条件付けされた場所の好み

条件付け場所嗜好(CPP) は、物体や経験の動機付け効果を測定するために使用されるパブロフの条件付けの一種です。 ^[1]この動機付けは、経験の快い側面から来るため、脳は「遭遇」を取り巻く状況を思い出すことができます。^[2]動物が刺激に関連付けられた領域で過ごす時間を測定することにより、研究者は動物の刺激に対する好みを推測できます。^[3]このパラダイムは、嫌悪刺激を伴う同一の手順で条件付け場所嫌悪を測定するためにも使用できます。両方の手順では通常、マウスまたはラットが対象となります。^{[4] [5]この手順を使用して、条件付け刺激の消去と}回復を測定できます。このパラダイムでは、特定の薬物を使用して強化特性を測定します。条件付けするコンパートメントを選択するために、2 つの異なる方法が使用され、これらはバイアスと不偏です。バイアス法 では、動物が装置を探索し、最も好まない区画は薬剤が投与される区画であり、最も好む区画は（薬剤を含まない）媒体が注入される区画である。^[6]この方法では、動物が薬剤と媒体を入れる区画を選択できる。対照的に、バイアス法では、動物が薬剤と媒体を入れる区画を選択できない。代わりに、研究者が区画を選択する。^[6]

人間も条件付けされた場所嗜好を発達させることが示されています。例えば、治療用量のアンフェタミンを服用している人は、薬物を摂取した場所に対してCPPを発達させます。^{[7] [8]}

パブロフの条件付けと同様に、最初の中立刺激（この場合は環境の手がかり）は、条件付け前の反応（無条件反応）を自然に生み出す無条件刺激と繰り返し対にされる。時間の経過と組み合わせにより、中立刺激は無条件反応と同様の反応を引き起こすようになる。条件付け場所嗜好における無条件刺激は、餌のペレット、^[9]、水、^[10]、甘い液体、^[11]、新しいおもちゃ、^[12 ] 、社会的交流、^[13]、薬物中毒、薬物離脱、足のショック、病気、車輪走行^[14]、交尾など、さまざまなものになり得る。^[15]最初は中立であった環境の手がかりは、無条件刺激の動機づけ特性と関連付けられ、環境に近づくか回避するかのいずれかにつながる。実際には、結果から因果関係を主張する能力を強化するために使用される対照群と治療群 がよく存在する。治療群には無条件刺激が与えられ、対照群には手順のすべての要素を制御するために生理食塩水または何も与えられない。 ^[16]

条件付け場所嗜好プロトコルでは、2つ以上の区画または領域を含む装置を使用します。これらの2つの区画は、動物がそれらを区別できるように設計されています。動物が区画を区別できるように、異なるパターンの壁や床、または異なるタイプの床の質感が使用される場合があります。^[16]

条件付けされた場所嗜好には、慣れ、条件付け、嗜好テストという 3 つの段階が含まれます。

慣れの手順では、動物に装置を探索する機会が与えられます。^[16]これは目新しさの影響を減らすために行われ、通常は1回の5分間の試行で構成されます。^[16]

条件付け段階では、無条件刺激（モルヒネなど）が治療群の動物（通常はマウスまたはラット）に投与されます。^[16]この手順の段階では、動物は装置の1つの区画にのみアクセスできます。^[17] この区画は、無条件刺激の動機付け効果に関連付けられます。^[1]環境は、無条件刺激の性質に応じて、接近または回避-撤退を引き起こすようになります。条件付け手順は通常、8回以上の5分間のセッションで構成されます。

嗜好試験段階では、動物は装置のすべての区画に無制限にアクセスすることができます。^[17]試験中、被験者が各区画で過ごす時間は秒単位で測定されます。^[16]現代のプロトコルでは、市販の自動追跡システムを使用して時間を測定しますが、手動測定も使用されます。統計的検定は、対照群または同じグループの事前条件付け時間（ベースライン値）と比較して、時間に有意差があるかどうかを判断するために使用されます。^{[16]条件付けの強さは、差の大きさ、または反応が}消失するまでにかかる時間によって推測されます。^[16]

