（ES）複合体よりも低い場合もあれば高い場合もあります（部分的競合活性化）。この阻害では通常、Vmaxは低くなりますが、Km値は影響を受けません。[18]
基質または製品
基質阻害または生成物阻害は、酵素の基質または生成物が阻害剤としても作用する場合です。この阻害は、競合的、非競合的、または混合パターンに従う可能性があります。基質阻害では、高基質濃度で活性が徐々に低下しますが、これはおそらく、競合する基質結合部位が 2 つある酵素によるものです。基質濃度が低い場合、高親和性部位が占有され、通常の速度論に従います。しかし、濃度が高くなると、2 番目の阻害部位が占有され、酵素が阻害されます。[34]生成物阻害 (酵素自身の生成物、または代謝経路の下流にある酵素への生成物) は、代謝の調節機能であることが多く、負のフィードバックの一形態である可能性があります。[2]
スロータイト
緩慢なタイト阻害は、最初の酵素阻害剤複合体 EI が構造異性化（形状の変化）を起こして、2 番目のよりタイトに保持された複合体 EI* になるときに発生しますが、全体的な阻害プロセスは可逆的です。これは、酵素阻害がゆっくりと増加するという形で現れます。これらの条件下では、従来のミカエリス-メンテン速度論では、時間に依存する Ki の誤った値が得られます。Kiの真の値は、不可逆阻害に似た速度論で阻害剤の会合のオン ( k on ) とオフ ( k off ) の速度定数をより複雑に分析することで得られます。[17] : 168
多基質類似体
多基質類似体阻害剤は、複数の基質との反応を触媒する酵素に対して、それらの各基質の結合エネルギーを1つの分子に捕捉することによって調製できる、高親和性選択的阻害剤である。[35] [36]例えば、プリン生合成のホルミル転移反応では、グリシンアミドリボヌクレオチド（GAR）TFaseに対する強力な多基質付加物阻害剤（MAI）は、GAR基質とN-10-ホルミルテトラヒドロ葉酸補因子の類似体を結合させてチオグリシンアミドリボヌクレオチドジデアザ葉酸（TGDDF）を生成することによって合成的に調製されたか、[37]または天然のGAR基質から酵素的にGDDFを生成した。 [38]ここで、TGDDFのナノモル未満の解離定数（KD）は、おそらく、得られたエントロピーの利点および/または成分を結合する原子を通して獲得された正の相互作用のために、予測よりも大きかった。 MAIは、イソニアジド[39]や酵素阻害リガンド（例えばPTC124）[40]などのプロドラッグとニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（NADH）やアデノシン三リン酸（ATP）などの細胞補因子との反応によって細胞内で生成されることも観察されている[41] 。
例
酵素は基質と強固に結合するように進化しており、可逆的阻害剤のほとんどは酵素の活性部位に結合するため、これらの阻害剤の一部が標的の基質と構造的に驚くほど似ていることは驚くべきことではありません。ジヒドロ葉酸還元酵素（DHFR）の阻害剤は顕著な例です。[42]これらの基質模倣体の他の例としては、HIV/AIDSの治療に使用される抗レトロウイルス薬の治療効果の高いクラスであるプロテアーゼ阻害剤があります。[43] [44]上の「競合阻害」図に示されているように、 3つのペプチド結合を含むペプチド模倣（ペプチド模倣）プロテアーゼ阻害剤であるリトナビルの構造。この薬はHIVプロテアーゼの基質であるペプチドに似ているため、酵素の活性部位で基質と競合します。[45]
酵素阻害剤は、酵素触媒反応の遷移状態または中間体を模倣するように設計されることが多い。 [ 46 ]これにより、阻害剤は酵素の遷移状態安定化効果を利用し、基質ベースの設計よりも優れた結合親和性（低いKi）が得られる。このような遷移状態阻害剤の例としては、抗ウイルス薬オセルタミビルが挙げられる。この薬は、ウイルス酵素ノイラミニダーゼの反応における環オキソニウムイオンの平面性質を模倣する。[47]
