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| 臨床データ | |
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| 商号 | ヴィヴァンス、ティヴェンス、エルヴァンス、他 |
| その他の名前 | L-リジン-d-アンフェタミン; (2 S )-2,6-ジアミノ- N -[(2 S )-1-フェニルプロパン-2-イル]ヘキサンアミド N -[(2 S )-1-フェニル-2-プロパニル]- L -リジンアミド |
| AHFS / Drugs.com | モノグラフ |
| メドラインプラス | a607047 |
| ライセンスデータ |
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| 妊娠 カテゴリー |
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| 扶養 義務 | 中程度[1] [2] |
| 依存症の 責任 | 中程度[1] [2] |
投与経路 | 経口摂取 |
| ATCコード |
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| 法的地位 | |
| 法的地位 | |
| 薬物動態データ | |
| バイオアベイラビリティ | 経口：96.4% [9] |
| タンパク質結合 | 20%（デキストロアンフェタミンとして）[10] |
| 代謝 | 最初に赤血球中の酵素による加水分解が行われ、その後代謝が続く。 |
| 代謝物 | デキストロアンフェタミン（およびその代謝物）とL-リジン |
| 作用発現 | 経口：<2時間[11] [12] |
| 消失半減期 | リズデキサンフェタミン：<1時間[13] デキストロアンフェタミン：10～12時間[13] [7] |
| 作用持続時間 | 10～14時間[14] [11] [12] |
| 排泄 | 腎臓: 約2% |
| 識別子 | |
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| CAS番号 |
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| パブケム CID |
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| 国際連合食糧農業機関（IUPHAR） |
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| ドラッグバンク |
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| ケムスパイダー |
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| ユニ |
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| ケッグ |
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| チェムBL |
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| CompTox ダッシュボード ( EPA ) |
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| 化学および物理データ | |
| 式 | Ｃ15Ｈ25Ｎ3Ｏ |
| モル質量 | 263.385 グラムモル−1 |
| 3Dモデル（JSmol） |
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| キラリティー | 右旋性 エナンチオマー |
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  （これは何ですか？）（確認） | |
リスデキサンフェタミンは、ビバンセやエルバンセなどのブランド名で販売されており、小児および成人の注意欠陥多動性障害（ADHD）や成人の中度から重度の過食症の治療に使用される刺激薬です。[15]リスデキサンフェタミンは経口摂取します。その効果は通常2時間以内に現れ、最大14時間持続します。[15]
