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| 臨床データ | |||
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| 発音 | / ˌ d ɛ k s t r oʊ æ m ˈ f ɛ t ə m iː n / | ||
| 商号 | デキセドリン、その他 | ||
| その他の名前 | d-アンフェタミン、(S)-アンフェタミン、S(+)-アンフェタミン | ||
| AHFS / Drugs.com | モノグラフ | ||
| メドラインプラス | a605027 | ||
| ライセンスデータ |
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| 妊娠 カテゴリー |
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| 扶養 義務 | 中程度[1] [2] – 高[3] [4] [5] | ||
| 依存症の 責任 | 中程度[1] [2] – 高[3] [4] [5] | ||
投与経路 | 経口、経皮 | ||
| 薬物クラス | 刺激 | ||
| ATCコード |
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| 法的地位 | |||
| 法的地位 |
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| 薬物動態データ | |||
| バイオアベイラビリティ | 経口: ~90% [14] | ||
| タンパク質結合 | 15～40% [15] | ||
| 代謝 | CYP2D6、[20] DBH、[26] FMO3 [27] | ||
| 作用発現 | IR投与：0.5～1.5時間[16] [17] XR投与：1.5～2時間[18] [19] | ||
| 消失半減期 | 9～11時間[20] [21] pH依存：7～34時間[22] | ||
| 作用持続時間 | IR投与：3～6時間[18] [23] XR投与：8～12時間[24] [18] [23] | ||
| 排泄 | 腎臓（45％）[25]尿pH依存性 | ||
| 識別子 | |||
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| CAS番号 |
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| パブケム CID |
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| 国際連合食糧農業機関（IUPHAR） |
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| ドラッグバンク |
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| ケムスパイダー |
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| ユニ |
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| ケッグ |
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| チェビ |
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| チェムBL |
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| CompTox ダッシュボード ( EPA ) |
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| ECHA 情報カード | 100.000.103 | ||
| 化学および物理データ | |||
| 式 | 炭素9水素13窒素 | ||
| モル質量 | 135.210 グラムモル−1 | ||
| 3Dモデル（JSmol） |
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| キラリティー | 右旋性 エナンチオマー | ||
| 密度 | 0.913グラム/ cm3 | ||
| 沸点 | 201.5 °C (394.7 °F) | ||
| 水への溶解度 | 20 | ||
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  （これは何ですか？）（確認） | |||
デキストロアンフェタミン（INN：デキサンフェタミン）は、強力な中枢神経系（CNS）刺激薬であり、注意欠陥多動性障害（ADHD）やナルコレプシーの治療に処方されるアンフェタミンのエナンチオマー[注 1]です。[11] [28]また、運動能力や認知能力の向上剤として、また娯楽目的で媚薬や陶酔剤として も使用されます。デキストロアンフェタミンは、一般的に刺激薬の原型とみなされています。
アンフェタミン分子には、レボアンフェタミンとデキストロアンフェタミンという2つのエナンチオマー[注 1] が存在する。デキストロアンフェタミンは右旋性、つまり「右利き」のエナンチオマーであり、中枢神経系に対してレボアンフェタミンよりも顕著な効果を示す。医薬品のデキストロアンフェタミン硫酸塩は、ブランド名薬とジェネリック医薬品の両方として、さまざまな剤形で入手できる。デキストロアンフェタミンは、吸収後にデキストロアンフェタミンに変換される不活性プロドラッグのリスデキサンフェタミンとして処方されることもある。
デキストロアンフェタミンを治療用量で服用した場合の副作用としては、気分の高揚、食欲減退、口渇、過度の歯ぎしり、頭痛、心拍数の増加、覚醒の増加または不眠、不安、易怒性などがある。[30]過剰に高用量を服用した場合、精神病（幻覚、妄想）、依存症、急速な筋肉の分解が起こる可能性がある。しかし、精神病の既往歴がある人の場合、治療用量でも精神病のリスクがある可能性がある。[31]
デキストロアンフェタミンは、他のアンフェタミンと同様に、いくつかの異なる作用を介して刺激効果を引き起こします。モノアミン神経伝達物質（セロトニン、ノルエピネフリン、ドーパミントランスポーター）のトランスポータータンパク質を、微量アミン関連受容体1（TAAR1）を介して、またはモノアミン神経伝達物質の細胞質濃度が高い場合にTAAR1に依存しない方法で阻害または逆転させます[32] 。また、シナプス小胞からこれらの神経伝達物質を小胞モノアミントランスポーター2を介して放出します[33]。また、多くの化学的および薬理学的特性をヒトの微量アミン、特にフェネチルアミンおよびN-メチルフェネチルアミンと共有します。後者は、ヒトの体内で生成されるアンフェタミンの異性体です。ジェネリック医薬品として入手できます。[30] 2022年には、混合アンフェタミン塩（アデロール）は米国で14番目に処方される薬となり、3,400万件以上の処方がありました。[34] [35]
用途
医学
デキストロアンフェタミンは、注意欠陥多動性障害（ADHD）やナルコレプシー（睡眠障害）の治療に使用され[11] 、うつ病や肥満の治療薬として適応外処方されることもあります[28]。
デキストロアンフェタミンは統合失調症の陰性症状を軽減し、統合失調症患者の聴覚弁別訓練の効果を高めることが示されています。[36] [37] [38]処方されたデキストロアンフェタミンは統合失調症患者の入院率を低下させることも示されていますが、高用量を繰り返し投与すると精神病を引き起こす可能性があります。[39]
注意欠陥多動性障害
一部の動物種では、十分な高用量のアンフェタミンを長期にわたって摂取すると、ドーパミン系の異常な発達や神経損傷を引き起こすことが知られていますが、[40] [41] ADHDのヒトでは、治療用量の医薬品アンフェタミンを長期にわたって使用すると、脳の発達と神経の成長が改善するようです。[42] [43] [44]磁気共鳴画像法（MRI）による研究のレビューでは、アンフェタミンを長期にわたって投与すると、ADHDの被験者に見られる脳の構造と機能の異常が減少し、大脳基底核の右尾状核など、脳のいくつかの部位の機能が改善されることが示唆されています。[42] [43] [44]
臨床的な刺激薬研究のレビューにより、ADHDの治療における長期にわたる連続的なアンフェタミンの使用の安全性と有効性が確立されている。[45] [46] [47] ADHDの治療に対する2年間にわたる連続的な刺激薬療法のランダム化比較試験は、治療の有効性と安全性を実証した。 [ 45] [46] 2件のレビューでは、ADHDに対する長期にわたる連続的な刺激薬療法は、ADHDの中核症状（多動性、不注意、衝動性）を軽減し、生活の質と学業成績を向上させ、学業、反社会的行動、運転、非医療用薬物の使用、肥満、職業、自尊心、サービス利用（学業、職業、健康、金融、法律サービス）、社会的機能に関連する9つのカテゴリーにわたる多数の機能的アウトカムの改善をもたらすことが示された。 [45] [47]あるレビューでは、小児のADHDに対するアンフェタミン治療に関する9か月間のランダム化比較試験が取り上げられ、平均で IQが4.5ポイント上昇し、注意力が継続的に増加し、破壊的行動と多動性が継続的に減少したことが明らかになりました。[46]別のレビューでは、これまでに実施された最長の追跡調査に基づいて、小児期に開始された生涯にわたる刺激療法は、ADHDの症状を継続的に制御し、成人になってから物質使用障害を発症するリスクを軽減することが示されました。 [45]
ADHDの現在のモデルは、それが脳の神経伝達物質系のいくつかの機能障害に関連していることを示唆している。[48]これらの機能障害には、中脳皮質辺縁系投射におけるドーパミン神経伝達の障害と、青斑核から前頭前野へのノルアドレナリン投射におけるノルエピネフリン神経伝達の障害が関与している。[48]メチルフェニデートやアンフェタミンなどの刺激薬は、これらの系の神経伝達物質の活動を高めるため、ADHDの治療に効果的である。[49] [48] [50]これらの刺激薬を使用する人の約80％でADHD症状の改善が見られる。[51]刺激薬を使用するADHDの子供は、一般的に仲間や家族との関係が良好で、学校の成績が良く、注意散漫や衝動性が低く、注意力が持続する。[52] [53]医薬品アンフェタミンによる小児、青年、成人のADHD治療に関するコクランレビュー[注3]では、短期研究ではこれらの薬剤が症状の重症度を軽減することが実証されているが、副作用のため非刺激薬よりも中止率が高いと述べている。 [ 55] [56]トゥレット症候群などのチック障害のある小児のADHD治療に関するコクランレビューでは、一般的に刺激薬はチックを悪化させないが、高用量のデキストロアンフェタミンは一部の人のチックを悪化させる可能性があることが示された。[57]
ナルコレプシー
ナルコレプシーは慢性の睡眠覚醒障害であり、日中の過度の眠気、脱力発作、および睡眠麻痺を伴う。[58]ナルコレプシー患者はタイプ1またはタイプ2と診断され、前者のみが脱力発作の症状を呈する。[59]タイプ1ナルコレプシーは、側方視床下部の約70,000個のオレキシン放出ニューロンの喪失によって起こり、脳脊髄液オレキシン濃度の大幅な低下をもたらす。 [60] [61]この低下はタイプ1ナルコレプシーの診断バイオマーカーである。[59]側方視床下部のオレキシンニューロンは、覚醒を促進するノルアドレナリン、ドーパミン、ヒスタミン、およびセロトニンの核を含む上行性網様体賦活系（ARAS）のすべての成分を支配している。[61] [62]
ナルコレプシーにおけるアンフェタミンの治療作用機序は、主にARASにおけるモノアミン神経伝達物質の活性を高めることである。 [60] [63] [64]これには、青斑のノルアドレナリンニューロン、腹側被蓋野のドーパミンニューロン、結節乳頭核のヒスタミンニューロン、背側縫線核のセロトニンニューロンが含まれる。[62] [64]アンフェタミンのよりドーパミン作動性のエナンチオマーであるデキストロアンフェタミンは、他のモノアミンと比較して、ドーパミンの放出が皮質の活性化と認知覚醒に最も大きな影響を与えるため、覚醒を促進するのに特に効果的である。[60]対照的に、レボアンフェタミンは、ノルエピネフリンとセロトニンの作用に敏感な症状である脱力発作に対してより大きな効果を発揮する可能性がある。[60] ARASのノルアドレナリン核とセロトニン核は、 REM睡眠サイクルの調節に関与し、「REMオフ」細胞として機能し、アンフェタミンのノルエピネフリンとセロトニンに対する作用は、REM睡眠の抑制に寄与し、高用量では脱力発作を軽減する可能性がある。[60] [59] [62]