しかし、すべての阻害剤が基質の構造に基づいているわけではありません。例えば、別のHIVプロテアーゼ阻害剤であるチプラナビルの構造はペプチドに基づいておらず、タンパク質基質との明らかな構造的類似性はありません。これらの非ペプチド阻害剤は、ペプチダーゼの基質にはならず、分解されにくいため、ペプチド結合を含む阻害剤よりも安定しています。[48]
薬剤設計では、標的酵素がさらされる基質の濃度を考慮することが重要です。たとえば、一部のタンパク質キナーゼ阻害剤は、これらの酵素の基質の 1 つである ATP に類似した化学構造を持っています。[49]しかし、単純な競合阻害剤である薬剤は、細胞内の高濃度の ATP と競合する必要があります。タンパク質キナーゼは、キナーゼが基質タンパク質と相互作用する結合部位での競合によっても阻害されますが、ほとんどのタンパク質は、細胞内に ATP の濃度よりもはるかに低い濃度で存在します。その結果、2 つのタンパク質キナーゼ阻害剤が両方とも同様の親和性で活性部位に結合し、そのうちの 1 つだけが ATP と競合する必要がある場合、タンパク質結合部位での競合阻害剤の方が酵素をより効果的に阻害します。[50]
不可逆的阻害剤
種類
DFPの反応
不可逆的阻害剤は酵素に共有結合するため、このタイプの阻害は容易には元に戻らない。[51]不可逆的阻害剤には、窒素マスタード、アルデヒド、ハロアルカン、アルケン、マイケル受容体、フェニルスルホン酸、フルオロホスホネートなどの反応性官能基が含まれることが多い。[52]これらの求電子基はアミノ酸側鎖と反応して共有結合付加物を形成する。[51]修飾される残基は、ヒドロキシル基やスルフヒドリル基などの求核剤を含む側鎖を持つ残基であり、これにはアミノ酸のセリン（ DFPと反応します。「DFP反応」図を参照）やシステイン、トレオニン、チロシンが含まれる。[53]
不可逆阻害は不可逆酵素不活性化とは異なります。[54]不可逆阻害剤は一般に1種類の酵素に特異的であり、すべてのタンパク質を不活性化するわけではありません。タンパク質構造を破壊するのではなく、標的の活性部位を特異的に変化させることで機能します。たとえば、極端なpHや温度は通常、すべてのタンパク質構造の変性を引き起こしますが、これは非特異的な効果です。同様に、一部の非特異的な化学処理はタンパク質構造を破壊します。たとえば、濃塩酸で加熱すると、タンパク質を結合しているペプチド結合が加水分解され、遊離アミノ酸が放出されます。[55]
不可逆的阻害剤は時間依存的な阻害を示すため、その効力を IC 50値で特徴付けることはできません。これは、不可逆的阻害剤の所定濃度における活性酵素の量が、阻害剤を酵素とプレインキュベートする時間によって異なるためです。代わりにk obs /[ I ] 値が使用されます。[56]ここで、k obsは観測された疑似一次不活性化速度 (% 活性の対数を時間に対してプロットすることによって取得)、[ I ] は阻害剤の濃度です。k obs /[ I ] パラメーターは、阻害剤が酵素との結合を飽和させない限り有効です (その場合k obs = k inact ) 。k inact は不活性化速度です。
測定
不可逆的阻害メカニズム
不可逆的阻害剤は、まず酵素（EI または ESI）と可逆的な非共有結合複合体を形成します。その後、酵素と阻害剤の間で化学反応が起こり、共有結合で修飾された「デッドエンド複合体」EI*（不可逆的な共有結合複合体）が生成されます。EI* が形成される速度は、不活性化速度またはk inactと呼ばれます。[13] EI の形成は ES と競合する可能性があるため、不可逆的阻害剤の結合は、基質または 2 番目の可逆的阻害剤との競合によって防止できます。この保護効果は、不可逆的阻害剤と活性部位の特定の反応の優れた証拠です。
この反応の結合および不活性化のステップは、酵素を阻害剤とインキュベートし、時間の経過と共に残存する活性量を分析することによって調査される。活性は時間に依存して減少し、通常は指数関数的減少に従う。これらのデータを速度式に当てはめると、この阻害剤濃度での不活性化速度が得られる。これは、いくつかの異なる阻害剤濃度で行われる。可逆的なEI複合体が関与している場合、不活性化速度は飽和し、この曲線を当てはめるとk inactとK iが得られる。[57]