リズデキサンフェタミンの一般的な副作用には、食欲不振、不安、下痢、睡眠障害、易刺激性、吐き気などがあります。 [ 15]稀ではありますが重篤な副作用には、躁病、心臓に基礎疾患のある人の突然の心臓死、精神病などがあります。[15]薬物乱用の可能性が高いです。[7] [15]特定の他の薬剤と併用するとセロトニン症候群が発生することがあります。[15]妊娠中に使用すると赤ちゃんに害を及ぼす可能性があり、製造元は授乳中の使用を推奨していません。 [16] [15] [17]
リズデキサンフェタミンは不活性なプロドラッグであり、体内で中枢神経系（CNS）刺激剤であるデキストロアンフェタミンに変換されて作用する。[15] [18]化学的には、リズデキサンフェタミンはデキストロアンフェタミンに結合したアミノ酸L-リジンから構成される。[19]
リズデキサンフェタミンは、2007年に米国で、2012年に欧州連合で医療用として承認されました。 [15] [20] 2022年には、米国で69番目に処方される薬となり、 処方箋の数は900万を超えました。[21] [22]英国ではクラスBの規制物質、オーストラリアではスケジュール8の規制薬物、米国ではスケジュールIIの規制物質です。 [16] [23]
用途
医学
リズデキサンフェタミンは、主に注意欠陥多動性障害（ADHD）や過食症の治療薬として使用されています。[7]他の医薬品アンフェタミンと同様に適応外使用があります。 [14] ADHDに対するリズデキサンフェタミンの臨床試験では、65歳以上の人は一般的に検査されていませんでした。[7] 2019年のシステマティックレビューによると、リズデキサンフェタミンは成人のADHDに対する最も効果的な治療薬でした。[24]
注意欠陥多動性障害
一部の動物種では、十分な高用量のアンフェタミンを長期にわたって摂取すると、ドーパミン系の異常な発達や神経損傷を引き起こすことが知られていますが[25] [26]、ADHDのヒトでは、治療用量の医薬品アンフェタミンを長期にわたって使用すると、脳の発達と神経の成長が改善するようです。[27] [28] [29]磁気共鳴画像法（MRI）による研究のレビューでは、アンフェタミンを長期にわたって投与すると、ADHDの被験者に見られる脳の構造と機能の異常が減少し、大脳基底核の右尾状核など、脳のいくつかの部位の機能が改善されることが示唆されています。[27] [28] [29]
臨床的な刺激薬研究のレビューにより、ADHDの治療における長期にわたる連続的なアンフェタミンの使用の安全性と有効性が確立されている。[30] [31] [32] 2年間にわたるADHDの治療に対する連続的な刺激薬療法のランダム化比較試験は、治療の有効性と安全性を実証した。 [30] [31] 2件のレビューでは、ADHDに対する長期にわたる連続的な刺激薬療法は、ADHDの中核症状（多動性、不注意、衝動性）を軽減し、生活の質と学業成績を向上させ、学業、反社会的行動、運転、非医療用薬物の使用、肥満、職業、自尊心、サービス利用（学業、職業、健康、金融、法律サービス） 、社会的機能に関連する9つのカテゴリーにわたる多数の機能的アウトカム[注 1]の改善をもたらすのに効果的であることが示された。[30] [32]あるレビューでは、小児のADHDに対するアンフェタミン治療に関する9か月間のランダム化比較試験が取り上げられ、平均 IQが4.5ポイント上昇し、注意力が継続的に増加し、破壊的行動と多動性が継続的に減少したことが明らかになりました。[31]別のレビューでは、これまでに実施された最長の追跡調査に基づいて、小児期に開始された生涯にわたる刺激療法は、ADHDの症状を継続的に制御し、成人になってから物質使用障害を発症するリスクを軽減することが示されました。 [30]
ADHDの現在のモデルは、それが脳の神経伝達物質系のいくつかの機能障害に関連していることを示唆している。[33]これらの機能障害には、中脳皮質辺縁系投射におけるドーパミン神経伝達障害と、青斑核から前頭前野へのノルアドレナリン投射におけるノルエピネフリン神経伝達障害が関与している。[33]メチルフェニデートやアンフェタミンなどの刺激薬は、これらの系の神経伝達物質の活動を高めるため、ADHDの治療に効果的である。[34] [33] [35]これらの刺激薬を使用する人の約80％でADHD症状の改善が見られる。[36]刺激薬を使用するADHDの子供は、一般的に仲間や家族との関係が良好で、学校での成績が良く、注意散漫や衝動性が少なく、注意力が持続する。[37] [38]小児、青年、成人のADHDに対する医薬品アンフェタミンの治療に関するコクランレビュー[注 2]では、短期研究ではこれらの薬剤が症状の重症度を軽減することが実証されているが、副作用のため非刺激薬よりも中止率が高いと述べている。[ 40 ] [ 41 ]トゥレット症候群などのチック障害のある小児のADHDの治療に関するコクランレビューでは、一般的に刺激薬はチックを悪化させないが、高用量のデキストロアンフェタミンは一部の人のチックを悪化させる可能性があることが示された。[42]