アメリカ睡眠医学会（AASM）の2021年臨床診療ガイドラインでは、1型および2型ナルコレプシーの両方の治療にデキストロアンフェタミンを条件付きで推奨しています。[65]医薬品アンフェタミンによる治療は、他の覚醒剤（例、モダフィニル）に比べて一般的にあまり好まれず、第三選択の治療選択肢と考えられています。[66] [67] [68]医学的レビューでは、アンフェタミンはナルコレプシーの治療に安全かつ効果的であることが示されている。[60] [66] [65]アンフェタミンは過眠に関連する症状の改善に最も効果的であると見られ、3件のレビューではナルコレプシー患者の日中の眠気が臨床的に有意に軽減したことが明らかになっています。[ 60] [66] [65]さらに、これらのレビューでは、アンフェタミンが用量依存的に脱力発作の症状を改善する可能性があることが示唆されています。[60] [66] [65]しかし、これらの知見の証拠の質は低く、その結果、AASMはナルコレプシーの治療選択肢としてデキストロアンフェタミンを条件付きで推奨している。[65]
パフォーマンスの向上
認知能力
2015年に行われた質の高い臨床試験の系統的レビューとメタアナリシスにより、低用量（治療用量）で使用した場合、健常成人において、アンフェタミンは作業記憶、長期エピソード記憶、抑制制御、注意のいくつかの側面を含む認知機能に、適度ながらも明確な改善をもたらすことが判明した。 [69] [70]アンフェタミンのこれらの認知機能向上効果は、前頭前野のドーパミンD 1受容体とα 2アドレナリン受容体の両方の間接的な活性化を介して部分的に媒介されることが知られている。[49] [69] 2014年の系統的レビューでは、低用量のアンフェタミンは記憶の固定も改善し、ひいては情報の想起を改善することが判明した。[71]アンフェタミンの治療用量は皮質ネットワークの効率も高め、この効果がすべての個人の作業記憶の改善を媒介する。[49] [72]アンフェタミンやその他のADHD刺激薬も、課題遂行意欲（課題遂行の動機）を高め、覚醒度（覚醒度）を高め、目標指向行動を促進する。[49] [73] [74]アンフェタミンなどの刺激薬は、困難で退屈な課題のパフォーマンスを向上させることができ、一部の学生は勉強や試験の補助として使用している。[49] [74] [75]自己申告による違法刺激薬の使用に関する研究によると、大学生の5～35%が転用ADHD刺激薬を使用しており、これは娯楽用薬物としてではなく、主に学業成績の向上の目的で使用されている。[76] [77] [78]しかし、治療範囲を超える高用量のアンフェタミンは、作業記憶やその他の認知制御の側面を妨げる可能性がある。[49] [74]
身体能力
アンフェタミンは、持久力や覚醒度の向上など、心理的および運動能力向上効果のために一部のアスリートによって使用されています。 [79] [80]しかし、大学、国内、および国際アンチ・ドーピング機関によって規制されているスポーツイベントでは、非医療目的のアンフェタミンの使用は禁止されています。 [81] [82]健康な人の場合、経口治療用量のアンフェタミンは、筋力、加速、無酸素状態での運動能力、および持久力（疲労の発現を遅らせる）を高め、反応時間を改善することが示されています。[79] [83] [84]アンフェタミンは、主に中枢神経系でのドーパミンの再取り込み阻害と放出を通じて、持久力と反応時間を改善します。 [83] [84] [85]アンフェタミンやその他のドーパミン作動薬も、「安全スイッチ」を無効にして、通常は立ち入り禁止の予備容量にアクセスするために体幹温度の上限を上昇させることで、知覚される運動強度の一定レベルでの出力を増加させる。 [84] [86] [87]治療用量では、アンフェタミンの副作用は運動能力を妨げない。[79] [83]しかし、はるかに高い用量では、アンフェタミンは急速な筋肉分解や体温の上昇など、パフォーマンスを著しく低下させる影響を引き起こす可能性がある。[88] [83]
レクリエーション
デキストロアンフェタミンは、多幸感剤や媚薬としても娯楽目的で使用され、他のアンフェタミンと同様に、そのエネルギーと多幸感の高揚感からクラブドラッグとして使用されています。デキストロアンフェタミンは、服用後に多幸感、注意力、エネルギーが増すという報告が多いため、娯楽目的で乱用される可能性が高いと考えられています。 [89] [90] [91]デキストロアンフェタミンのドーパミン作動性（報酬性）特性は、中皮質辺縁系回路に影響を及ぼします。中皮質辺縁系回路は、インセンティブ顕著性（つまり、「欲求」、報酬や動機に対する欲求または渇望）、正の強化、および正価の感情、特に快楽を伴う感情を担う神経構造のグループです。[92]デキストロアンフェタミンを娯楽目的で大量に摂取すると、デキストロアンフェタミン過剰摂取の症状を引き起こす可能性があります。[91]娯楽目的でデキセドリンを摂取する人は、カプセルを開けて中身を砕き、吸入（鼻から吸い込む）したり、水に溶かして注射したりすることがある。[91]即放性製剤は、薬物動態プロファイルがより良好で、砕きやすい（特に錠剤）ため、吸入（鼻から吸い込む）または静脈注射による乱用の可能性が高い。[93] [94]
吸入法や注射法に粉砕したスパンスルを使用する理由は、錠剤製剤に見られる薬物の「即時放出」形態によるものであることは明らかであり、錠剤製剤には活性d-アンフェタミンの他に、デキストロースなどの不活性結合剤や充填剤がかなり多く含まれていることが多い。[95]錠剤内の不溶性充填剤が小血管を塞ぐ可能性があるため、血流への注射は危険である。[91]デキストロアンフェタミンの慢性的な過剰使用は重度の薬物依存症につながる可能性があり、薬物の使用を中止すると離脱症状を引き起こす。[91]
禁忌
国際化学物質安全性計画（IPCS）と米国食品医薬品局（FDA）によると、 [注 4]アンフェタミンは薬物乱用の履歴のある人、[注 5]心血管疾患、重度の興奮、または重度の不安のある人には禁忌です。[97] [88] [98]また、進行した動脈硬化症（動脈の硬化）、緑内障（眼圧の上昇）、甲状腺機能亢進症（甲状腺ホルモンの過剰産生）、または中等度から重度の高血圧の人にも禁忌です。[97] [88] [98]これらの機関は、他の刺激物にアレルギー反応を経験したことがある人、またはモノアミン酸化酵素阻害薬（MAOI）を服用している人はアンフェタミンを服用すべきではないと示していますが、[97] [88] [98]アンフェタミンとモノアミン酸化酵素阻害薬の安全な併用が文書化されています。[99] [100]これらの機関はまた、神経性無食欲症、双極性障害、うつ病、高血圧、肝臓や腎臓の問題、躁病、精神病、レイノー現象、発作、甲状腺の問題、チック、またはトゥレット症候群のある人は、アンフェタミンを服用している間は症状を監視すべきであると述べています。[88] [98]人間の研究からの証拠は、治療目的でのアンフェタミンの使用は胎児や新生児の発達異常を引き起こさないこと（すなわち、それは人間の催奇形性物質ではない）を示していますが、アンフェタミンの乱用は胎児にリスクをもたらします。[98]アンフェタミンは母乳に移行することも示されているため、IPCSとFDAは母親がアンフェタミンを使用する場合は授乳を避けるように勧めています。[88] [98]可逆的な成長障害の可能性があるため、[注 6] FDAはアンフェタミン医薬品を処方された子供と青少年の身長と体重を監視[88]
副作用
物理的な
心血管系の副作用には、血管迷走神経反応による高血圧または低血圧、レイノー現象（手足への血流減少）、頻脈（心拍数増加）などがあります。[88] [80] [101]男性の性的副作用には、勃起不全、頻繁な勃起、または持続的な勃起などがあります。[88]消化器系の副作用には、腹痛、便秘、下痢、吐き気などがあります。[5] [88] [102]その他の潜在的な身体的副作用には、食欲不振、かすみ目、口渇、過度の歯ぎしり、鼻血、多量の発汗、薬剤性鼻炎（薬剤誘発性の鼻づまり）、発作閾値の低下、チック（運動障害の一種）、体重減少などがあります。[出典 1]一般的な医薬品用量では、危険な身体的副作用はまれです。[80]
アンフェタミンは延髄呼吸中枢を刺激し、呼吸を速く深くする。[80]正常な人の場合、治療量を服用してもこの効果は通常は目立たないが、呼吸がすでに低下している場合は明らかである。[80]アンフェタミンはまた、排尿を制御する筋肉である膀胱括約筋の収縮を誘発し、排尿困難を引き起こす可能性がある。 [80]この効果は、夜尿症や膀胱制御喪失の治療に役立つ可能性がある。[80]アンフェタミンの消化管への影響は予測できない。[80]腸の活動が活発な場合、アンフェタミンは消化管の運動性（内容物が消化器系を移動する速度）を低下させる可能性がある。[80]しかし、消化管の平滑筋が弛緩している場合は、アンフェタミンが運動性を高める可能性がある。[80]アンフェタミンにはわずかな鎮痛作用もあり、オピオイドの鎮痛効果を高めることができる。[5] [80]
2011年にFDAが委託した研究では、小児、若年成人、成人において、深刻な心血管疾患（突然死、心臓発作、脳卒中）とアンフェタミンやその他のADHD刺激薬の医療使用との間に関連性はないことが示されている。[出典2]しかし、アンフェタミン医薬品は心血管疾患のある人には禁忌である。[出典3]
心理的
通常の治療用量では、アンフェタミンの最も一般的な精神的副作用には、覚醒、不安、集中力、積極性、自信、社交性の増加、気分変動（高揚した気分の後に軽い抑うつ気分が続く）、不眠症または覚醒状態、疲労感の減少などがある。[88] [80]あまり一般的ではない副作用には、不安、性欲の変化、誇大妄想、易怒性、反復行動または強迫行動、落ち着きのなさなどがある。[出典 4]これらの影響は、使用者の性格や現在の精神状態に依存する。[80]アンフェタミン精神病（妄想や被害妄想など）は、ヘビー使用者に起こる可能性がある。[88] [110] [111]非常にまれではあるが、この精神病は長期治療中に治療用量で起こることもある。[88] [111] [112] FDAによれば、覚醒剤が攻撃的な行動や敵意を生み出すという「体系的な証拠はない」とのこと。[88]
アンフェタミンは治療用量を摂取した人間に条件付け場所嗜好性を生み出すことも示されており、 [55] [113]、個人は以前にアンフェタミンを使用した場所で時間を過ごすことを好むようになることを意味します。[113] [114]
強化障害
中毒
| 依存症と依存の用語集[114] [115] [116] | |
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| 転写因子用語集 | |
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依存症は娯楽目的でのアンフェタミンの大量使用に深刻なリスクがあるが、治療用量での長期の医療使用では起こる可能性は低い。[124] [125] [66]実際、小児期に開始したADHDに対する生涯にわたる刺激療法は、成人になってからの物質使用障害の発症リスクを軽減する。 [45]腹側被蓋野と側坐核を結ぶドーパミン経路である中脳辺縁系経路 の病的な過剰活性化は、アンフェタミン依存症において中心的な役割を果たす。[126] [127]高用量のアンフェタミンを頻繁に自己投与する人は、高用量での慢性的な使用が依存症の「分子スイッチ」および「マスターコントロールタンパク質」である側坐核ΔFosBのレベルを徐々に上昇させるため、アンフェタミン依存症を発症するリスクが高い。[115] [128] [129]側坐核ΔFosBが十分に過剰発現すると、その発現がさらに増加すると、依存性行動（すなわち、強迫的な薬物探索）の重症度が増加し始めます。[128] [130]現在、アンフェタミン中毒を治療するための効果的な薬はありませんが、定期的に持続的な有酸素運動を行うことで、そのような中毒を発症するリスクが軽減されるようです。[131] [132]運動療法は臨床治療の結果を改善し、依存症の行動療法の補助療法として使用される可能性があります。[131] [133] [出典5]