標準的な条件付け場所嗜好手順では、無条件刺激が報酬刺激である場合、げっ歯類はそれに関連する手がかりを含む区画に近づく可能性が高くなります。^[16]一方、無条件刺激が嫌悪刺激である場合、げっ歯類はそれに関連する手がかりを含む区画から逃げて回避する可能性が高くなります。^[16]無条件刺激の提示タイミングによって、場所嗜好または嫌悪のどちらが条件付けされるかが決まります。^[1] たとえば、乱用薬物をテストする試験では、条件付けコンテキストで動物が薬物の初期の快感効果を経験する場合、結果は条件付け場所嗜好となる可能性が高いです。^[1] ただし、動物に薬物を投与し、その後実験者が十分な遅延を実施して動物が薬物の否定的な後遺症を経験する場合、条件付け場所嫌悪が発生する可能性が高くなります。^[1] これらのイベントのタイミングは、場所嗜好または回避を条件付けるために実験者が操作できます。^[1]

条件付け場所嗜好嫌悪プロトコルには多くの利点があります。方法論的に単純で、手順のすべてのステップを実行するのに2〜3週間しかかかりません。^[16] 場合によっては、2つの刺激と文脈の組み合わせで条件付けを行うことができます。^[18] これにより、報酬効果と嫌悪効果の両方をテストすることができ、無条件刺激の動機付け効果に関する独自の情報が得られます。^{[1] [16]}このプロトコルはマウスやラットで最もよく使用されますが、鳥や他のげっ歯類などの他の種にも適応できます。^{[19] [20]}

薬物試験では、条件付けされた報酬または嫌悪効果を、薬物使用によって動物が障害されない薬物のない状態で試験することができる。^[16] この試験は、低用量の薬物の影響にも敏感である。^[16]条件付けされた場所嗜好は、薬物の時間的プロファイル（報酬および嫌悪効果のパターン）と離脱の嫌悪効果を測定するのに適している。^[17] これは、条件付けされる文脈の提示に関連して薬物投与の時間を変えることによって行うことができる。^[21] この手順は、薬物報酬に関与する神経回路を測定するためにも利用できる。^[22]

条件付けされた場所嗜好と嫌悪のプロトコルには、いくつかの欠点と限界があります。おそらく最も重要な欠点は、実験者が条件付けの前に動物を手順に慣れさせようと最善を尽くしたにもかかわらず、新奇性追求効果によってデータが歪む可能性があることです。^[23]

この手順のもう 1 つの限界は、偏りのある CPP 装置と偏りのない CPP 装置の区別です。一部の著者は、どのタイプの CPP ボックスが使用されたかを出版物で宣言することの重要性を指摘しています。^[24]したがって、1 つのコンパートメントに対する好みが存在する可能性があるかどうかを定義するには、事前テストが必要です。偏りのある状況では、最初は好まれなかった場所に対する絶対的な CPP を示すことになります。そうでない場合、たとえば、抗不安薬が報酬剤として使用されている場合、薬物の抗不安効果から生じる相対的な場所の好みのみを解釈できます。一方、偏りのある設計では、薬物の抗不安効果と抗嫌悪効果を、潜在的な真の報酬効果とは独立して区別できます。^[25]
さらに、動物を扱う人は、動物へのストレスを最小限に抑えるために、これを一貫して行うように訓練する必要があります。^[16] げっ歯類のストレスの多い取り扱いは、条件付けを弱める可能性があることが示されています。^[26]

薬物研究から得られた結果を人間の薬物報酬に一般化できるかどうかについては議論がある。^[17] 動物は受動的に薬物を受け取るため、比較することはできないと主張されている。^[27]

条件付けされた場所嗜好パラダイムにおける消去とは、場所区画と対になった嫌悪刺激または欲求刺激との関連が大幅に減少し、場所嗜好または嫌悪が減少するプロセスである。^{[28]消去は、欲求刺激または嫌悪刺激が存在しない状態で}条件付け刺激が繰り返し提示されたときに発生する。たとえば、動物が1つの場所区画にいるときに強化食物刺激を与えられ、この場所に対する嗜好を確立した場合、消去プロセスは、動物を区画に配置し、区画にいる間は強化食物刺激（無条件刺激）を与えないことによって実行される。消去プロセスは、ノックアウトマウスを使用して、特定の受容体が消去プロセスに特に関与しているかどうかを確認するために使用できます。消去は、研究者がさまざまな形態の回復を研究するためにも使用されます。^[29]