過食症
過食症（BED）は、強迫的な過食の反復性かつ持続的なエピソードを特徴とする。[43]これらのエピソードは、しばしば著しい苦痛と食事に対するコントロールの喪失感を伴う。[43] BEDの病態生理学は完全には解明されていないが、皮質-線条体-視床-皮質ループに沿った機能不全のドーパミン報酬回路が関与していると考えられている。[44] [45] 2024年7月現在、リスデキサンフェタミンは、BEDに対する唯一のUSFDAおよびTGA承認の薬物療法である。[46] [47]証拠は、BEDにおけるリスデキサンフェタミンの治療効果は、少なくとも部分的にはBEDとADHDの精神病理学的重複によって支えられていることを示唆しており、後者は認知制御障害として概念化されており、リスデキサンフェタミンによる治療からも利益を得る。[44] [45]
リズデキサンフェタミンの過食性摂食障害（BED）に対する治療効果は、主に、薬理活性代謝物であるデキストロアンフェタミンに変換された後、中枢神経系に直接作用することです。 [47]中枢的には、デキストロアンフェタミンは、行動の認知制御を調節する前頭前野領域におけるドーパミンとノルエピネフリンの神経伝達物質の活動を増加させます。 [44] [47] ADHDに対する治療効果と同様に、デキストロアンフェタミンは過食エピソードに先立つ優勢な摂食反応を無効化する認知プロセスを強化することにより、BED患者の認知制御を強化し、衝動性を軽減する可能性があります。 [44] [49] [50]さらに、デキストロアンフェタミンの中枢神経系外での作用も、BEDの治療効果に寄与している可能性があります。末梢的には、デキストロアンフェタミンは脂肪細胞におけるノルアドレナリンシグナル伝達を介して脂肪分解を誘発し、トリグリセリドを血漿中に放出して燃料基質として利用します。[45] [51]デキストロアンフェタミンはまた、食物摂取量と体重の調節に関与する消化管に沿った末梢器官のTAAR1を活性化します。 [48]これらの作用が相まって、摂食に対する満腹感を促進する食欲抑制効果をもたらし、二次的効果として過食を減らす可能性があります。[50] [48]
ランダム化比較試験の医学的レビューでは、50～70 mg の用量のリスデキサンフェタミンは、成人の中等度から重度の BED の治療に安全かつ効果的であることが実証されています。[ソース 1]これらのレビューでは、リスデキサンフェタミンが BED の治療に持続的に効果があり、過食日数と週あたりの過食エピソードの大幅な減少に関連していることが示唆されています。[ソース 1]さらに、メタ分析の体系的レビューでは、12 か月間のオープンラベル延長安全性および忍容性研究が強調され、リスデキサンフェタミンは研究期間中、過食日数の減少に有効であったと報告されています。[50]さらに、レビューとメタ分析の系統的レビューの両方で、リスデキサンフェタミンは、持続的な過食の中止、強迫性障害に関連する過食症状の軽減、体重の減少、トリグリセリドの減少など、いくつかの副次的評価項目でプラセボよりも優れていることがわかりました。[45] [50]リスデキサンフェタミンは、すべての医薬品アンフェタミンと同様に、BEDとその合併症の両方に治療的に有用である可能性のある直接的な食欲抑制効果があります。[46] [50] BEDと診断された参加者を含む神経画像研究のレビューに基づくと、リスデキサンフェタミンの長期使用によるドーパミンおよびノルアドレナリン経路の治療的神経可塑性が、薬物の中止後も観察される摂食行動の調節の永続的な改善に関与している可能性があります。[46] [47] [50]
ナルコレプシー
ナルコレプシーは慢性の睡眠覚醒障害であり、日中の過度の眠気、脱力発作、および金縛りを伴う。[53]ナルコレプシー患者はタイプ1またはタイプ2と診断され、前者のみが脱力発作の症状を呈する。[54]タイプ1ナルコレプシーは、側方視床下部の約70,000個のオレキシン放出ニューロンの喪失によって起こり、脳脊髄液オレキシン濃度の大幅な低下につながる。[55] [56]この低下はタイプ1ナルコレプシーの診断バイオマーカーである。[54]側方視床下部のオレキシンニューロンは、覚醒を促進するノルアドレナリン、ドーパミン、ヒスタミン、およびセロトニンの核を含む上行性網様体賦活系（ARAS）のすべての成分を支配している。[56] [57]