これらの分析で広く使用されている別の方法は、質量分析です。ここでは、修飾されていない天然酵素と不活性化酵素の質量を正確に測定することで、阻害剤との反応による質量の増加が得られ、反応の化学量論が示されます。[58]これは通常、MALDI-TOF質量分析計を使用して行われます。[59]補完的な技術として、ペプチド質量フィンガープリンティングでは、天然タンパク質と修飾タンパク質をトリプシンなどのプロテアーゼで消化します。これにより、質量分析計を使用して分析できるペプチドのセットが生成されます。阻害剤との反応後に質量が変化するペプチドは、修飾部位を含むペプチドになります。[60]
遅い結合
すべての不可逆的阻害剤が酵素標的と共有結合付加物を形成するわけではない。可逆的阻害剤の中には、標的酵素に非常に強く結合するため、本質的に不可逆であるものもある。これらの強結合阻害剤は、共有結合不可逆阻害剤と同様の速度論を示すことがある。このような場合、これらの阻害剤の一部は、低親和性のEI複合体で酵素に急速に結合し、その後、非常に強く結合したEI*複合体へとゆっくりと再配置する（「不可逆的阻害機構」図を参照）。この速度論的挙動は、低結合と呼ばれる。[62]結合後のこの低速の再配置は、酵素が阻害剤分子の周囲を「締め付ける」ため、構造変化を伴うことが多い。低結合阻害剤の例には、メトトレキサート[63] 、アロプリノール[64] 、アシクロビルの活性化型[65]などの重要な薬剤が含まれる。
いくつかの例
ジイソプロピルフルオロリン酸（DFP）は不可逆的プロテアーゼ阻害剤の一例である（「DFP反応」図を参照）。この酵素はリン-フッ素結合を加水分解するが、リン酸残基は活性部位のセリンに結合したままであり、不活性化する。[67]同様に、DFPはニューロンのシナプスにあるアセチルコリンエステラーゼの活性部位とも反応し、その結果、致死量が100 mg未満の強力な神経毒となる。[68]
自殺阻害は、酵素が阻害剤を活性部位で反応性形態に変換する、珍しいタイプの不可逆的阻害である。[69]一例として、ポリアミン生合成阻害剤であるα-ジフルオロメチルオルニチン（DFMO）がある。これはアミノ酸オルニチンの類似体であり、アフリカ睡眠病（睡眠病）の治療に使用されている。オルニチン脱炭酸酵素は、オルニチンの代わりにDFMOの脱炭酸を触媒することができる（「DFMO阻害剤のメカニズム」図を参照）。しかし、この脱炭酸反応の後にフッ素原子が除去され、この触媒中間体が共役イミン（高度に求電子性の種）に変換される。次に、この反応性形態のDFMOは、活性部位のシステインまたはリジン残基のいずれかと反応して、酵素を不可逆的に不活性化する。[61]
不可逆的阻害は、多くの場合、非共有結合酵素阻害剤（EI）複合体の初期形成を伴うため、[13]阻害剤が複数の方法で酵素に結合することが可能である場合があります。たとえば、ヒト原生動物寄生虫トリパノソーマ・クルーズ由来のトリパノチオン還元酵素を示す図では、キナクリンマスタードと呼ばれる阻害剤の2つの分子が活性部位に結合しています。上の分子は可逆的に結合していますが、下の分子は窒素マスタード基を介してアミノ酸残基と反応しているため、共有結合しています。[70]
アプリケーション
酵素阻害剤は自然界に存在し[71]、また実験室で人工的に生成される。[72]天然の酵素阻害剤は多くの代謝過程を制御し、生命維持に不可欠である。[3] [1]さらに、天然に生成される毒物は、捕食者、獲物、競合生物に対する毒物として使用するために進化した酵素阻害剤であることが多い。[4]これらの天然毒素には、知られている中で最も有毒な物質がいくつか含まれる。[73]人工阻害剤は医薬品としてよく使用されるが、マラチオンなどの殺虫剤、グリホサートなどの除草剤、[74]またはトリクロサンなどの消毒剤にも使用される。その他の人工酵素阻害剤は、アセチルコリンを分解する酵素であるアセチルコリンエステラーゼを阻害し、化学戦で神経剤として使用される。[75]
代謝調節