生体分子メカニズム
過剰量のアンフェタミンを慢性的に使用すると、中脳皮質辺縁系投射における遺伝子発現の変化が引き起こされ、これは転写およびエピジェネティックなメカニズムを介して生じる。[129] [134] [135]これらの変化を引き起こす最も重要な転写因子[注7]は、デルタFBJマウス骨肉腫ウイルス癌遺伝子ホモログB（ΔFosB）、cAMP応答配列結合タンパク質（CREB）、および核因子カッパB（NF-κB ）である。[129] ΔFosBは依存症における最も重要な生体分子メカニズムである。なぜなら、側坐核のD1型中型有棘ニューロンにおけるΔFosBの過剰発現（すなわち、顕著な遺伝子関連表現型を生み出す異常に高いレベルの遺伝子発現）は、多くの神経適応に必要かつ十分であり[注 8] 、依存症に関与する複数の行動効果（例えば、報酬感作および薬物自己投与の増加）を制御するからである。[115] [128] [129] ΔFosBが十分に過剰発現すると、ΔFosB発現のさらなる増加に伴ってますます重篤になる依存症状態を誘発する。[115] [128]アルコール、カンナビノイド、コカイン、メチルフェニデート、ニコチン、オピオイド、フェンシクリジン、プロポフォール、置換アンフェタミンなどの依存症に関与していることが示唆されている。 [出典6]
転写因子であるΔJunDとヒストンメチルトランスフェラーゼ酵素であるG9aは、どちらもΔFosBの機能に拮抗し、その発現の増加を阻害する。[115] [129] [139]ウイルスベクターを用いて側坐核でΔJunDを十分に過剰発現させると、慢性薬物乱用で見られる神経および行動の変化の多く（すなわち、ΔFosBによって媒介される変化）を完全に阻止することができる。[129]同様に、側坐核のG9a過剰発現はヒストン3リジン残基9のジメチル化（H3K9me2）の顕著な増加をもたらし、慢性的な薬物使用によるΔFosBを介した神経および行動の可塑性の誘導を阻害する。 [出典7]これは、 ΔFosBの転写因子のH3K9me2を介した抑制と、様々なΔFosB転写標的（例： CDK5）のH3K9me2を介した抑制を介して起こる。 [129] [139] [140] ΔFosBはまた、おいしい食べ物、セックス、運動などの自然報酬に対する行動反応を制御する上で重要な役割を果たしている。 [130] [129] [143]自然な報酬と依存性薬物は両方ともΔFosBの発現を誘発する（すなわち、脳内でΔFosBの産生を増加させる）ため、これらの報酬を慢性的に獲得すると、同様の病的な依存症状態に至る可能性がある。 [130] [129]その結果、ΔFosBは、アンフェタミン依存症とアンフェタミン誘発性性的依存症の両方に関与する最も重要な要因であり、これらは過度の性行為とアンフェタミンの使用に起因する強迫的な性行動である。[130] [144] [145]これらの性的依存症は、ドパミン作動薬を服用している一部の患者に発生するドパミン調節異常症候群に関連している。[130] [143]
アンフェタミンの遺伝子調節への影響は、用量と投与経路の両方に依存します。[135]遺伝子調節と依存症に関する研究のほとんどは、非常に高用量の静脈内アンフェタミン投与による動物実験に基づいています。[135]同等の（体重調整された）ヒト治療用量と経口投与を使用した少数の研究では、これらの変化が起こったとしても比較的軽微であることが示されています。[135]これは、アンフェタミンの医療用途が遺伝子調節に大きな影響を与えないことを示唆しています。[135]
薬物療法
2019年12月現在、アンフェタミン依存症に効果的な薬物療法[アップデート]は存在しない。[146] [147] [148] 2015年と2016年のレビューでは、 TAAR1選択的作動薬が精神刺激薬依存症の治療薬として大きな治療効果があることが示された。[149] [150]しかし、2016年2月現在、TAAR1選択的作動薬として機能することが知られている化合物は実験薬のみである。[149] [150]アンフェタミン依存症は主に、側坐核におけるドーパミン受容体と共局在するNMDA受容体[注 9]の活性化の増加を介して媒介される。 [127]マグネシウムイオンは、受容体カルシウムチャネルを遮断することによりNMDA受容体を阻害する。[127] [151]あるレビューでは、動物実験に基づいて、病的な（依存症を誘発する）精神刺激薬の使用は、脳全体の細胞内マグネシウム濃度を著しく低下させることが示唆されている。 [127 ]マグネシウム補給[注 10]治療は、ヒトにおけるアンフェタミンの自己投与（すなわち、自分自身に投与する量）を減らすことが示されているが、アンフェタミン依存症に対する効果的な単独療法ではない。[127][アップデート]
2019年の系統的レビューとメタアナリシスでは、アンフェタミンとメタンフェタミン依存症に対するランダム化比較試験（RCT）で使用された17種類の薬物療法の有効性を評価しました。[147]メチルフェニデートがアンフェタミンまたはメタンフェタミンの自己投与を減らす可能性があるという低強度の証拠しか見つかりませんでした。[147] RCTで使用された他の薬剤のほとんどについては、低から中程度の効果がないことの証拠があり、その中には抗うつ薬（ブプロピオン、ミルタザピン、セルトラリン）、抗精神病薬（アリピプラゾール）、抗けいれん薬（トピラマート、バクロフェン、ガバペンチン）、ナルトレキソン、バレニクリン、シチコリン、オンダンセトロン、プロメタ、リルゾール、アトモキセチン、デキストロアンフェタミン、モダフィニルが含まれていた。[147]
行動療法
2018年に行われたアンフェタミン、メタンフェタミン、コカイン依存症に対する12種類の心理社会的介入を含む50件の試験の系統的レビューとネットワークメタアナリシスでは、コンティンジェンシー管理とコミュニティ強化アプローチの両方を組み合わせた療法が最も高い有効性（禁断率）と受容性（最も低い脱落率）を示したことがわかった。[152]この分析で検討された他の治療法には、コンティンジェンシー管理またはコミュニティ強化アプローチによる単独療法、認知行動療法、12ステッププログラム、非コンティンジェンシー報酬ベース療法、精神力動的療法、およびこれらを含むその他の併用療法が含まれていた。[152]
さらに、身体運動の神経生物学的効果に関する研究では、毎日の有酸素運動、特に持久力運動（マラソンなど）は薬物依存症の発症を防ぎ、アンフェタミン依存症の効果的な補助療法（すなわち、補足的治療）になることが示唆されている。[出典 5]運動は、特に精神刺激薬依存症の補助治療として使用された場合、より良い治療結果につながる。[131] [133] [153]特に、有酸素運動は精神刺激薬の自己投与を減らし、薬物探索の再発を減らし、線条体のドーパミン受容体D 2（DRD2）密度の増加を誘発する。[130] [153]これは、線条体のDRD2密度の減少を誘発する病的な刺激薬使用とは逆である。 [ 130]あるレビューでは、運動は線条体や報酬系の他の部分におけるΔFosBやc-Fosの免疫反応を変化させることで薬物依存症の発症を予防する可能性があることも指摘されている。[132]
依存と離脱
アンフェタミン乱用（すなわち、娯楽目的のアンフェタミン使用）では薬物耐性が急速に発達するため、乱用期間が長くなると、同じ効果を得るために薬物の用量を次第に増やさなければならない。[154] [155]アンフェタミンとメタンフェタミンを強迫的に使用している人の離脱症状 に関するコクランレビューによると、「慢性的な大量使用者が突然アンフェタミンの使用を中止すると、多くの人が最後の服用から24時間以内に発生する期間限定の離脱症候群を報告している。」[156]このレビューでは、慢性的な大量使用者の離脱症状は頻繁に見られ、約88％の症例で発生し、 最初の1週間に顕著な「クラッシュ」段階が発生し、 3〜4週間持続すると指摘されている。 [156]アンフェタミンの離脱症状には、不安、薬物渇望、抑うつ気分、疲労、食欲増進、動きの増加または減少、意欲の欠如、不眠または眠気、明晰夢などがある。[156]このレビューでは、離脱症状の重症度は個人の年齢や依存の程度と正の相関関係にあることが示された。[156]治療用量でのアンフェタミン治療の中止による軽度の離脱症状は、用量を徐々に減らすことで回避できる。[5]
過剰摂取
アンフェタミンの過剰摂取はさまざまな症状を引き起こす可能性があるが、適切な治療を受ければ命に関わることはまれである。[5] [98] [157]過剰摂取の症状の重症度は投与量とともに増し、アンフェタミンに対する薬剤耐性とともに軽減する。[80] [98]耐性のある人は1日に5グラムものアンフェタミンを摂取することが知られており、これは1日の最大治療投与量の約100倍である。[98]中程度および極めて大量の過剰摂取の症状を以下に挙げる。致死的なアンフェタミン中毒には通常、けいれんや昏睡も伴う。[88] [80] 2013年には、アンフェタミン、メタンフェタミン、および「アンフェタミン使用障害」に関係する他の化合物の過剰摂取により、世界中で推定3,788人が死亡した（3,425〜4,145 人、95%の信頼区間）。[注 11] [158]
毒性
げっ歯類や霊長類では、十分に高用量のアンフェタミンはドーパミン神経毒性、つまりドーパミンニューロンの損傷を引き起こし、ドーパミン末端の 変性とトランスポーターおよび受容体の機能低下を特徴とします。 [161] [162]アンフェタミンがヒトに対して直接神経毒性があるという証拠はありません。[163] [164]しかし、大量のアンフェタミンは、高発熱、活性酸素種の過剰な形成、およびドーパミンの自動酸化の増加の結果として、間接的にドーパミン神経毒性を引き起こす可能性があります。[出典 9]高用量アンフェタミン曝露による神経毒性の 動物モデルは、高発熱（すなわち、体幹温度 ≥ 40 °C）の発生がアンフェタミン誘発性神経毒性の発現に必要であることを示しています。[162]脳温度が40℃以上に長時間上昇すると、活性酸素種の生成が促進され、細胞タンパク質の機能が阻害され、一時的に血液脳関門の透過性が高まり、実験動物におけるアンフェタミン誘発性神経毒性の発症が促進される可能性がある。[162]
精神病
アンフェタミンの過剰摂取は、妄想や偏執症などのさまざまな症状を伴う覚醒剤精神病を引き起こす可能性がある。[110] [111]アンフェタミン、デキストロアンフェタミン、メタンフェタミン精神病の治療に関するコクランレビューでは、使用者の約5〜15％が完全に回復しないと述べています。[110] [167]同じレビューによると、抗精神病薬が急性アンフェタミン精神病の症状を効果的に解消することを示す試験が少なくとも1つあります。 [110]治療目的での使用によって精神病が発生することはめったにありません。[88] [111] [112]
インタラクション
多くの種類の物質がアンフェタミンと相互作用することが知られており、その結果、アンフェタミン、相互作用物質、またはその両方の薬物作用または代謝が変化する。 [20] [168] [31]アンフェタミンを代謝する酵素の阻害剤（CYP2D6およびFMO3など）は、アンフェタミンの消失半減期を延長し、その効果がより長く続くことを意味する。[27] [168] [31]アンフェタミンはMAOI、特にモノアミン酸化酵素A阻害剤とも相互作用し、MAOIとアンフェタミンは両方とも血漿カテコールアミン（すなわち、ノルエピネフリンおよびドーパミン）を増加させるため、 [168] [31]両者の同時使用は危険である。[168] [31]アンフェタミンはほとんどの向精神薬の活性を調節する。特に、アンフェタミンは鎮静剤や抗うつ剤の効果を低下させ、覚醒剤や抗うつ剤の効果を高める可能性がある。[168] [31]アンフェタミンは血圧とドーパミンにそれぞれ作用するため、降圧剤と抗精神病薬の効果を低下させる可能性がある。 [168] [31] ADHDの治療に使用される場合、亜鉛補給によりアンフェタミンの最小有効用量が減少する可能性がある。 [注 12] [172]
薬理学
薬力学
