レボドパ

レボドパ（ L -DOPAとも呼ばれる）は、パーキンソン病（PD）や、ドーパミン反応性ジストニア、むずむず脚症候群などの特定の疾患の治療に使用されるドーパミン作動薬です。^{[ 3 ] [ 4 ]}この薬は通常、カルビドパやベンセラジドなどの末梢選択的芳香族L-アミノ酸デカルボキシラーゼ（AAAD）阻害剤と組み合わせて使用​​および製剤化されます。^{[ 3 ]}レボドパは、経口、吸入、腸管経由、または脂肪への投与（フォスレボドパとして）によって服用されます。 ^{[ 3 ]}

レボドパの副作用には、吐き気、ウェアリングオフ現象、ドーパミン調節不全症候群、レボドパ誘発性ジスキネジアなどがあります。^{[ 3 ]}この薬は中枢透過性のモノアミン前駆体であり、ドーパミンのプロドラッグであるため、ドーパミン受容体アゴニストとして作用します。^{[ 3 ]}化学的には、レボドパはアミノ酸、フェネチルアミン、カテコールアミンです。^{[ 3 ]} PD後期にレボドパ誘発性ジスキネジア（LID）およびオフ期のリスクが高まる主な理由は、黒質線条体ドーパミン作動性ニューロンの進行性の死滅です。これにより、セロトニン作動性ニューロン（ドーパミンを再取り込みできず、ドーパミン合成の適切な調節能力を持たない）におけるレボドパからドーパミンへの変換が背側線条体の主要なドーパミン源となり、レボドパのパルス経口投与後の線条体ドーパミン濃度が大きく変動する（模式図を参照）。^{[ 4 ]}一方、セガワ症候群のようにドーパミン合成は低いがドーパミン作動性ニューロンの進行性変性がない疾患では、生涯にわたる低用量のレボドパ投与は深刻な副作用がないと考えられている。^{[ 4 ]}

レボドパは1910年代初頭に初めて合成・単離されました。 ^{[ 3 ]}レボドパの抗パーキンソン病効果は1950年代から1960年代にかけて発見されました。^{[ 3 ]}その後、1970年にパーキンソン病の治療薬として導入されました。^{[ 3 ]}

レボドパは保護的な血液脳関門を通過しますが、ドーパミン自体は通過できません。^{[ 3 ] [ 5 ]}そのため、レボドパはパーキンソン病、パーキンソニズム、ドーパミン反応性ジストニア、パーキンソンプラス症候群の治療においてドーパミン濃度を高めるために使用されます。治療効果は症状の種類によって異なります。徐動症と筋強剛は最も反応性の高い症状ですが、振戦はレボドパ療法への反応性が低いです。発話障害、嚥下障害、姿勢不安定、すくみ足歩行は最も反応性の低い症状です。^{[ 6 ]}

レボドパが中枢神経系に入ると、芳香族L-アミノ酸デカルボキシラーゼ（AAAD）、別名ドーパデカルボキシラーゼ（DDC）という酵素によってドーパミンに変換されます。ピリドキサールリン酸（ビタミンB6 _）はこの反応に必要な補因子であり、通常はピリドキシンとしてレボドパと一緒に投与されることがあります。レボドパはドーパミン合成の律速段階であるチロシンヒドロキシラーゼという酵素を迂回するため、通常ドーパミン生成の天然前駆体であるチロシンよりもはるかに容易にドーパミンに変換されます。

ヒトにおいて、レボドパからドーパミンへの変換は中枢神経系だけでなく、末梢神経系の細胞でも起こります。そのため、レボドパを単独で投与すると、末梢神経系においてもドーパミンシグナル伝達が増加します。末梢神経系における過剰なドーパミンシグナル伝達は、レボドパ単独投与でみられる多くの副作用を引き起こすため、好ましくありません。これらの影響を回避するために、レボドパと併用して末梢性DOPA脱炭酸酵素阻害剤（DDCI）であるカルビドパ（カルビドパ単独またはレボドパとの併用で、Lodosyn ^{[ 7 ]}（Aton Pharma）^{[ 8 ]} 、 Sinemet（Merck Sharp & Dohme Limited）、Pharmacopa（Jazz Pharmaceuticals ）、 Atamet（UCB）、SyndopaおよびStalevo（Orion Corporation ）などの商品名で販売されている）またはベンセラジド（併用薬はMadoparまたはProlopaという商品名で販売されている）を投与し、レボドパからのドーパミンの末梢合成を阻害するのが標準的な臨床診療である。しかし、例えばM. pruriensサプリメントから植物抽出物として摂取する場合、末梢性DOPA脱炭酸酵素阻害剤は存在しない。^{[ 9 ]}

インブリジャ（以前はCVT-301として知られていた）は、現在カルビドパ/レボドパを服用しているパーキンソン病患者の「オフ」エピソードの間欠的治療に適応されるレボドパの吸入粉末製剤である。^{[ 10 ]} 2018年12月21日に米国食品医薬品局（FDA）によって承認され、アコーダ・セラピューティクス社によって販売されている。^{[ 11 ]}

DDCIなしでピリドキシンを併用投与すると、レボドパの末梢脱炭酸反応が促進され、レボドパ投与の効果が打ち消されてしまう。この現象は、これまで大きな混乱を引き起こしてきた。

さらに、末梢DDCIと併用投与されたレボドパは、むずむず脚症候群の短期治療に有効である。^{[ 12 ]}

レボドパ投与時に見られる2種類の反応は以下のとおりです。

• 効果の持続時間が短いのは、薬剤の半減期に関係している。
• より長い期間の反応は、少なくとも2週間にわたる効果の蓄積に依存しており、その間にΔFosBが黒質線条体ニューロンに蓄積する。パーキンソン病の治療では、この反応は最長10年間安定している。^{[ 13 ]}