回復は、CPPや自己投与などの動物実験手順で使用される方法です。この方法は、人間の薬物再発の行動をモデル化するためによく使用されますが、その妥当性は議論の的となっています。^{[30]回復とは、}無条件刺激 の提示、ストレス、またはコンテキストキューによって引き起こされる、消失した行動の急速な再獲得です。これは、UCSとCSの関連は急速に再獲得できるため、消去のプロセスによって関連が除去されないことを示しています。^[31]条件付けされた場所嗜好の文脈では、場所嗜好が消失した後、繰り返し消去試験によって嗜好が消失した後、動物がすぐに場所嗜好を再獲得すると、行動が回復したと言われます。これは、薬物再発の研究に影響を与えます。条件付けされた場所嗜好パラダイムでは、回復が頻繁にテストされる2つの主要な作用モードがあります。 1つは、動物（通常はラットまたはマウス）にストレスを与えることです。もう1つは、少量の無条件刺激を与えることです。CPPの場合、薬物を使用して条件付け場所嗜好を確立する場合、これは薬物プライミングと呼ばれます。^[1]

プライミング誘発性回復はCPPのテストであり、UCSとCSの関連が消滅した後に無条件刺激が動物に与えられる。UCSの投与により、CS（場所コンパートメント）との関連がプライミングされ、場所選好の再獲得が刺激される。コカインやヘロインなどの乱用薬物は、プライミングによって回復する能力が特に強く、薬物プライミング回復として知られる。薬物プライミング回復は、薬物の動機づけ効果により、場所コンパートメントのインセンティブ価値を更新すると考えられている。^{[32]薬物プライミング回復は、主に}精神刺激薬とアヘン剤 を用いてCPPでテストされてきた。^[1]薬物プライミングによる回復は、動物に投与される薬物の用量に依存する。薬物プライミングの少量投与では通常回復は起こらないが、より高用量では回復が起こる。薬物によるプライミングを介した場所嗜好の回復に関連する脳領域の1つは、外側手綱核である^[32]。コカインの薬物によるプライミングによる回復は、メタンフェタミンやメチルフェニデートなどの同様の精神刺激薬の投与によっても回復することが示されている^{[33]。これら3つの精神刺激薬はすべて、薬物の報酬効果を媒介すると考えられるドーパミンの}再取り込みを阻害することで、側坐核のドーパミン量を増加させる。これはモルヒネの場合も同様である。モルヒネ、ヘロイン、コカインの投与は、回復またはモルヒネ誘発性CPPを誘発する。^[34]

条件付け場所嗜好パラダイムでは、ストレスはラットの条件付け場所嗜好を、嗜好が消滅した後に回復させることが示されています。ストレスが人間の再発行動に及ぼす影響のため、これは依存症の研究に影響を及ぼします。CPP におけるストレス誘発性の回復は、動物が場所嗜好が消滅した後にストレスにさらされたときに発生します。この曝露は場所嗜好の回復につながります。これらのパラダイムで使用される一般的なストレス要因には、足のショックと騒音があります^[35] いくつかの研究では、乱用薬物が食欲刺激として使用された場合、ストレスへの曝露により 2 週間にわたって消滅した場所嗜好が回復する可能性があることが示されています。^[36]