アンフェタミンとそのエナンチオマーは、 2001年に発見されたGPCRである微量アミン関連受容体1（TAAR1）の強力な完全作動薬として特定されており、脳内のモノアミン作動系の調節に重要である。 [186] [187] TAAR1の活性化は、アデニル酸シクラーゼ活性化を介してcAMP産生を増加させ、ドーパミントランスポーター、ノルエピネフリントランスポーター、およびセロトニントランスポーターの機能を阻害し、これらのモノアミン神経伝達物質の放出（排出）を誘導する。[32] [186] [188]アンフェタミンエナンチオマーは、 VMAT2と呼ばれる特定のニューロンシナプス小胞取り込みトランスポーターの基質でもある。[33]アンフェタミンがVMAT2に取り込まれると、小胞は交換にドーパミン、ノルエピネフリン、セロトニンなどのモノアミンを細胞質に放出（排出）します。[33]
デキストロアンフェタミン（右旋性 エナンチオマー）とレボアンフェタミン（左旋性エナンチオマー）は同一の薬理作用を有するが、生体分子標的に対する結合親和性は異なる。[187] [189]デキストロアンフェタミンは、レボアンフェタミンよりも強力なTAAR1作動薬である。[187]その結果、デキストロアンフェタミンは、レボアンフェタミンよりも約3～4倍の中枢神経系（CNS）刺激を生成する。[187] [189]しかし、レボアンフェタミンは、心血管系および末梢への影響がわずかに大きい。[189]
関連する内因性化合物
アンフェタミンは、人体や脳で生成される天然の神経調節分子である内因性微量アミンと非常によく似た構造と機能を持っています。 [32] [190] [191]このグループの中で、最も関連が深い化合物は、アンフェタミンの親化合物であるフェネチルアミンと、アンフェタミンの構造異性体である（つまり、同一の分子式を持つ）N-メチルフェネチルアミンです。 [32] [190] [192]ヒトでは、フェネチルアミンは芳香族アミノ酸脱炭酸酵素（AADC）によってL-フェニルアラニンから直接生成され、この酵素はL-DOPAをドーパミンに変換します。[190] [192]次に、N-メチルフェネチルアミンは、ノルエピネフリンをエピネフリンに代謝する同じ酵素であるフェニルエタノールアミンN-メチルトランスフェラーゼによってフェネチルアミンから代謝されます。 [190] [192]アンフェタミンと同様に、フェネチルアミンとN-メチルフェネチルアミンは両方ともTAAR1を介してモノアミン神経伝達を制御します。[32] [191] [192]アンフェタミンとは異なり、これらの物質は両方ともモノアミン酸化酵素Bによって分解されるため、アンフェタミンよりも半減期が短くなります。[190] [192]
薬物動態
アンフェタミンの経口バイオアベイラビリティは、胃腸の pH によって異なります。[88]アンフェタミンは腸からよく吸収され、バイオアベイラビリティは通常 90% です。 [14]アンフェタミンはp Kaが9.9 の弱塩基です。 [20]したがって、pH が塩基性の場合、薬物の脂溶性遊離塩基の形態が多くなり、腸上皮の脂質に富む細胞膜からより多くの薬物が吸収されます。[20] [88]逆に、酸性 pH は、薬物が主に水溶性のカチオン(塩) の形態であることを意味し、吸収される量は少なくなります。[20]血流中を循環するアンフェタミンの約20% は血漿タンパク質に結合しています。[15]吸収後、アンフェタミンは体内のほとんどの組織に容易に分布し、脳脊髄液と脳組織で高濃度になります。[22]
アンフェタミンのエナンチオマーの半減期は異なり、尿のpHによって異なります。[20]通常の尿pHでは、デキストロアンフェタミンとレボアンフェタミンの半減期はそれぞれ9～11 時間と11～14 時間です。 [20]酸性度の高い尿では、エナンチオマーの半減期は7時間に短縮されます。[22]アルカリ度の高い尿では、半減期は最大34時間まで延長されます。[22]両異性体の塩の即放性および徐放性変異体は、それぞれ投与後3時間および7時間で最高血漿濃度に達します。 [20]アンフェタミンは腎臓から排泄され、通常の尿pHでは薬物の30～40%が変化せずに排泄されます。 [20]尿pHが塩基性の場合、アンフェタミンは遊離塩基の形であるため、排泄量は少なくなります。[20]尿のpHが異常な場合、尿中へのアンフェタミンの回収率は、尿がアルカリ性か酸性かによって、最低1％から最高75％の範囲になります。[20]経口投与後、アンフェタミンは3時間以内に尿中に現れます。[22]摂取したアンフェタミンの約90％は、最後の経口投与から3日後に排泄されます。[22]
CYP2D6、ドーパミンβ-ヒドロキシラーゼ（DBH）、フラビン含有モノオキシゲナーゼ3（FMO3）、酪酸CoAリガーゼ（XM-リガーゼ）、およびグリシンN-アシルトランスフェラーゼ（GLYAT）は、ヒトにおいてアンフェタミンまたはその代謝物を代謝することが知られている酵素である。 [出典10]アンフェタミンには、4-ヒドロキシアンフェタミン、4-ヒドロキシノルエフェドリン、4-ヒドロキシフェニルアセトン、安息香酸、馬尿酸、ノルエフェドリン、フェニルアセトンなど、さまざまな排泄代謝産物がある。[20] [193]これらの代謝物のうち、活性交感神経刺激薬は、 4-ヒドロキシアンフェタミン、 [ 194] 4-ヒドロキシノルエフェドリン、[195]およびノルエフェドリンである。[196]主な代謝経路には、芳香族パラヒドロキシル化、脂肪族α-およびβ-ヒドロキシル化、N-酸化、N-脱アルキル化、および脱アミノ化が含まれます。[20] [197]ヒトにおける既知の代謝経路、検出可能な代謝物、および代謝酵素には以下のものがあります。
歴史、社会、文化
ラセミ体のアンフェタミンは、1887年にベルリンでルーマニアの化学者ラザール・エデレアヌによって「フェニルイソプロピルアミン」という化学名で初めて合成されました。1932年に製薬会社スミス・クライン・アンド・フレンチ（現在のグラクソ・スミスクライン）が気管支拡張剤としてベンゼドリン吸入器の形で導入するまで、広く販売されることはありませんでした。注目すべきことに、ベンゼドリン吸入器に含まれるアンフェタミンは、塩化物や硫酸塩ではなく 、液体の遊離塩基でした[注 14] 。
3年後の1935年、医学界はアンフェタミン、特にデキストロアンフェタミン異性体の興奮作用に気づき、1937年にスミス・クライン・アンド・フレンチ社はデキセドリンというブランド名で錠剤を発売した。[206]米国では、デキセドリンはナルコレプシーと注意欠陥多動性障害（ADHD）の治療薬として承認された。[11]カナダでは、てんかんやパーキンソン病が適応症に含まれていたこともあった。[207]デキストロアンフェタミンはその後数十年間、主にスミス・クライン・アンド・フレンチ社によって、デキストロアンフェタミンとアモバルビタール（バルビツール酸系薬剤）の混合物を含むいくつかの併用薬（デキサミルというブランド名で販売）や、1950年代の徐放性カプセル（「スパンスル」）など、さまざまな形で販売された。[208]デキストロアンフェタミンを含む製剤は、第二次世界大戦中に疲労治療薬としても使用された。[28]
デキストロアンフェタミンや他のアンフェタミンは乱用の可能性が高いことがすぐに明らかになったが、1970年に米国議会で包括的薬物乱用防止管理法が可決されるまで厳しく規制されていなかった。デキストロアンフェタミンは他の交感神経刺激薬とともに、最終的にスケジュールIIに分類された。これは、政府が認可し医療用途が認められた薬物としては最も制限の厳しいカテゴリーである。[209]国際的には、AmfeDyn（イタリア）、Curban（米国）、Obetrol（スイス）、Simpamina（イタリア）、Dexedrine/GSK（米国およびカナダ）、Dexedrine/UCB（英国）、Dextropa（ポルトガル）、およびStild（スペイン）という名前で販売されている。[210] 1960年代初頭にイギリスのモッズシーンで人気を博し、1970年代後半にはイングランド北部の ノーザンソウルシーンにも広まりました。
2010年10月、グラクソ・スミスクラインはデキセドリン・スパンスルの権利をアメドラ・ファーマシューティカルズ（コアファーマの子会社）に売却した。[211]
米空軍はデキストロアンフェタミンを「ゴーピル」の1つとして使っており、長期任務中のパイロットの集中力と注意力の維持に役立てている。逆に「ノーゴーピル」は任務終了後に使用され、任務と「ゴーピル」の影響に対抗する。[212] [213] [214]ターナック農場の事件は、メディアの報道によると、長期の疲労したパイロットに対するこの薬物の使用と関連づけられた。軍は同様の事件がないことを理由にこの説明を受け入れなかった。モダフィニルなどの副作用プロファイルが異なる新しい刺激薬や覚醒促進剤が調査されており、この理由で処方されることもある。[213]
処方
経皮デキストロアンフェタミンパッチ
デキストロアンフェタミンは、デキストロアンフェタミン塩基を含む経皮パッチとしてゼルストリムというブランド名で販売されている。[12]
デキストロアンフェタミン硫酸塩
米国では、デキストロアンフェタミン硫酸塩の即放性（IR）製剤は、5mgおよび10mg錠剤として、Barr（Teva Pharmaceutical Industries）、Mallinckrodt Pharmaceuticals、Wilshire Pharmaceuticals、Aurobindo Pharmaceutical USA、およびCorePharmaによって販売されています。以前はDexedrineおよびDextrostatというブランド名で販売されていたIR錠剤は製造中止になりましたが、2015年にZenzediというブランド名でIR錠剤が販売され、2.5mg、5mg、7.5mg、10mg、15mg、20mg、および30mg錠剤として提供されています。[227]デキストロアンフェタミン硫酸塩は、Dexedrine Spansuleというブランド名で5mg、10mg、および15mgの強度で放出制御（CR）カプセル製剤としても販売されており、ジェネリック版はBarrおよびMallinckrodtによって販売されています。 FSC Pediatrics社が製造するProCentraというブランド名でバブルガム風味の経口液が販売されており、錠剤を飲み込むのが難しい子供でもより容易に投与できるように設計されており、1錠5mLあたり5mgのデキストロアンフェタミンが含まれている。[228]デキストロアンフェタミン硫酸塩からアンフェタミン遊離塩基への変換率は0.728である。[229]
オーストラリアでは、デキサンフェタミンはジェネリック医薬品として即効性5mg錠100錠入りの瓶で販売されている[230]か、または個々の薬剤師によって徐放性デキストロアンフェタミン製剤が調合される。[231]英国では、デキサンフェタミン硫酸塩のジェネリック名で即効性硫酸塩錠5mgが販売されているほか、ブランド名アンフェクサで10mgおよび20mgの錠剤が販売されている。また、ジェネリックのデキサンフェタミン硫酸塩5mg/ml経口無糖シロップも販売されている。[232] UCBファーマが製品を別の製薬会社（オーデン・マッケンジー）に売却する前は、ブランド名デキセドリンが英国で販売されていた。[233]
リスデキサンフェタミン
デキストロアンフェタミンは、プロドラッグであるリスデキサンフェタミン（L-リジン-デキストロアンフェタミン）の活性代謝物であり、 Vyvanse（欧州市場ではElvanse、ブラジル市場ではVenvanse）（リスデキサンフェタミンジメシル酸塩）のブランド名で販売されている。デキストロアンフェタミンは、赤血球と接触した後に酵素的にリスデキサンフェタミンから遊離する。この変換は酵素によって律速され、これによりデキストロアンフェタミンの血中濃度が高くなるのを防ぎ、臨床用量でのリスデキサンフェタミンの薬物嗜好性および乱用可能性を低減する。 [234] [235] Vyvanseは、体内にデキストロアンフェタミンをゆっくりと放出するため、1日1回投与として販売されている。Vyvanseは、カプセル、チュアブル錠として、7種類の強さで販売されている。 10mg、20mg、30mg、40mg、50mg、60mg、70mg。リスデキサンフェタミンジメシル酸塩（ビバンセ）からデキストロアンフェタミン塩基への変換率は29.5％である。[236] [237] [238]
アデロール
デキストロアンフェタミンを含む別の医薬品は、一般にアデロールというブランド名で知られています。[168] [31]これは、即放性（IR）錠剤と徐放性（XR）カプセルとして入手できます。[168] [31]アデロールには、4つのアンフェタミン塩が同量含まれています。[168] [31]