酵素阻害は、細胞内の代謝経路制御の一般的な特徴です。 [3]経路を通る 代謝フラックスは、多くの場合、その同じ経路の酵素の阻害剤および増強剤として作用する経路の代謝物によって制御されます。解糖経路は古典的な例です。[76]この異化経路はグルコースを消費し、ATP、NADH、ピルビン酸を生成します。解糖の制御の重要なステップは、ホスホフルクトキナーゼ-1 (PFK1)によって触媒される経路の初期反応です。ATP レベルが上昇すると、ATP は PFK1 のアロステリック部位に結合して酵素反応の速度を低下させます。つまり、解糖が阻害され、ATP 生成が低下します。この負のフィードバック制御は、細胞内の ATP 濃度を一定に保つのに役立ちます。ただし、酵素活性化も同様に重要であるため、代謝経路は阻害によってのみ制御されるわけではありません。 PFK1に関しては、フルクトース2,6-ビスリン酸とADPがアロステリック活性化因子である代謝物の例である。[77]
生理的酵素阻害は、特定のタンパク質阻害剤によっても引き起こされる。このメカニズムは、酵素前駆体として知られる多くの消化前駆酵素を合成する膵臓で起こる。これらの多くはトリプシンプロテアーゼによって活性化されるため、膵臓が自らを消化するのを防ぐためには、膵臓でのトリプシンの活性を阻害することが重要となる。トリプシンの活性を制御する方法の 1 つは、膵臓で特異的かつ強力なトリプシン阻害タンパク質を生成することである。この阻害薬はトリプシンにしっかりと結合し、そうでなければ臓器に有害となるトリプシンの活性を阻害する。 [78]トリプシン阻害薬はタンパク質であるが、トリプシンの活性部位から水を排除し、遷移状態を不安定化させることによって、プロテアーゼによって基質として加水分解されることを回避する。[79]生理的酵素阻害タンパク質の他の例としては、細菌リボヌクレアーゼバルナーゼのバルスター阻害薬が挙げられる。[80]
天然毒
動物や植物は、阻害剤として作用する二次代謝産物[81]、ペプチド、タンパク質[82]など、多種多様な毒性物質を合成するように進化してきました。天然毒素は通常、小さな有機分子であり、非常に多様であるため、ほとんどの代謝プロセスに天然の阻害剤が存在すると考えられます。[83]天然毒素が標的とする代謝プロセスは、代謝経路の酵素だけでなく、細胞内の受容体、チャネル、構造タンパク質の機能の阻害も含みます。たとえば、パシフィックイチイに含まれる有機分子であるパクリタキセル（タキソール）は、チューブリン二量体にしっかりと結合し、細胞骨格内での微小管への組み立てを阻害します。[84]
多くの天然毒は神経毒として作用し、麻痺を引き起こして死に至るほか、捕食者に対する防御や獲物の狩猟・捕獲にも役立ちます。これらの天然阻害剤の中には、[85]毒性があるにもかかわらず、低用量であれば治療に使用できるものもあります。[86]神経毒の一例として、ナス科（ジャガイモ、トマト、ナスを含む）の植物種に由来するグリコアルカロイドが挙げられます。これはアセチルコリンエステラーゼ阻害剤です。この酵素を阻害すると、アセチルコリン神経伝達物質が制御不能に増加し、筋肉が麻痺して死に至ります。神経毒性は受容体の阻害によっても生じます。例えば、ベラドンナ（Atropa belladonna）由来のアトロピンは、ムスカリン性アセチルコリン受容体の競合的拮抗薬として機能します。[87]
多くの天然毒素は二次代謝産物ですが、これらの毒にはペプチドやタンパク質も含まれます。毒性ペプチドの例としては、デスキャップマッシュルームの仲間に含まれるアルファアマニチンがあります。これは強力な酵素阻害剤であり、この場合、RNAポリメラーゼII酵素によるDNAの転写を阻害します。[88]藻類毒素ミクロシスチンもペプチドであり、タンパク質ホスファターゼの阻害剤です。[89]この毒素は藻類の大量発生後に水源を汚染する可能性があり、高用量では急性肝出血や死亡を引き起こす可能性のある発がん性物質としても知られています。[90]