ナルコレプシーにおけるアンフェタミンの治療作用機序は、主にARASにおけるモノアミン神経伝達物質の活性を高めることである。 [55] [58] [59]これには、青斑核のノルアドレナリン作動性ニューロン、腹側被蓋野のドーパミン作動性ニューロン、結節乳頭核のヒスタミン作動性ニューロン、および背側縫線核のセロトニン作動性ニューロンが含まれる。[57] [59]アンフェタミンのよりドーパミン作動性のエナンチオマーであるデキストロアンフェタミンは、他のモノアミンと比較して、ドーパミンの放出が皮質の活性化と認知覚醒に最も大きな影響を与えるため、覚醒を促進するのに特に効果的である。[55]対照的に、レボアンフェタミンは、ノルエピネフリンとセロトニンの作用に敏感な症状である脱力発作に対してより大きな効果を発揮する可能性がある。[55] ARASのノルアドレナリン核とセロトニン核は、 REM睡眠サイクルの調節に関与し、「REMオフ」細胞として機能し、アンフェタミンのノルエピネフリンとセロトニンに対する作用は、REM睡眠の抑制に寄与し、高用量では脱力発作を軽減する可能性がある。[55] [54] [57]
アメリカ睡眠医学会（AASM）の2021年臨床診療ガイドラインでは、1型および2型ナルコレプシーの両方の治療にデキストロアンフェタミンを条件付きで推奨しています。[60]医薬品アンフェタミンによる治療は、他の覚醒剤（例、モダフィニル）に比べて一般的にあまり好まれず、第三選択の治療選択肢と考えられています。[61] [62] [63]医学的レビューでは、アンフェタミンはナルコレプシーの治療に安全かつ効果的であることが示されている。[55] [61] [60]アンフェタミンは過眠に関連する症状の改善に最も効果的であると見られ、3件のレビューではナルコレプシー患者の日中の眠気が臨床的に有意に軽減したことが明らかになっています。[ 55] [61] [60]さらに、これらのレビューでは、アンフェタミンが用量依存的に脱力発作の症状を改善する可能性があることが示唆されています。[55] [61] [60]しかし、これらの知見の証拠の質は低く、その結果、AASMはナルコレプシーの治療選択肢としてデキストロアンフェタミンを条件付きで推奨している。[60]
パフォーマンスの向上
認知能力
2015年に行われた質の高い臨床試験の系統的レビューとメタアナリシスにより、低用量（治療用量）で使用した場合、健常成人において、アンフェタミンは作業記憶、長期エピソード記憶、抑制制御、注意のいくつかの側面を含む認知機能に、適度ながらも明確な改善をもたらすことが判明しました。 [64] [65]アンフェタミンのこれらの認知機能向上効果は、前頭前野のドーパミンD 1受容体とα 2アドレナリン受容体の両方の間接的な活性化を介して部分的に媒介されることが知られています。[34] [64] 2014年の系統的レビューでは、低用量のアンフェタミンは記憶の固定も改善し、ひいては情報の想起を改善することが判明しました。[66]アンフェタミンの治療用量は皮質ネットワークの効率も高め、この効果がすべての個人の作業記憶の改善を媒介します。[34] [67]アンフェタミンやその他のADHD刺激薬も、課題遂行意欲（課題遂行の動機）を高め、覚醒度（覚醒度）を高め、目標指向行動を促進する。[34] [68] [69]アンフェタミンなどの刺激薬は、困難で退屈な課題のパフォーマンスを向上させることができ、一部の学生は勉強や試験の補助として使用している。[34] [69] [70]自己申告による違法刺激薬の使用に関する研究によると、大学生の5～35%が転用ADHD刺激薬を使用しており、娯楽目的ではなく主に学業成績の向上に使用されている。[71] [72] [73]しかし、治療範囲を超える高用量のアンフェタミンは、作業記憶やその他の認知制御の側面を妨げる可能性がある。[34] [69]
身体能力
アンフェタミンは、持久力や覚醒度の向上など、心理的および運動能力向上効果のために、一部のアスリートによって使用されています。 [74] [75]しかし、大学、国内、および国際アンチ・ドーピング機関によって規制されているスポーツイベントでは、非医療目的のアンフェタミンの使用は禁止されています。[76] [77]健康な人の場合、経口治療用量のアンフェタミンは、筋力、加速、無酸素状態での運動能力、および持久力（疲労の発現を遅らせる）を高め、反応時間を改善することが示されています。[74] [78] [79]アンフェタミンは、主に中枢神経系でのドーパミンの再取り込み阻害と放出を通じて、持久力と反応時間を改善します。 [78] [79] [80]アンフェタミンやその他のドーパミン作動薬も、「安全スイッチ」を無効にして、通常は立ち入り禁止の予備容量にアクセスするために体幹温度の上限を上昇させることで、知覚される運動強度の一定レベルでの出力を増加させる。 [79] [81] [82]治療用量では、アンフェタミンの副作用は運動能力を妨げない。[74] [78]しかし、はるかに高い用量では、アンフェタミンは急速な筋肉分解や体温の上昇など、パフォーマンスを著しく低下させる影響を引き起こす可能性がある。[83] [78]