アデロールの総アンフェタミン塩基当量は63％である。[168] [31]デキストロアンフェタミン塩とレボアンフェタミン塩の鏡像異性体比は3:1であるが、アンフェタミン塩基含有量はデキストロアンフェタミンが75.9％、レボアンフェタミンが24.1％である。[注 16]
注記
- ^ ab エナンチオマーは互いに鏡像関係にある分子であり、構造的に同一であるが、向きが反対である。[29]
- ^ 長期にわたる継続的な刺激療法により有意に改善したアウトカムの割合が最も高いADHD関連アウトカム領域には、学業（学業アウトカムの約55%が改善）、運転（運転アウトカムの100%が改善）、非医療用薬物使用（依存症関連アウトカムの47%が改善）、肥満（肥満関連アウトカムの約65%が改善）、自尊心（自尊心アウトカムの50%が改善）、社会的機能（社会的機能アウトカムの67%が改善）などがある。[47]長期にわたる刺激療法によるアウトカム改善の効果サイズが
最も大きいのは、学業（例：成績平均点、達成度テストのスコア、教育期間、教育レベル）、自尊心（例：自尊心質問票評価、自殺未遂の回数、自殺率）、社会的機能（例：仲間からの推薦スコア、社会的スキル、仲間、家族、恋愛関係の質）に関わる領域である。[47] ADHDに対する長期の併用療法（すなわち、刺激薬と行動療法の両方による治療）は、長期の刺激薬療法単独と比較して、結果改善の効果サイズがさらに大きくなり、各領域にわたる結果の改善の割合が大きくなります。[47]
- ^ コクランレビューはランダム化比較試験の高品質なメタ分析システマティックレビューである。[54]
- ^ USFDAが支持する声明は処方情報から得たもので、これは製造業者の著作権で保護された知的財産であり、USFDAによって承認されている。USFDAの禁忌は必ずしも医療行為を制限することを意図しているのではなく、製薬会社の主張を制限することを意図している。[96]
- ^ ある調査によると、アンフェタミンは、処方医から毎日薬を受け取ることを要求するなど、適切な薬物管理が採用されている限り、乱用歴のある個人に処方することができる。[28]
- ^ 身長や体重の増加が正常範囲を下回る場合、刺激薬療法を一時的に中断すると、正常レベルへのリバウンドが起こることが予想される。[45] [46] [101] 3年間の継続的な刺激薬療法による最終的な成人身長の平均減少は2cmである。[101]
- ^転写因子は特定の遺伝子の 発現を増加または減少させるタンパク質である。[136]
- ^ 簡単に言えば、この必要かつ十分な関係とは、側坐核における ΔFosB の過剰発現と依存症関連の行動および神経適応が常に一緒に発生し、単独で発生することはないことを意味します。
- ^ NMDA受容体は電圧依存性のリガンド依存性イオンチャネルであり、イオンチャネルを開くためにはグルタミン酸と共作動薬（D-セリンまたはグリシン）の同時結合を必要とする。 [151]
- ^ このレビューでは、L-アスパラギン酸マグネシウムと塩化マグネシウムが依存性行動に大きな変化をもたらすことが示唆されているが、[127]他の形態のマグネシウムについては言及されていない。
- ^ 95% 信頼区間は、実際の死亡者数が 3,425 人から 4,145 人の間にある可能性が 95% あることを示しています。
- ^ ヒトドーパミントランスポーターは高親和性の細胞外亜鉛結合部位を有し、亜鉛が結合するとドーパミンの再取り込みを阻害し、試験管内におけるアンフェタミン誘発性ドーパミン流出 を増幅する。[169] [170] [171]ヒトセロトニントランスポーターとノルエピネフリントランスポーターには亜鉛結合部位が存在しない。[171]
- ^ 4-ヒドロキシアンフェタミンは、試験管内でドーパミンβ-ヒドロキシラーゼ（DBH）によって4-ヒドロキシノルエフェドリンに代謝されることが示されており、生体内でも同様に代謝されると推定されている。[198] [201]血清DBH濃度がヒトの4-ヒドロキシアンフェタミン代謝に及ぼす影響を測定した研究の証拠は、異なる酵素が4-ヒドロキシアンフェタミンから4-ヒドロキシノルエフェドリンへの変換を媒介する可能性があることを示唆している。[201] [203]しかし、動物実験からの他の証拠は、この反応が脳内のノルアドレナリンニューロン内のシナプス小胞内のDBHによって触媒されることを示唆している。[204] [205]
- ^ 遊離塩基型アンフェタミンは揮発性油であるため、吸入器として有効です。
- ^ これらは、デキセドリン即放錠を除く、米国における現在のブランドを表す。1937年に発売されたデキセドリン錠は製造中止となったが、ゼンゼディおよびジェネリックとして入手可能である。[28] [215]ここで記載されているデキセドリンは、1976年に承認された徐放性「スパンスル」カプセルを表す。[216] [217]現在エベケオ（ブランド）として販売されているアンフェタミン硫酸塩錠は、もともと1935年にベンゼドリン（ブランド）硫酸塩として販売され[218] [28]、1982年以降に製造中止となった。[28] [219]
- ^ 表「市販のアンフェタミン薬に含まれるアンフェタミン塩基」より、デキストロアンフェタミン塩基の割合 / 総アンフェタミン塩基の割合 = 47.49/62.57 = 75.90% で計算。残りはレボアンフェタミン。
- ^ 均一性を保つために、モル質量はLenntech分子量計算機[239]を使用して計算され、公表されている医薬品の値の0.01g/mol以内であった。
- ^ アンフェタミン塩基の割合 = 分子量塩基/ 分子量合計。アデロールのアンフェタミン塩基の割合 = 成分の割合の合計 / 4。
- ^ 用量 = (1 / アンフェタミン塩基の割合) × スケーリング係数 = (分子量合計/ 分子量塩基) × スケーリング係数。この列の値は、デキストロアンフェタミン硫酸塩の 30 mg 用量にスケーリングされています。これらの薬剤間の薬理学的差異 (放出、吸収、変換、濃度、エナンチオマーの異なる効果、半減期など) のため、記載されている値は等効用量とは見なされません。
- 画像の凡例
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は通常、ラセミ混合物（レボアンフェタミンとデキストロアンフェタミン）またはデキストロアンフェタミン単独の形で、吸入または経口で摂取されます（Childress et al. 2019）。一般に、すべてのアンフェタミンは経口摂取すると高いバイオアベイラビリティを示し、アンフェタミンの特定のケースでは、摂取量の90％が消化管で吸収され、2つのエナンチオマー間で吸収速度と吸収量に有意差はありません（Carvalho et al. 2012; Childress et al. 2019）。作用の発現は摂取後約30～45分で起こりますが、摂取量と純度、または特定の食品の同時摂取によって異なります（European Monitoring Centre for Drugs and Drug Addiction 2021a; Steingard et al. 2019）。胃腸管の酸性化を促進する物質はアンフェタミンの吸収を減少させると説明されており、一方、胃腸管のアルカリ化は化合物の吸収の増加に関係している可能性がある (Markowitz and Patrick 2017)。
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9.2 覚醒剤のデキストロアンフェタミン製剤
デキセドリン [ピーク:2～3 時間] [持続時間:5～6 時間] ...
アデロール [ピーク:2～3 時間] [持続時間:5～7 時間]
デキセドリンスパンスル [ピーク:7～8 時間] [持続時間:12 時間] ...
アデロール XR [ピーク:7～8 時間] [持続時間:12 時間]
ビバンセ [ピーク:3～4 時間] [持続時間:12 時間] - ^ Brams M、Mao AR、Doyle RL (2008 年 9 月)。「小児注意欠陥多動性障害における長時間作用型精神刺激薬の有効性の発現」。Postgrad . Med . 120 (3): 69–88. doi :10.3810/pgm.2008.09.1909. PMID 18824827. S2CID 31791162。
有効性の発現は、d-MPH-ER で 0.5 時間で最も早く、次いで d, l-MPH-LA で 1 ～ 2 時間、MCD で 1.5 時間、d, l-MPH-OR で 1 ～ 2 時間、MAS-XR で 1.5 ～ 2 時間、MTS で 2 時間、LDX で約 2 時間でした。 ...MAS-XRとLDXは投与後12時間まで作用持続時間が長い
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効果の持続時間は、薬剤と尿のpHによって異なります。排泄は、より酸性の尿で促進されます。半減期は7〜34時間で、尿のpHに部分的に依存します（半減期はアルカリ性尿で長くなります）。...アンフェタミンは、脳と脳脊髄液で高濃度になり、ほとんどの体組織に分布します。アンフェタミンは、経口投与後約3時間以内に尿中に現れます。...（+または-）-アンフェタミンを投与してから3日後、ヒト被験者は尿中の（14）Cの91％を排泄しました。
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これらの変化と変性は、治療を受けていない集団でより顕著であり、小児から成人期にかけて時間の経過とともに減少するようです。治療は脳の構造に良い影響を与えるようです。
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メタ分析レビュー
[98]
や回顧的研究[
97
]を含む他のいくつかの研究
[97-101
]は、小児期の刺激療法が、その後の薬物 使用、喫煙、アルコール使用障害のリスク低下と関連していることを示唆した。 ... 最近の研究では、刺激薬は非刺激薬のアトモキセチンや徐放性グアンファシンとともに、副作用がほとんどなく許容範囲内で、2年以上の治療期間にわたって継続的に効果があることが実証されています。長期治療の有効性には、ADHDの中核症状だけでなく、生活の質や学業成績の向上も含まれます。血圧や心拍数の上昇など、刺激薬の最も懸念される短期的な副作用は、長期追跡調査で減少しました。... 現在のデータは、成人期のチックや薬物乱用の悪化や発症に対する刺激薬の潜在的な影響を裏付けるものではありません。最長の追跡調査（10年以上）では、ADHDに対する生涯にわたる刺激薬治療は有効であり、有害な精神疾患の発症を予防しました。
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多くの親の懸念に対する答えが得られ、長期にわたる薬の使用の有効性と安全性が確認されました。
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した結果の中で、併用療法の効果サイズが最も大きかったことがわかりました。最も大きな改善は、学業、自尊心、または社会的機能の結果に関連していました。
図3: 治療の種類と結果グループ別の治療効果 - ^ abc Malenka RC、Nestler EJ、Hyman SE (2009)。「第 6 章: 広範囲に広がるシステム: モノアミン、アセチルコリン、オレキシン」。Sydor A、Brown RY (編)。分子神経薬理学: 臨床神経科学の基礎(第 2 版)。ニューヨーク、米国: McGraw-Hill Medical。pp. 154–157。ISBN 9780071481274。
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メチルフェニデートやアンフェタミンなどの精神刺激薬の治療用量（比較的低用量）は、健常者とADHD患者の両方で作業記憶課題のパフォーマンスを改善します。... 刺激薬は作業記憶機能だけでなく、覚醒レベル全般にも作用し、側坐核内で課題の顕著性を高めます。したがって、刺激薬は、ドーパミン受容体とノルエピネフリン受容体を間接的に刺激することで、労力を要するが退屈な課題のパフォーマンスを改善します。...