ラットが足へのショックや騒音という形でストレスを経験すると、ノルエピネフリン系と視床下部-下垂体-副腎系に変化が生じます。これらの変化は条件付け場所嗜好の回復に大きな影響を与えます。ストレスはラットの視床下部からの副腎皮質刺激ホルモン放出ホルモン（CRH）の放出を刺激し、それが脳内の下垂体を通して副腎からグルココルチコイドを放出するという一連の変化につながります。CRHはまた、脳の視床下部領域の神経伝達物質の放出を刺激し、ストレスによって引き起こされる脳活動の変化を媒介します^{[37]この系は条件付け場所嗜好の回復に重要な役割を果たします。CRHは}分界条床核や扁桃体を含む脳の領域で神経伝達物質として機能します。 CRH受容体拮抗薬をBNSTに注入すると、条件付け場所嗜好の回復が阻害されることが示されている。^[37]言い換えれば、ストレスによる回復への影響は、脳の特定の領域にあるCRH受容体部位を遮断することで抑制できる。神経伝達物質ノルアドレナリンも、ストレス誘発性の回復に関与している。 ^[38]特定のノルアドレナリン受容体を遮断すると、ストレス誘発性の回復が阻害される。さらに、ノルアドレナリンの放出を阻害する脳領域の抑制を解除すると、ストレス誘発性の回復の効果も無効化される。ノルアドレナリン系とCRH系はともに、ストレス誘発性の条件付け場所嗜好の回復に重要な役割を果たし、ストレス誘発性の再発の神経化学的基礎に関する知識を提供している。

ストレスと薬物プライミングによる再発に関する研究は、ヒトの依存症治療研究に影響を与えます。ストレスと薬物プライミングに関する再発研究は、ヒトの再発行動におけるそれらの役割の証拠を提供します。^[30]条件付けされた配置された好みに加えて、自己投与手順を使用した動物実験も、ヒトの再発の潜在的な原因を調べるために使用されています。ストレスと薬物プライミングも、ヒトの再発行動に寄与することが示されている。^[39]ストレスと薬物プライミングが再発行動に寄与するという知識があれば、ストレスの多い状況を避ける対策は、中毒者が中毒行動に戻るのを防ぐのに役立ちます。薬物プライミングは、脳の報酬回路に影響を与えるため、ヒトの再発を誘発すると考えられています。薬物への繰り返しの曝露は、薬物の報酬効果を敏感にすると考えられており、消去後の薬物への曝露はこの報酬効果を再導入する可能性があります。これらの効果は、薬物探索行動の持続に重要な役割を果たします。^[34]研究者は、特定の薬剤がこれらの異なるタイプの再発を阻害する能力をテストするために、再発手順を使用しています。再発に対して減弱効果があることが示されているそのような薬剤の1つは、メカミラミンです。これは選択的ニコチン性アセチルコリン受容体 拮抗薬であり、消去試験後に投与すると、ニコチンとアヘン剤に対する条件付け場所嗜好の再発を阻害することができます。^[40]条件付け場所嗜好手順の再発と人間の再発の間に直接的な因果関係を想定することはできませんが、これは、将来人間の再発の治療に使用される可能性のある薬剤を作成するプロセスの確かな第一歩を提供します。

ノックアウト マウスは、特定の遺伝子を選択的に除去した遺伝子組み換えマウスです。特定の遺伝子を除去することで、研究者は特定の遺伝子の欠損の影響や、欠損した遺伝子が生理機能や行動に与える影響を研究することができます。

ドーパミントランスポーターの遺伝子ノックアウトでは、コカインの条件付け場所嗜好を排除できなかったため、コカインの強化特性には異なるメカニズムがある可能性があることが示唆された。^[41]ノルアドレナリントランスポーターとセロトニントランスポーターを別々にまたは同時に欠損したマウスは、条件付け場所嗜好が強化された。[ ^{41]セロトニン受容体}5-HT _1Bを欠損したノックアウトマウスでは、条件付け場所嗜好は見られなかった。^[42]

マウスのニコチン受容体サブユニットβ2の遺伝子ノックアウトは、_条件付け 場所嗜好の欠如をもたらしました。^[43]これは、ニコチンの強化特性におけるnAChRサブユニットβ2の重要性に関する情報をさらに蓄積するものです_。研究では、 CB1受容体ノックアウトマウスで条件付け場所嗜好の欠如も示されており、 ^[44]エンドカンナビノイドシステムの寄与の可能性を示唆しています。

ドーパミンD2受容体[45]、小胞モノアミン輸送体2（VMAT2）[46]、μオピオイド受容体[47]、およびCB1カンナビノイド受容体[48]の遺伝子ノックアウトは_、^いずれ もエタノール関連^条件 付け^場所嗜好の_欠如を^示しており、これはエタノールがさまざまなメカニズムを通じて脳に広範囲に作用することと一致している。

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