レボドパの副作用には以下のようなものがあります。

• 高血圧、特に投与量が多すぎる場合
• 不整脈はまれではあるが
• 吐き気は、食事と一緒に服用することで軽減されることが多いが、タンパク質は薬物の吸収を阻害する。レボドパはアミノ酸であるため、タンパク質はレボドパの吸収を競合的に阻害する。
• 消化管出血
• 呼吸障害は必ずしも有害ではなく、上気道閉塞のある患者には実際に有益な場合もある。
• 脱毛
• 見当識障害と混乱
• 極端な感情状態、特に不安、そして過剰な性欲
• 鮮明な夢や不眠症
• 聴覚または視覚の幻覚
• 学習への影響：作業記憶を向上させる一方で、他の複雑な機能を損なうという証拠もある。
• 眠気とナルコレプシー
• 覚醒剤精神病に似た状態

レボドパには多くの副作用、特に精神医学的な副作用が伴いますが、抗コリン薬やドーパミン受容体作動薬などの他の抗パーキンソン病薬に比べると副作用は少ないです。

パーキンソン病の治療におけるレボドパの慢性投与による影響は、より深刻であり、以下のようなものが含まれる。

• 投与終了時の機能低下
• 「オン／オフ」振動
• 動きながらフリーズする
• 投与失敗（薬剤耐性）
• 最大投与量時のジスキネジア（レボドパ誘発性ジスキネジア）
• ドーパミン調節異常の可能性：パーキンソン病におけるレボドパの長期使用は、いわゆるドーパミン調節異常症候群と関連付けられています。^{[ 21 ]}

レボドパの投与量を急速に減らすと、悪性症候群を引き起こす可能性がある。

臨床医は、どうしても必要な場合を除き、レボドパの投与量を可能な限り制限することで、これらの副作用や有害反応を回避しようと努めている。

ドーパミンの代謝産物であるDOPALなどは、ドーパミン作動性神経毒であることが知られています。レボドパの長期使用は、モノアミン酸化酵素による合成ドーパミンの酵素分解を介して酸化ストレスを増加させ、神経細胞の損傷や細胞毒性を引き起こします。酸化ストレスは、モノアミン酸化酵素によるドーパミンの代謝中に活性酸素種（H₂O₂ _）が形成されることによって生じます。さらに、フェントン反応と細胞内自己酸化を介して線条体内の^Fe²⁺イオンが豊富にあることによって、酸化ストレスは持続します。酸化の増加は、有糸分裂中にアデノシンと対合できる8-オキソグアニンの形成により、DNAに突然変異を引き起こす可能性があります。^{[ 22 ]}カテコールアルデヒド仮説も参照してください。

レボドパはアミノ酸であり、置換フェネチルアミンおよびカテコー​​ルアミンである。^{[ 3 ]}

レボドパの類似体およびプロドラッグには、メレボドパ、エチレボドパ、ホスレボドパ、およびXP-21279などがある。これらのうち、メレボドパやホスレボドパなどは、レボドパと同様にパーキンソン病の治療薬として承認されている。

その他の類似体としては、降圧剤であるメチルドパや、ノルアドレナリンの前駆体でありプロドラッグであるドロキシドパ（L -DOPS）などが挙げられる。

6-ヒドロキシドパは、 6-ヒドロキシドパミン（6-OHDA）のプロドラッグであり、科学研究で使用される強力なドパミン作動性神経毒である。

レボドパは1911年にトルクァート・トルクァティによってソラマメから初めて合成されました。^{[ 3 ]} 1913年にマルクス・グッゲンハイムによってソラマメから初めて単離されました。[ 3 ^{]グッゲンハイムは}2.5gのレボドパを試しましたが、吐き気と嘔吐以外には効果がないと考えた。^{[ 3 ]}  

2000年にノーベル賞を受賞したスウェーデンの科学者アルヴィッド・カールソンは、 1950年代に、薬物誘発性（レセルピン）パーキンソン病症状のある動物にレボドパを投与すると、動物の症状の強度が軽減されることを初めて示しました。1960年か1961年に、オレフ・ホルニキエヴィチは、パーキンソン病患者の剖検脳でドーパミンのレベルが大幅に低下していることを発見した後、^{[ 3 ] [ 23 ]}神経科医のヴァルター・ビルクマイヤーとともに、患者に静脈内投与されたレボドパの劇的な抗パーキンソン病治療効果を発表しました。^{[ 24 ]}この治療法は後に、ジョージ・コッツィアスとその同僚によってマンガン中毒、そして後にパーキンソン病にまで拡大され、^{[ 25 ]}彼らは経口投与量を大幅に増やし、1969年にラスカー賞を受賞しました。^{[ 26 ] [ 27 ]}レボドパによる治療によってパーキンソン病患者の症状が改善したことを報告した最初の研究は1968年に発表された。^{[ 28 ]}

レボドパは1970年にロシュ社によってラロドパというブランド名で初めて販売された。^{[ 3 ]}

神経科医のオリバー・サックスは、 1973年の著書『目覚め』 （Awakenings）の中で、嗜眠性脳炎の患者に対するこの治療法について記述しており、1990年の同名の映画はこの著書に基づいている。

1974年にレボドパにカルビドパが追加され、これにより忍容性が向上した。^{[ 3 ]}

• 「レボドパ」。医薬品情報ポータル。米国国立医学図書館。 2017年1月23日時点のオリジナルよりアーカイブ。