これらの一般的な許容効果を超えて、ドーパミン（D1受容体を介して作用）とノルエピネフリン（複数の受容体に作用）は、最適なレベルで作業記憶と注意の側面を強化します。
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1 件の論文
53
のみでした。... 短期的には、プラセボ対照と比較して、薬物治療が ADHD の中核症状 (多動性、不注意、衝動性) に約 80% の症例で大きな有益な効果をもたらす可能性があることを示唆する高レベルの証拠があります。
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AASM、2005）、睡眠障害の3番目で最後の国際分類でNT1に改名されました（AASM、2014）。... CSF中のHcrt-1レベルが低いことは、NT1の診断において非常に感度が高く、特異度が高いです。 ...
脳脊髄液中の Hcrt-1 レベルが低い患者は、たとえ脱力発作がないと報告されていても (症例の約 10～20%)、NT1 患者とみなされ、脳脊髄液中の Hcrt-1 レベルが正常 (または腰椎穿刺を行わない場合は脱力発作がない) な患者はすべて NT2 患者とみなさ
れます (Baumann ら、2014 年)。... NT1 患者では、Hcrt が欠如しているため、レム睡眠を抑制する領域が抑制され、運動ニューロンを抑制する下行経路が活性化され、脱力発作が起こります。
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生理学的レベルでは、カタプレキシーを伴うナルコレプシー症例のほとんど、およびカタプレキシーを伴わない症例や非定型カタプレキシー様症状を伴う症例の少数 (5～30%) は、おそらく自己免疫起源のヒポクレチン (オレキシン) の欠乏によって引き起こされることが明らかになっています。これらの症例では、病気が発症すると、ヒポクレチン産生細胞の 70,000 個の大部分が破壊され、障害は回復不能になります。 ...
アンフェタミンは例外的に覚醒を促進する効果があり、高用量ではナルコレプシー患者の脱力発作も軽減します。この効果は、アドレナリンおよびセロトニンシナプスへの作用によって最もよく説明されます。...
D 異性体は DA 伝達に特異性が高く、より優れた刺激化合物です。アドレナリン作用に続発する脱力発作への効果 (特に L 異性体) は、高用量で発生します。...
多数の研究により、ドーパミン放出の増加が覚醒促進を説明する主な特性であることが示されていますが、ノルエピネフリン効果も寄与しています。
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この領域のニューロンには、オレキシン（ヒポクレチンとも呼ばれる）ペプチドを生成する細胞体が含まれている（第 6 章）。これらのニューロンは脳全体に広く投射し、睡眠、覚醒、摂食、報酬、感情の側面、学習に関与している。実際、オレキシンは覚醒を促進することで主に摂食を促進すると考えられている。オレキシン受容体の変異はイヌモデルにおけるナルコレプシーの原因であり、オレキシン遺伝子のノックアウトはマウスでナルコレプシーを引き起こし、ナルコレプシーのヒトは脳脊髄液中のオレキシンペプチドのレベルが低いか、または存在しない（第 13 章）。外側視床下部ニューロンは、モノアミン神経伝達物質を生成するニューロンと相互接続している（第 6 章）。
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ノルエピネフリン経路は LC および関連する脳幹核に由来し、セロトニンニューロンは脳幹内の RN に由来し、ドーパミンニューロンは腹側被蓋野 (VTA) に由来し、ヒスタミン経路は後部視床下部の結節乳頭核 (TMN) のニューロンに由来します。第 6 章で説明したように、これらのニューロンは限られた細胞体の集合体から脳全体に広く投射します。ノルエピネフリン、セロトニン、ドーパミン、ヒスタミンには複雑な調節機能があり、一般的に覚醒を促進します。脳幹の PT も ARAS の重要な構成要素です。前述のように、PT コリン作動性ニューロン (REM オン細胞) の活動は REM 睡眠を促進します。覚醒中、REM オン細胞は、REM オフ細胞と呼ばれる ARAS ノルエピネフリンおよびセロトニン ニューロンのサブセットによって抑制されます。
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これらは、既成の伝達物質のシナプス前放出を引き起こし、また、ドーパミンとノルアドレナリンの再取り込みを阻害します。これらの作用は、脳幹上行網様体賦活系と大脳皮質で最も顕著です。
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覚醒は、橋と中脳の接合部付近の上部脳幹から突出する、異なる神経成分を持ついくつかの上行経路によって媒介されます。 ...
上行性覚醒経路の重要な細胞集団には、コリン作動性、ノルアドレナリン作動性、セロトニン作動性、ドーパミン作動性、ヒスタミン作動性のニューロンがあり、それぞれ脚橋および外側背側被蓋核 (PPT/LDT)、青斑核、背側および正中縫線核、および結節乳頭核 (TMN) にあります。...
交感神経刺激性覚醒薬 (例: 右旋性、メタンフェタミン、メチルフェニデート) の作用機序は、ドーパミン作動性およびノルアドレナリン作動性核を直接または間接的に刺激し、その結果、上行性覚醒システムの二次枝の構成要素である腹側中脳水道周囲灰白質および青斑核の効力を高めることです。 ...
交感神経刺激薬はナルコレプシーの治療に長年使用されてきた。
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TFは、ナルコレプシー1型およびナルコレプシー2型患者におけるデキストロアンフェタミンの有効性を評価する1件の二重盲検RCT、1件の単盲検RCT、および1件のレトロスペクティブ観察長期自己報告症例シリーズを特定した。これらの研究では、日中の過度の眠気と脱力発作の臨床的に有意な改善が実証された。
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潜在的なリスクと心血管系の副作用によって制限されています（表1）。そのため、他の薬剤よりも安価で効果的であるにもかかわらず、ナルコレプシーの第三選択薬のままです。3つのクラスII研究では、この疾患のEDSの改善が示されました。...
覚醒剤を使用した薬物乱用や耐性の可能性があるにもかかわらず、ナルコレプシー患者が薬物依存症を示すことはめったにありません。...
マジンドール、アンフェタミン、ピトリサントなどの覚醒剤には、抗カタプレクティック作用もある可能性があります。
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精神刺激薬の認知促進作用の神経生物学は最近になってようやく体系的に調査されるようになった。この研究の知見は、精神刺激薬の認知機能向上効果には、PFC におけるカテコールアミンの優先的な上昇と、それに続くノルエピネフリン α2 およびドーパミン D1 受容体の活性化が関与していることを明確に示しています。... 用量による PFC 依存性プロセスのこの異なる調節は、ノルアドレナリン α2 受容体と α1 受容体の異なる関与に関連しているようです。総合的に、この証拠は、臨床的に関連する低用量では、精神刺激薬はこのクラスの薬物を定義する行動および神経化学的作用を欠いており、代わりに主に認知機能向上剤 (PFC 依存性機能の改善) として作用することを示しています。... 特に、動物と人間の両方で、低用量では作業記憶と反応抑制のテストでのパフォーマンスが最大限に向上するのに対し、高用量では顕在行動が最大限に抑制され、注意プロセスが促進されます。
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集中力を高め、反応時間を短縮し、疲労を遅らせる刺激剤で、トレーニングの強度と持続時間の増加を可能にします...
生理学的およびパフォーマンス効果
• アンフェタミンはドーパミン/ノルエピネフリンの放出を増加させ、それらの再取り込みを阻害し、中枢神経系 (CNS) 刺激をもたらします
• アンフェタミンは無酸素状態での運動パフォーマンスを向上させるようです 39 40
• 反応時間の改善
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1980 年に、Chandler と Blair
47 は
、プラセボと比較して 15 mg のデキストロアンフェタミンを投与した後、膝伸展筋力、加速、無酸素能力、運動中の疲労までの時間、運動前および最大心拍数、最大酸素消費量 (VO2 max) テスト中の疲労までの時間に有意な増加を示した。この疑問に答える情報のほとんどは、ADHD 薬の運動に対する効果を体系的に調査する試みではなく、過去 10 年間の疲労の研究を通じて得られたものである。
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阻害後、被験者はプラセボと比較して高い出力を維持できることが分かります。... ドーパミン作動薬は安全スイッチを無効にし、アスリートが通常 (プラセボ) の状況では「立ち入り禁止」の予備能力を使用できるようにするようです。
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活動に影響を与えるという仮説につながり
ます 。たとえば、シナプス間隙のドーパミン濃度を高めるアンフェタミンは、間隔のタイミング中に反応の開始を早めますが、D2 型ドーパミン受容体の拮抗薬は通常、タイミングを遅くします。健康なボランティアのドーパミンが枯渇するとタイミングが損なわれますが、アンフェタミンはシナプス ドーパミンを放出してタイミングを早めます。
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説明することとは別に、ブドウ糖のマウスウォッシュを使用したアスリートの RPE の低下とそれによるサイクリングタイムトライアルのパフォーマンスの向上 (Chambers ら、2009 年)、およびアンフェタミン摂取後の RPE を一致させたサイクリングタイムトライアル中の出力の向上 (Swart、2009 年) を合理化します。 ...ドーパミン刺激薬は運動パフォーマンスの側面を強化することが知られています（Roelands et al.、2008）
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体内に存在する「安全スイッチ」またはメカニズムが、薬物投与によって無効にされると結論付けました (Roelands ら、2008b)。総合すると、これらのデータは、努力の認識に変化がなく、脳内の DA 濃度の上昇による強力なエルゴジェニック効果を示しています。
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オペラント条件付けにおける報酬は、正の強化子です。... オペラント行動は、報酬の適切な定義を提供します。個人がさらに戻ってくるようにするものはすべて、正の強化子であり、したがって報酬です。適切な定義を提供しますが、正の強化はいくつかの報酬機能の 1 つにすぎません。... 報酬は魅力的です。報酬はやる気を起こさせ、努力させます。... 報酬は、接近行動 (食欲または準備行動とも呼ばれます)、性的行動、および完了行動を誘発します。... したがって、私たちが近づいて消費する可能性のある刺激、オブジェクト、イベント、アクティビティ、または状況はすべて、定義上、報酬です。... 報酬となる刺激、オブジェクト、イベント、状況、およびアクティビティは、いくつかの主要なコンポーネントで構成されています。まず、報酬には基本的な感覚コンポーネント (視覚、聴覚、体性感覚、味覚、および嗅覚) があります。... 次に、報酬は顕著であるため、注意を引き、それが方向付け応答として現れます。報酬の顕著性は、3 つの主な要因、すなわち、物理的な強度と影響 (物理的な顕著性)、目新しさと驚き (目新しさ/驚きの顕著性)、および罰を与える側と共有される一般的な動機付けの影響 (動機付けの顕著性) から生じます。このスキームに含まれていない別の形式であるインセンティブの顕著性は、主に依存症におけるドーパミン機能に対処し、アプローチ行動 (学習ではなく) のみを指します... 3 番目に、報酬には、報酬の積極的な動機付け効果を決定する価値要素があり、感覚要素や注意要素には含まれず、説明もされません。この要素は行動の好みを反映しているため主観的であり、物理的パラメータによって部分的にのみ決定されます。この要素のみが、私たちが報酬として理解しているものです。この要素は、生物の生存と繁殖に不可欠な報酬の特定の行動強化、アプローチ生成、感情的効果を媒介しますが、他のすべての要素はこれらの機能をサポートするだけです。... 報酬は行動に固有のものである場合もあります。これらは、行動の動機付けとなり、実験室でのテストでオペラント行動の本質を構成する外的報酬とは対照的です。内的報酬は、外的報酬を得るための手段ではなく、それ自体が喜びであり、それ自体のために行われる活動です。... 内的報酬は、ピアノを完璧にしたり、演奏したり、楽しんだりすることのように、学習、アプローチ、喜びを誘発するため、それ自体が真の報酬です。内的報酬は高次の報酬を条件付けるのに役立ちますが、条件付けされた高次の報酬ではありません。報酬特性を獲得するために無条件の報酬と組み合わせる必要がないためです。... これらの感情は、依存症研究では好み (喜びを表す) や欲求 (欲求を表す) とも呼ばれ、報酬の学習およびアプローチ生成機能を強くサポートしています。
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添付文書の記述は、医療行為を制限することを意図したものではありません。むしろ、製薬会社の主張を制限することを意図しています。... FDA は明確に主張しており、裁判所も臨床上の決定は個々の状況において医師と患者によって行われるべきであると主張しています。
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表2。薬剤性鼻炎を引き起こす充血除去薬
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–交感神経刺激薬：
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偏執性および被害妄想、ならびに極度の興奮を伴う聴覚および視覚の幻覚が含まれます。より一般的 (約 18%) なのは、アンフェタミンを頻繁に使用する人が、臨床的ではない精神病症状を訴え、集中的な介入を必要としないことです...