タンパク質は、一部の豆類に含まれるトリプシン阻害剤（上記の「代謝調節」のセクションで説明）などの天然毒や抗栄養素になることもあります。[91]あまり一般的ではない毒素のクラスは毒性酵素です。これらは標的酵素の不可逆的な阻害剤として機能し、基質酵素を化学的に改変することによって機能します。一例として、ヒマシ豆に含まれる非常に強力なタンパク質毒素であるリシンがあります。[92]この酵素はリボソームを不活性化するグリコシダーゼです。 [93]リシンは触媒不可逆阻害剤であるため、リシンの1分子だけで細胞を殺すことができます。[94]
薬物
酵素阻害剤の最も一般的な用途は、病気の治療薬としてです。これらの阻害剤の多くは、人間の酵素を標的とし、病状の改善を目指しています。例えば、アスピリンは、シクロオキシゲナーゼ酵素の自殺阻害剤として広く使用されている薬です。[95]この阻害は、炎症性プロスタグランジンの産生を抑制するため、アスピリンは痛み、発熱、炎症を軽減するために使用できます。[95]
2017年現在、[update]承認されている薬剤の約29％が酵素阻害剤であり[96]、そのうち約5分の1がキナーゼ阻害剤です。[96]キナーゼ薬剤の標的の注目すべきクラスは、細胞の成長を制御する重要な酵素である受容体チロシンキナーゼです。それらの過剰活性化は癌を引き起こす可能性があります。したがって、イマチニブなどのキナーゼ阻害剤は、悪性腫瘍の治療に頻繁に使用されます。[97]ヤヌスキナーゼは、薬剤酵素標的のもう1つの注目すべき例です。ヤヌスキナーゼの阻害剤は炎症性サイトカインの産生を阻害するため、これらの阻害剤は、関節炎、喘息、クローン病などのさまざまな炎症性疾患の治療に使用されます。[98]
いくつかの阻害剤とそれらが標的とする酵素の基質との構造的類似性の例は、薬物メトトレキサートと葉酸を比較した図に示されています。葉酸はジヒドロ葉酸還元酵素の基質の酸化型であり、この酵素はメトトレキサートによって強力に阻害されます。メトトレキサートはジヒドロ葉酸還元酵素の作用を阻害し、それによってチミジンの生合成を停止します。[42]このヌクレオチド生合成の阻害は急速に増殖する細胞に対して選択的に毒性があるため、メトトレキサートは癌の化学療法でよく使用されます。[99]
勃起不全の一般的な治療薬はシルデナフィル（バイアグラ）です。 [100]この化合物は、シグナル分子である環状グアノシン一リン酸を分解する酵素であるcGMP特異的ホスホジエステラーゼ5型の強力な阻害剤です。[101]このシグナル分子は平滑筋の弛緩を引き起こし、海綿体への血流を促し、勃起を引き起こします。この薬はシグナルを停止する酵素の活性を低下させるため、このシグナルをより長い時間持続させます。
抗生物質
薬物は病原体の生存に必要な酵素を阻害するためにも使用される。例えば、細菌はペプチドグリカンと呼ばれる網目状のポリマーでできた厚い細胞壁に囲まれている。ペニシリンやバンコマイシンなど多くの抗生物質は、このポリマーの鎖を生成し架橋する酵素を阻害する。[102] [103]これにより細胞壁の強度が失われ、細菌が破裂する。図では、ペニシリン分子（ボールと棒の形で表示）が標的である細菌ストレプトマイセスR61由来のトランスペプチダーゼ（タンパク質はリボン図で表示）に結合しているところが示されている。
抗生物質薬の設計は、病原体の生存に不可欠な酵素がヒトには存在しないか、非常に異なっている場合に容易になります。[104]ヒトはペプチドグリカンを生成しないため、このプロセスを阻害する抗生物質は細菌に対して選択的に毒性があります。[105]抗生物質の選択的毒性は、細菌のリボソームの構造の違い、[106]または細菌が脂肪酸を生成する方法の違いを利用することによっても生み出されます。[107]
抗ウイルス薬
ウイルスの複製に必要な酵素を阻害する薬は、ウイルス感染症の治療に効果的です。[108] 抗ウイルス薬には、HIV/AIDS [109]やC型肝炎の治療に使用されるプロテアーゼ阻害剤、[110] HIV/AIDSを標的とする逆転写酵素阻害剤、 [111]インフルエンザを標的とするノイラミニダーゼ阻害剤、[112]およびヒトサイトメガロウイルスを標的とするターミナーゼ阻害剤があります。[113]
農薬