利用可能なフォーム
リズデキサンフェタミンは、経口カプセルとチュアブル錠の両方の形でジメシル 酸塩として入手可能である。[7]リズデキサンフェタミンジメシル酸塩50mgの投与量は、含まれるデキストロアンフェタミンの量で言えば、硫酸デキストロアンフェタミン20mgの投与量またはデキストロアンフェタミン遊離塩基15mgとほぼ等モルである。[13] [84] [85]リズデキサンフェタミンカプセルはそのまま飲み込むこともできるし、開封して水、ヨーグルト、またはアップルソースに混ぜて摂取することもできる。[7] [86]
禁忌
医薬品リスデキサンフェタミンは、アンフェタミン製品またはその製剤の不活性成分に過敏症のある人には禁忌である。[7]また、過去14日以内にモノアミン酸化酵素阻害剤（MAOI）を使用した患者にも禁忌である。 [7] [87]アンフェタミン製品は、米国食品医薬品局（USFDA）により、薬物乱用、心臓病、または重度の興奮や不安の病歴がある人、または現在動脈硬化症、緑内障、甲状腺機能亢進症、または重度の高血圧を経験している人には禁忌とされている。[88]しかし、成人のADHDに関する欧州の合意声明では、ADHDと併存する物質使用障害のある成人では覚醒剤が物質乱用を悪化させないため、これらの個人では覚醒剤を避けるべきではないと指摘されている。[89]いずれにせよ、声明では、ADHDと物質使用障害の両方を抱える患者には即効性覚醒剤を避けるべきであり、 OROSのような徐放性覚醒剤製剤は、 メチルフェニデート（コンサータ）とリスデキサンフェタミンは乱用される可能性が低いため優先されるべきである。[89]オーストラリア医薬品管理局によって承認された処方情報では、食欲不振に対する禁忌がさらに示されている。[90]
副作用
リスデキサンフェタミンを含む製品は、アンフェタミンを含む製品と同等の薬物安全性プロファイルを持っています。[19]短期臨床試験におけるリスデキサンフェタミンの主な副作用（発生率≥5%）には、食欲減退、不眠症、口渇、体重減少、易刺激性、上腹部痛、吐き気、嘔吐、下痢、便秘、心拍数増加、不安、めまい、神経過敏感などがあります。[7] [15]副作用の発生率は、成人、青年、小児で異なる場合があります。[7]リスデキサンフェタミンのまれではありますが重篤な副作用には、躁病、基礎疾患のある人の突然の心臓死、刺激性精神病、セロトニン症候群などがあります。[15] [7]
インタラクション
- 酸性化剤：アスコルビン酸などの尿を酸性化する薬物や食品は、デキストロアンフェタミンの尿中排泄を増加させ、その結果、体内でのデキストロアンフェタミンの半減期と有効性を低下させます。 [7] [88]
- アルカリ化剤：重炭酸ナトリウムなどの尿をアルカリ化する薬物や食品は、デキストロアンフェタミンの尿中排泄を減少させ、体内でのデキストロアンフェタミンの半減期と有効性を増加させます。[7] [88]
- CYP2D6阻害剤：シトクロムP450酵素CYP2D6を介したヒドロキシル化は、デキストロアンフェタミンの代謝の主な経路である。[91]パロキセチン、フルオキセチン、ブプロピオン、デュロキセチンなどの強力なCYP2D6阻害剤は、デキストロアンフェタミンの代謝を阻害し、それによってデキストロアンフェタミンへの曝露を増加させる可能性がある。 [91] [7]この潜在的な相互作用を特徴付ける研究は現在不足している。[91]リズデキサンフェタミンとCYP2D6阻害剤の併用は、薬物曝露の増加によりセロトニン症候群のリスクを高める可能性がある。 [7]
- モノアミン酸化酵素阻害剤：MAOIとリズデキサンフェタミンなどの中枢神経刺激薬を併用すると高血圧危機を引き起こす可能性がある。[7]
薬理学
作用機序
リズデキサンフェタミンは不活性なプロドラッグで、体内でデキストロアンフェタミンに変換されます。デキストロアンフェタミンは薬理学的に活性な化合物で、薬物の活性の原因となります。 [99]経口摂取後、リズデキサンフェタミンは赤血球内の酵素によって分解され、天然の必須アミノ酸であるL -リジンとデキストロアンフェタミンを形成します。 [7]この変換の半減期は約 1 時間です。リズデキサンフェタミンからデキストロアンフェタミンへの変換は、胃腸pHの影響を受けず、通常の胃腸通過時間の変化による影響を受ける可能性は低いです。[7] [100]研究では、リズデキサンフェタミンの用量が 250 mg まで、デキストロアンフェタミンのピーク血漿濃度とリズデキサンフェタミンの用量の間に直線関係があることが示されています。[101]