アンフェタミン精神病を発症した使用者の約 5 ～ 15% は完全に回復しません (Hofmann 1983)...
ある試験の結果は、抗精神病薬の使用が急性アンフェタミン精神病の症状を効果的に解消することを示しています。アンフェタミン精神病
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これらの研究では、精神病が誘発されるまで、アンフェタミンは連続的に高用量で投与され、多くの場合、100～300 mg のアンフェタミン投与後に投与されました... 第二に、アンフェタミンで治療された ADHD の子供では、精神病はまれではあるものの有害事象とみなされてきました。
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研究は、ヒトも非ヒトと同様に、アンフェタミン投与に関連する場所を好むことを示しています。これらの結果は、薬物に対する主観的な反応が、薬物が場所条件付けを確立する能力に寄与するという考えを裏付けています。
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の心理社会的要因の重要性にもかかわらず、薬物依存症の根底には生物学的プロセスが関わっています。つまり、乱用薬物への繰り返しの曝露が脆弱な脳に変化を誘発し、薬物の強迫的な探求と摂取、および薬物使用に対する制御の喪失を引き起こし、依存症の状態を定義する能力です。 ... 多数の文献で、D1 型 [側坐核] ニューロンにおけるこのような ΔFosB 誘導により、動物の薬物および自然報酬に対する感受性が高まり、おそらく正の強化プロセスを通じて薬物の自己投与が促進されることが実証されています... ΔFosB のもう 1 つのターゲットは cFos です。薬物への反復曝露により ΔFosB が蓄積すると、c-Fos が抑制され、慢性薬物投与状態で ΔFosB が選択的に誘導される分子スイッチに寄与します。41
。...
さらに、人口全体にわたって依存症の遺伝的リスクの範囲は広いものの、長期間にわたって十分に高い用量の薬物に曝露されると、比較的遺伝的負荷の低い人でも中毒者になる可能性があるという証拠が増えています。
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職場、学校、家庭での主要な責任を果たせないなど、臨床的および機能的に重大な障害を引き起こすものを指します。重症度に応じて、この障害は軽度、中等度、重度に分類されます。
依存症: 薬物使用障害の最も重篤な慢性段階を示す用語で、薬物の摂取をやめたいと思っても強迫的に薬物を摂取するなど、自制心が著しく失われています。DSM-5 では、依存症という用語は重度の薬物使用障害の分類と同義です。
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[精神刺激薬] は線条体の cAMP レベルを上昇させ、タンパク質キナーゼ A (PKA) を活性化し、その標的のリン酸化を引き起こします。これには cAMP 応答エレメント結合タンパク質 (CREB) が含まれ、そのリン酸化によりヒストンアセチルトランスフェラーゼである CREB 結合タンパク質 (CBP) との結合が誘導され、ヒストンがアセチル化されて遺伝子の活性化が促進されます。これは
精神刺激薬への曝露に反応してfosB や
c-fos を
含む多くの遺伝子で起こることが知られています。 ΔFosB は慢性的な精神刺激薬治療によってもアップレギュレーションされ、特定の遺伝子 (例: cdk5) を活性化し、他の遺伝子 (例:
c-fos
) を抑制することが知られており、そこで HDAC1 をコリプレッサーとしてリクルートします。... 精神刺激薬への慢性的な曝露は、前頭前野から NAc へのグルタミン酸作動性 [シグナル伝達] を増加させます。グルタミン酸作動性シグナル伝達は NAc シナプス後要素の Ca2+ レベルを上昇させ、そこで CaMK (カルシウム/カルモジュリン プロテイン キナーゼ) シグナル伝達を活性化し、CREB のリン酸化に加えて HDAC5 もリン酸化します。
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収束入力は、シナプス後ニューロンの可塑性を誘発することが多い。NAc は、基底外側扁桃体、海馬、前頭前野 (PFC) からの処理済み環境情報と、中脳ドーパミンニューロンからの投射を統合する。これまでの研究で、ドーパミンがこの統合プロセスを調整する仕組みが実証されている。たとえば、高頻度刺激は、NAc への海馬入力を増強すると同時に、PFC シナプスを抑制します (Goto and Grace, 2005)。逆もまた真であることが示されており、PFC への刺激は PFC-NAc シナプスを増強しますが、海馬-NAc シナプスを抑制します。中脳ドーパミン/グルタミン酸共伝達の新しい機能的証拠 (上記参考文献) を考慮すると、NAc 機能の新しい実験では、中脳グルタミン酸作動性入力が目標指向行動を導くために大脳辺縁系または皮質入力のいずれかを偏向またはフィルタリングするかどうかをテストする必要があります。
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中毒性薬物のほとんどは、中脳皮質辺縁系ドーパミン (DA) ニューロンの投射領域であり、「脳報酬回路」の主要構成要素である側坐核 (NAc) と内側前頭前野 (mPFC) におけるドーパミン (DA) の細胞外濃度を上昇させます。アンフェタミンは、シナプス末端からの流出を促進することで、この DA の細胞外レベルの上昇を実現します。... アンフェタミンへの慢性曝露は、脳の長期的な適応変化に重要な役割を果たす独自の転写因子 delta FosB を誘導します。
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性ヒストンメチル化を減少させます。最終結果は、遺伝子活性化とCDK5発現の増加です。...対照的に、ΔFosBは
c-fos
遺伝子に結合し、HDAC1（ヒストン脱アセチル化酵素1）やSIRT 1（サーチュイン1）を含むいくつかのコリプレッサーをリクルートします。...最終結果は
c-fos
遺伝子抑制です。
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～37 kD の ΔFosB アイソフォームは、半減期が非常に長いため、慢性的な薬物曝露によって蓄積します。... ΔFosB タンパク質は、その安定性により、薬物曝露の停止後も少なくとも数週間はニューロン内に残ります。 ... 側坐核におけるΔFosBの過剰発現はNFκBを誘導する... 対照的に、
c-Fos
遺伝子を抑制するΔFosBの能力は、ヒストン脱アセチル化酵素およびおそらく抑制性ヒストンメチルトランスフェラーゼなどの他のいくつかの抑制タンパク質のリクルートメントと連携して発生する。
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最近の証拠では、ΔFosB は、急性薬物暴露後のいくつかの短命 Fos ファミリータンパク質の誘導から慢性薬物暴露後の ΔFosB の優位な蓄積への分子スイッチの作成に役立つ c-fos 遺伝子も抑制することが示さ
れてい
ます
。 - ^ Malenka RC、Nestler EJ、Hyman SE、Holtzman DM (2015)。「第16章：強化と嗜癖性障害」。分子神経薬理学：臨床神経科学の基礎（第3版）。ニューヨーク：McGraw-Hill Medical。ISBN 9780071827706こうした薬物は治療にも重要であり、
例えばコカインは局所麻酔薬として使用され (第 2 章)、アンフェタミンとメチルフェニデートは低用量で注意欠陥多動性障害の治療に、高用量でナルコレプシーの治療に使用されます (第 12 章)。臨床用途にもかかわらず、これらの薬物は強い強化作用があり、高用量での長期使用は、特に急速投与または高効力の形態で投与された場合、潜在的な依存症につながります。
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られる可能性は低い。
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ΔFosB は、薬物の反復曝露後の依存症の分子および行動経路に関与する重要な転写因子です。
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拮抗するJunDの優性負性変異体であるΔJunDの遺伝的またはウイルス的過剰発現が、NAcまたはOFCで薬物曝露のこれらの主要な効果をブロックすることです
14、22〜24 。これは
、ΔFosBが慢性的な薬物曝露によって脳にもたらされる多くの変化に必要かつ十分であることを示しています。 ΔFosB は、ショ糖、高脂肪食品、セックス、回し車走行など、いくつかの自然報酬の慢性的な摂取によっても D1 型 NAc MSN で誘導され、これらの摂取を促進します
14,26–30
。これは、正常な状態、そしておそらくは病的な中毒のような状態における自然報酬の調節に ΔFosB が関与していることを示唆しています。... ΔFosB は、この構造的可塑性を制御するマスター制御タンパク質の 1 つとして機能します。
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環境エンリッチメントと同様に、運動は乱用薬物の自己投与と再発を減らすことが研究でわかっています (Cosgrove et al., 2002; Zlebnik et al., 2010)。また、これらの前臨床研究結果が人間にも当てはまるという証拠もいくつかあります。例えば、運動をすると禁煙中の喫煙者の禁断症状や喫煙の再発が軽減されます (Daniel ら、2006 年、Prochaska ら、2008 年)。また、ある薬物依存症回復プログラムでは、プログラムの一環としてマラソンのトレーニングと競技に参加した参加者に効果がありました (Butler、2005 年)。... 人間では、ドーパミン作動薬を服用している一部の患者にドーパミン調節不全症候群が認められたことで、誘因感作プロセスにおけるドーパミンシグナル伝達の役割が最近注目されています。この症候群は、ギャンブル、買い物、セックスなどの非薬物報酬への関与が薬物によって誘発される (または強迫的に) 増加することを特徴とします (Evans ら、2006 年、Aiken、2007 年、Lader、2008 年)。
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に発生する行動および神経適応の変化をブロック/逆転させることにより、おそらく「程度」依存的に依存表現型の発達を防ぐ可能性があることを示唆しています。... 運動は薬物依存の治療法として提案されており、薬物への渇望と再発のリスクを軽減する可能性があります。再発予防のための運動の有効性を調査した臨床研究はほとんどないが、実施された数少ない研究では、一般的に薬物渇望の減少と治療結果の改善が報告されている...これらのデータを総合すると、再発中の運動の潜在的な利点、特に精神刺激薬の再発に対する利点は、クロマチンリモデリングを介して媒介され、より良い治療結果につながる可能性があることが示唆される。
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すると、これらの知見は、運動が報酬系における ΔFosB または cFos 免疫反応性を変化させ、その後または以前の薬物使用から保護することにより、薬物乱用の代替または競合として機能する可能性があることを示しています。... 運動が薬物依存に対する理想的な介入として機能するという仮説は、ヒトおよび動物のリハビリテーションで広く認識され、使用されています。
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トピックの調査を支持する理論的および実践的理由に関する文献は比較的豊富に発表されている。...心理学的、行動学的、神経生物学的、ほぼ普遍的な安全性プロファイル、および全体的な健康へのプラス効果など、数多くの理論的および実践的理由がSUDの運動に基づく治療を支持している。