多くの農薬は酵素阻害剤です。[114] アセチルコリンエステラーゼ（AChE）は、昆虫から人間まで動物に見られる酵素です。神経伝達物質アセチルコリンをその構成成分である酢酸とコリンに分解するメカニズムにより、神経細胞の機能に不可欠です。[115]これは神経伝達物質の中ではやや珍しいことで、セロトニン、ドーパミン、ノルエピネフリンなど、ほとんどの神経伝達物質はシナプス間隙から切断されるのではなく吸収されます。多数のAChE阻害剤が医療と農業の両方で使用されています。[116]エドロホニウム、フィゾスチグミン、ネオスチグミンなどの可逆的な競合阻害剤は、重症筋無力症の治療に使用され[117]、筋肉の遮断を解除する麻酔にも使用されています。[118]カルバメート系農薬も可逆的なAChE阻害剤の例です。マラチオン、パラチオン、クロルピリホスなどの有機リン系殺虫剤はアセチルコリンエステラーゼを不可逆的に阻害する。[119]
除草剤
除草剤グリホサートは3-ホスホシキミ酸1-カルボキシビニルトランスフェラーゼの阻害剤であり、[120]スルホニル尿素などの他の除草剤はアセト乳酸シンターゼ酵素を阻害する。[121]両方の酵素は植物が分岐鎖アミノ酸を作るために必要である。脂質やカロテノイドの生合成や光合成や酸化的リン酸化のプロセスに必要な酵素を含む他の多くの酵素が除草剤によって阻害される。[122]
発見とデザイン
新薬は長い医薬品開発プロセスの産物であり、その最初のステップは新しい酵素阻害剤の発見であることが多い。[123]これらの阻害剤を発見するための主なアプローチは2つある。[124]
最初の一般的な方法は、酵素によって触媒される化学反応の遷移状態を模倣することに基づく合理的な薬物設計である。 [125]設計された阻害剤は、化学反応を受ける基質の部分が遷移状態に似た化学的に安定した官能基に置き換えられていることを除いて、基質と非常によく似ていることが多い。酵素は遷移状態を安定化するように進化しているため、遷移状態類似体は一般に基質と比較して酵素に対して高い親和性を持ち、したがって効果的な阻害剤となる。[46]
新しい酵素阻害剤を発見する2つ目の方法は、構造的に多様な化合物の大規模ライブラリをハイスループットスクリーニングし、酵素に結合するヒット分子を特定することです。この方法は、コンピューターを使用して多様な分子のデータベースを仮想スクリーニングするまで拡張され、 [126] [127]、その後、仮想スクリーニングヒットの結合を実験的に確認します。[128]阻害剤の新たな出発点となる補完的なアプローチには、フラグメントベースのリード発見[129]とDNAエンコード化学ライブラリ（DEL）があります。[130]
上記のいずれかのアプローチからのヒットは、酵素を効率的に阻害する高親和性結合剤に最適化できます。[131]分子ドッキング[132]や分子力学など、酵素に対する阻害剤の結合方向と親和性を予測するコンピューター ベースの方法は、最適化プロセスを支援するために使用できます。[133]新しい阻害剤は、阻害剤/酵素複合体中の酵素の結晶構造を取得するために使用され、分子が活性部位に結合する方法を示します。これにより、構造に基づく薬物設計と呼ばれるプロセスで、阻害剤に変更を加えて結合を最適化できます。[1] ：66 このテストと改善のサイクルは、十分に強力な阻害剤が生成されるまで繰り返されます。
参照
- 活性ベースプロテオミクス– 酵素活性を監視するためのレポーターとして共有結合酵素阻害剤を使用するプロテオミクスの分野。
- 代謝拮抗剤– 細胞の成長と分裂を阻害するために使用される酵素阻害剤
- 遷移状態類似体- 酵素によって触媒される化学反応の遷移状態を模倣する酵素阻害剤の一種
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外部リンク
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- 「PubChem」。国立バイオテクノロジー情報センター。国立医学図書館。薬剤および酵素阻害剤のデータベース
- 「酵素反応速度論における記号と用語」。2006 年 6 月 20 日時点のオリジナルよりアーカイブ。国際生化学連合命名委員会（NC-IUB）による酵素阻害用語に関する勧告