アンフェタミンの光学異性体であるデキストロアンフェタミンとレボアンフェタミンは、モノアミンニューロンに入ることができるTAAR1作動薬と小胞モノアミントランスポーター2阻害剤です。 [92] [93]これにより、モノアミン神経伝達物質（ドーパミン、ノルエピネフリン、セロトニンなど）をシナプス前ニューロンの貯蔵部位から放出し、シナプス間隙からのこれらの神経伝達物質の再取り込みを防ぎます。[92] [93]
リスデキサンフェタミンは、乱用される可能性を減らし、一日中一貫した長時間効果を提供するために開発された。アミノ酸リジンの結合により、血流中に存在するデキストロアンフェタミンの相対量が低下する。リスデキサンフェタミンカプセルには遊離デキストロアンフェタミンが存在しないため、粉砕や単純な抽出などの機械的操作ではデキストロアンフェタミンは利用できない。リスデキサンフェタミンからデキストロアンフェタミンを生成するには、比較的高度な生化学的プロセスが必要である。[100]アデロールは3:1のデキストロ:レボ比でアンフェタミン塩を含むが、リスデキサンフェタミンは単一エナンチオマーのデキストロアンフェタミン処方である。[99] [88]実施された研究によると、リズデキサンフェタミンジメシル酸塩は、ADHDの治療薬としてFDAに承認されている用量ではデキストロアンフェタミンよりも乱用可能性が低く、ジエチルプロピオンと同様の乱用プロファイルを示す可能性があるが、この用量を100％以上超えると依然として高い乱用可能性が残る。[100]
薬物動態
アンフェタミンの経口バイオアベイラビリティは、胃腸の pH によって異なります。[83]アンフェタミンは腸からよく吸収され、バイオアベイラビリティは通常 90% です。 [103]アンフェタミンはpK aが 9.9 の弱塩基です。 [104]したがって、pH が塩基性の場合、薬物の脂溶性遊離塩基の形態が多くなり、腸上皮の脂質に富む細胞膜からより多くの薬物が吸収されます。[104] [83]逆に、酸性 pH は、薬物が主に水溶性の陽イオン（塩）の形態であることを意味し、吸収される量は少なくなります。[104]血流中を循環するアンフェタミンの約20%は、血漿タンパク質に結合しています。[10]吸収後、アンフェタミンは体内のほとんどの組織に容易に分布し、脳脊髄液と脳組織で高濃度になります。[105]
アンフェタミンのエナンチオマーの半減期は異なり、尿のpHによって異なります。 [ 104 ]通常の尿pHでは、デキストロアンフェタミンとレボアンフェタミンの半減期はそれぞれ9～11 時間と11～14 時間です。 [104]酸性度の高い尿では、エナンチオマーの半減期は7時間に短縮されます。[105]アルカリ度の高い尿では、半減期は最大34時間まで延長されます。[105]両異性体の塩の即放性および徐放性変異体は、それぞれ投与後3時間および7時間で最高血漿濃度に達します。 [104]アンフェタミンは腎臓から排泄され、通常の尿pHでは薬物の30～40%が変化せずに排泄されます。 [104]尿pHが塩基性の場合、アンフェタミンは遊離塩基の形であるため、排泄量は少なくなります。[104]尿のpHが異常な場合、尿中へのアンフェタミンの回収率は、尿がアルカリ性か酸性かによって、最低1％から最高75％の範囲になります。[104]経口投与後、アンフェタミンは3時間以内に尿中に現れます。[105]摂取したアンフェタミンの約90％は、最後の経口投与から3日後に排泄されます。[105]
リスデキサンフェタミンはデキストロアンフェタミンのプロドラッグである。[13] [106]消化管で吸収される際、アンフェタミンほどpHに敏感ではない。[106]血流に吸収された後、リスデキサンフェタミンは赤血球によって未確認のアミノペプチダーゼ酵素による加水分解によってデキストロアンフェタミンとアミノ酸の L-リジンに完全に変換される。[106] [13] [84]これはリスデキサンフェタミンの生体内活性化における律速段階である。[13]リスデキサンフェタミンの消失半減期は通常1時間未満である。[106] [13]リスデキサンフェタミンはデキストロアンフェタミンに変換される必要があるため、リスデキサンフェタミンを服用した場合のデキストロアンフェタミン濃度は、同用量の即放性デキストロアンフェタミンを服用した場合よりも約1時間遅れてピークに達します。 [13] [84]おそらく赤血球による律速活性化のため、リスデキサンフェタミンの静脈内投与では、同用量のデキストロアンフェタミンの静脈内投与と比較して、ピーク到達時間が大幅に遅れ、ピーク濃度が低下します。[13]リスデキサンフェタミンの薬物動態は、経口投与、鼻腔内投与、静脈内投与のいずれの場合でも同様です。 [13] [84]したがって、デキストロアンフェタミンとは対照的に、非経口投与ではリスデキサンフェタミンの主観的効果は増強されません。[13] [84]プロドラッグとしての挙動と薬物動態の違いにより、リスデキサンフェタミンは即放性デキストロアンフェタミンよりも治療効果の持続時間が長く、乱用される可能性が低い。[13] [84]
CYP2D6、ドーパミンβ-ヒドロキシラーゼ（DBH）、フラビン含有モノオキシゲナーゼ3（FMO3）、酪酸CoAリガーゼ（XM-リガーゼ）、およびグリシンN-アシルトランスフェラーゼ（GLYAT）は、ヒトにおいてアンフェタミンまたはその代謝物を代謝することが知られている酵素である。 [出典 2]アンフェタミンには、 4-ヒドロキシアンフェタミン、4-ヒドロキシノルエフェドリン、4-ヒドロキシフェニルアセトン、安息香酸、馬尿酸、ノルエフェドリン、フェニルアセトンなど、さまざまな排泄代謝産物がある。[ 104] [107]これらの代謝物のうち、活性交感神経刺激薬は、 4-ヒドロキシアンフェタミン、 [ 108] 4-ヒドロキシノルエフェドリン、[109]およびノルエフェドリンである。 [110]主な代謝経路には、芳香族パラヒドロキシル化、脂肪族α-およびβ-ヒドロキシル化、N-酸化、N-脱アルキル化、および脱アミノ化が含まれます。[104] [111]ヒトにおける既知の代謝経路、検出可能な代謝物、および代謝酵素には以下のものがあります。
化学
リスデキサンフェタミンは、デキストロアンフェタミンと必須アミノ酸L-リジンのカルボキシレート基との縮合によって形成されたアミド結合を有する置換アンフェタミンである。[19]この反応は立体化学を保持して起こるため、生成物リスデキサンフェタミンは単一の立体異性体として存在する。リスデキサンフェタミンにはIUPAC命名法に基づく多くの名前が考えられるが、通常はN -[( 2S )-1-フェニル-2-プロパニル]-L-リジンアミドまたは( 2S ) -2,6-ジアミノ-N -[(1S ) -1-メチル-2-フェニルエチル]ヘキサンアミドと命名される。[121]この縮合反応は水の損失を伴って起こる。
- ( S )- PhCH
2CH(CH
3)NH
2 + ( S )- HOOCCH(NH
2)CH
2中国語
2中国語
2中国語
2NH
2 → ( S , S )- PhCH
2CH(CH
3)NHC(O)CH(NH
2)CH
2中国語
2中国語
2中国語
2NH
2 + H
2お
アミン 官能基は空気中で酸化されやすいため、アミン官能基を含む医薬品は通常、この部分がプロトン化された塩として処方されます。これにより、安定性と水溶性が向上し、分子化合物をイオン化合物に変換することで融点が上昇し、固体製品が保証されます。[122]リズデキサンフェタミンの場合、2当量のメタンスルホン酸と反応してジメシル酸塩を生成することで、白色からオフホワイト色の水溶性（792 mg mL −1 ）粉末が生成します。 [7]
- フェースCH
2CH(CH
3)NHC(O)CH(NH
2)CH
2中国語
2中国語
2中国語
2NH
2 + 2CH
3それで
3H → [PhCH
2CH(CH
3)NHC(O)CH(NH+
3)CH
2中国語
2中国語
2中国語
2NH+
3] [CH
3それで−
3]
2
他の処方との比較
リズデキサンフェタミンジメシル酸塩は、デキストロアンフェタミンを投与する市販の製剤の 1 つです。次の表は、この薬剤と他のアンフェタミン医薬品を比較したものです。
歴史
リズデキサンフェタミンは、販売開始直前にシャイア・ファーマシューティカルズの買収を通じて武田薬品工業に買収されたニューリバー・ファーマシューティカルズ社によって開発された。投与経路に関わらず、赤血球中の酵素を介してデキストロアンフェタミンに変換される必要があるため、作用発現が遅れるため、デキストロアンフェタミンのより長時間作用し、乱用されにくいバージョンを作るために開発された。[130]
2007年2月、米国食品医薬品局（FDA）は、リスデキサンフェタミンをADHDの治療薬として承認した。[131] 2009年8月、カナダ保健省は、リスデキサンフェタミンの処方薬としての販売を承認した。[132]