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NAcのdeltaFosB遺伝子は性的報酬の強化効果に重要であることが判明しています。 Pitchers ら (2010) は、性体験によって、内側前頭前野、内側視床下部、尾状核、および被殻を含むいくつかの大脳辺縁系領域に DeltaFosB が蓄積するが、内側視索前核には蓄積しないことが示されたと報告しました。... これらの発見は、性行動の強化効果および性体験による性行為の促進において、NAc における DeltaFosB 発現が重要な役割を果たしていることを裏付けています。... 薬物依存と性依存はどちらも、主に脳の報酬回路における一連の神経化学的変化を伴う異常行動の出現とともに、神経可塑性の病的な形態を表しています。
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前述のように、依存症患者がコカインやその他の精神刺激薬の使用を中止しても、身体的な離脱症候群は生じませんが、不快感、無快感症、薬物使用を再開したいという強い欲求が生じる可能性があります。
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運動 身体運動が薬物依存の予防と軽減に有効な治療法であるという証拠は増え続けています...一部の個人では、運動には独自の報酬効果があり、行動経済的相互作用が発生する可能性があり、運動の身体
的および社会的報酬が薬物乱用の報酬効果に代わる可能性があります。...実験動物と人間の薬物依存に対するこの治療法の価値は、運動が薬物の報酬効果に代わる場合、長期間にわたって運動を自己維持できる可能性があることです。薬物依存症の治療としての運動に関する、これまでの[実験動物と人間]の研究は、この仮説を裏付けています。...覚醒剤依存症の治療としての身体運動に関する動物と人間の研究は、これが最も有望な治療法の1つであることを示しています。
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この離脱症候群の有病率は極めて高く (Cantwell 1998; Gossop 1982)、アンフェタミン依存症の 647 人のうち 87.6% が、薬物が入手できない場合に DSM に記載されている 6 つ以上のアンフェタミン離脱症状を報告しています (Schuckit 1999)... 離脱症状の重症度は、高齢でアンフェタミン使用障害が重篤なアンフェタミン依存症患者でより重くなります (McGregor 2005)。離脱症状は通常、アンフェタミンの最後の使用から 24 時間以内に現れ、離脱症候群は 3 週間以上続くことがある 2 つの一般的な段階を伴います。この症候群の最初の段階は、約 1 週間以内に解消する最初の「クラッシュ」です (Gossop 1982;McGregor 2005)...
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生じない AMPH および METH への曝露は神経毒性が最小限です。高体温は、タンパク質機能、イオンチャネルの破壊、および ROS 産生の増強を通じて、AMPH および METH の神経毒性を直接増強すると考えられます。 ... 高用量のアンフェタミンによって生じる高体温と高血圧は、血液脳関門 (BBB) の一時的な破壊の主な原因であり、実験動物において局所的な神経変性と神経炎症を同時に引き起こします。... AMPH と METH の神経毒性を評価する動物モデルでは、皮質、線条体、視床、海馬におけるドーパミン末端損傷と神経変性の組織学的徴候の生成に必要な重要な要素の 1 つが高体温であることは明らかです。
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は、取り込みと放出の間に予測された直接的な関係を確認したのではなく、AMPH を含むいくつかの化合物が取り込みの基質よりも放出剤として優れていることを確認しました。さらに、亜鉛は、取り込みの同時阻害にもかかわらず、細胞内 [3H]DA の流出を刺激します (Scholze ら、2002)。
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小胞 pH の決定は困難であるが、小胞膜を横切るプロトン勾配はその機能にとって根本的に重要である。単離したカテコールアミン小胞をプロトノフォアにさらすと pH 勾配が崩れ、伝達物質が小胞の内側から外側に急速に再分配される。... アンフェタミンとメタンフェタミンなどのその誘導体は弱塩基化合物であり、非細胞外メカニズムによって伝達物質の放出を引き起こすことが知られている唯一の広く使用されている薬物クラスである。アンフェタミンは、DAT と VMAT の両方の基質として、細胞質に取り込まれ、その後小胞内に隔離され、そこで小胞の pH 勾配を崩壊させる働きをします。
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の作用に関する 3 つの重要な新しい側面が最近明らかになりました。(a) ドーパミン放出の増加による発火の抑制、(b) D2 および GABAB 受容体を介した抑制反応の減少 (脱抑制による興奮性効果)、(c) 細胞膜過分極を生成する GIRK チャネルの TA1 受容体を介した直接的な活性化です。
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(Fog ら、2006; Sakrikar ら、2012) と関連しています。 ... 例えば、AMPH は線条体、VTA、NAc を含むさまざまな脳領域で細胞外グルタミン酸を増加させますが (Del Arco et al., 1999; Kim et al., 1981; Mora and Porras, 1993; Xue et al., 1996)、この変化がシナプス放出の増加によって説明できるか、グルタミン酸のクリアランスの低下によって説明できるかは確立されていません。... DHK 感受性の EAAT2 の取り込みは AMPH によって変化しませんでした (図 1A)。これらの中脳培養における残りのグルタミン酸輸送は EAAT3 によって媒介される可能性があり、この成分は AMPH によって大幅に減少しました。
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とMETHもDA排出を刺激し、これが依存性の重要な要素であると考えられている[80]が、そのメカニズムは各薬物で同一ではないようだ[81]。これらのプロセスはPKCβとCaMKに依存しており[72, 82]、PKCβノックアウトマウスはAMPH誘発性排出の減少を示し、これはAMPH誘発性運動の減少と相関している[72]。
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最も単純な非置換フェニルイソプロピルアミン、1-フェニル-2-アミノプロパン、またはアンフェタミンは、幻覚剤や精神刺激剤の共通の構造テンプレートとして機能します。アンフェタミンは中枢刺激、食欲抑制、および交感神経刺激作用を示し、このクラスのプロトタイプメンバーです (39)。... アンフェタミン類似体のフェーズ 1 代謝は、シトクロム P450 とフラビンモノオキシゲナーゼの 2 つのシステムによって触媒されます。... アンフェタミンは、芳香族水酸化を受けて p -ヒドロキシアンフェタミンになることもあります
。...その後
、DA β-ヒドロキシラーゼによるベンジル位の酸化により、
p
-ヒドロキシノルエフェドリンが生成されます。あるいは、DA β-ヒドロキシラーゼによるアンフェタミンの直接酸化により、ノルエフェドリンが生成されます。
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d-アンフェタミンからプロ
-R水素原子の除去と1-ノルエフェドリン、(2
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におけるこの酵素の活性とその阻害剤の効果を測定する簡単な方法が提案されています。... 1 人の患者にネオマイシンを投与しても効果が見られなかったことから、体組織で水酸化が起こっていることがわかります。 ...ヒドロキシアンフェタミンのβ-ヒドロキシ化の大部分は副腎以外の組織で起こります。残念ながら、現時点では、体内でのヒドロキシアンフェタミンのヒドロキシ化がドーパミンをノルアドレナリンに変換する同じ酵素によって達成されるかどうかは完全にはわかりません。
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ベンゾイル-CoA チオエステルを形成します
。この反応は、HXM-A および HXM-B 中鎖酸:CoA リガーゼによって触媒され、ATP の形でエネルギーを必要とします。... 次に、ベンゾイル CoA は GLYAT によってグリシンと結合して馬尿酸を形成し、CoASH を放出します。ボックスに記載されている要因に加えて、ATP、CoASH、およびグリシンのレベルがグリシン結合経路の全体的な速度に影響を与える可能性があります。
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血清 DβH 活性の異なるレベルの生物学的意義は、2 つの方法で研究されました。まず、合成基質ヒドロキシアンフェタミンを β-ヒドロキシ化する生体内能力を、血清 DβH 活性が低い 2 人の被験者と平均的な活性の 2 人の被験者で比較しました。... ある研究では、DβH の合成基質であるヒドロキシアンフェタミン (パレドリン) を、血清 DβH 活性が低い、または平均的なレベルの被験者に投与しました。ヒドロキシノルエフェドリンにヒドロキシル化された薬物の割合は、すべての被験者で同程度であった（6.5-9.62）（表3）。
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アンフェタミンの芳香族ヒドロキシル化が主要な代謝経路である種では、
p-
ヒドロキシアンフェタミン (POH) と
p-ヒドロキシノルエフェドリン (PHN) が親薬物の薬理学的プロファイルに寄与している可能性があります。...
アンフェタミンの芳香族ヒドロキシル化が代謝の主な経路である種では、p-
ヒドロキシル
化反応と β-ヒドロキシル化反応の場所が重要です。ラットにアンフェタミンを全身投与した後、尿と血漿中に POH が検出されました。
(+)-アンフェタミンの脳室内投与後に脳内に PHN が有意に蓄積しないこと、および生体内で脳組織内の (+)-POH から相当量の PHN が形成されることが観察されたことから、全身投与後のアンフェタミンの芳香族水酸化は主に末梢で起こり、その後 POH は血液脳関門を通過して脳内のノルアドレナリン作動性ニューロンに取り込まれ、そこで (+)-POH は貯蔵小胞内でドーパミン β-ヒドロキシラーゼによって PHN に変換されるという見解が裏付けられます。
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p
-OHAから
p
-OHNorへの代謝は
十分に文書化されており、ノルアドレナリン作動性ニューロンに存在するドーパミンβヒドロキシラーゼは、脳室内投与後に
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p
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外部リンク
ウィキメディア・コモンズには、デキストロアンフェタミンに関連するメディアがあります。
- 「PIM 178: デキサアンフェタミン硫酸塩」。毒物情報モノグラフ。国際化学物質安全性計画 (IPCS) 政府間組織からの化学物質安全性情報 (INCHEM)。