2015年1月、リズデキサンフェタミンは成人の過食症の治療薬としてFDAの承認を受けた。 [133]
FDAは2015年にリスデキサンフェタミンのジェネリック医薬品を暫定承認した。 [134]米国におけるリスデキサンフェタミンの特許保護の有効期限は2023年2月24日であった。 [134]カナダの特許は、2004年6月1日の出願日から20年で失効した。[135]
2016年の米国における生産割当量は29,750kgであった。[136]
社会と文化
名前
リスデキサンフェタミンは国際一般名（INN）であり、 L-リジン-デキストロアンフェタミンの短縮形である。[137]
2020年11月現在、リスデキサンフェタミンは、Aduvanz、Elvanse、Juneve、Samexid、Tyvense、Venvanse、Vyvanseというブランド名で販売されています。[138]
研究
うつ
アンフェタミンは1930年代からうつ病の治療に使用され、最初の抗うつ薬と言われています。[139] 1970年代と1980年代の臨床研究では、アンフェタミンやメチルフェニデートなどの精神刺激薬が、うつ病患者の大多数で気分を一時的に改善し、ほぼすべての人で精神運動活性化を高めることがわかりました。[140]
治療抵抗性うつ病に対する選択的セロトニン再取り込み阻害薬（SSRI）またはセロトニン-ノルエピネフリン再取り込み阻害薬（SNRI）との併用療法としてリスデキサンフェタミンを使用したいくつかの臨床試験では、SSRIまたはSNRI単独の使用よりも効果的ではないことが示されました。[141]他の研究では、精神刺激薬は抗うつ薬の効果を増強し、治療抵抗性うつ病には処方されていなかったことが示されました。これらの研究では、患者のエネルギー、気分、精神運動活動が著しく改善しました。[142]臨床ガイドラインでは、うつ病に対する刺激薬の使用には注意が必要であり、第2または第3の補助薬としてのみ使用することが推奨されています。 [143]
2014年2月、シャイア社は、2件の後期臨床試験でビバンセがうつ病の治療に効果的でないことが判明し、この適応症での開発が中止されたと発表した。[144] [145]大うつ病性障害の患者に対する抗うつ薬の増強を目的としたリスデキサンフェタミンのランダム化比較試験の2018年のメタアナリシス（実施された最初の試験）では、リスデキサンフェタミンは、モンゴメリー・オースバーグうつ病評価尺度スコア、反応率、または寛解率の改善においてプラセボよりも有意に優れているわけではないことが判明した。[146]しかし、うつ症状の改善において、傾向レベルの有意性に近い小さな効果が示された。[146]リスデキサンフェタミンは、メタアナリシスで忍容性が良好であった。[146]エビデンスの量は限られており、含まれた試験は4件のみであった。[146]その後の2022年のネットワークメタアナリシスでは、リスデキサンフェタミンは治療抵抗性うつ病に対する抗うつ薬の増強として有意に効果的であることが示された。[143]
臨床試験では、リズデキサンフェタミンはうつ病の治療に限られた有効性を示しているが、第II相 臨床試験では、抗うつ薬にリズデキサンフェタミンを追加すると、軽度の大うつ病性障害を患い実行機能障害が持続する人の実行機能障害が改善することが明らかになった。 [147] [148]
説明ノート
- ^ 長期にわたる継続的な刺激療法により有意に改善したアウトカムの割合が最も高いADHD関連アウトカム領域には、学業（学業アウトカムの約55%が改善）、運転（運転アウトカムの100%が改善）、非医療用薬物使用（依存症関連アウトカムの47%が改善）、肥満（肥満関連アウトカムの約65%が改善）、自尊心（自尊心アウトカムの50%が改善）、社会的機能（社会的機能アウトカムの67%が改善）などがある。[32]長期にわたる刺激療法によるアウトカム改善の効果サイズが
最も大きいのは、学業（例：成績平均点、達成度テストのスコア、教育期間、教育レベル）、自尊心（例：自尊心質問票評価、自殺未遂の回数、自殺率）、社会的機能（例：仲間からの推薦スコア、社会的スキル、仲間、家族、恋愛関係の質）の領域である。[32] ADHDに対する長期の併用療法（すなわち、刺激薬と行動療法の両方による治療）は、長期の刺激薬療法単独と比較して、結果改善の効果サイズがさらに大きくなり、各領域にわたる結果の改善の割合が大きくなります。[32]
- ^ コクランレビューはランダム化比較試験の高品質なメタ分析システマティックレビューである。[39]
- ^ 4-ヒドロキシアンフェタミンは、試験管内でドーパミンβ-ヒドロキシラーゼ（DBH）によって4-ヒドロキシノルエフェドリンに代謝されることが示されており、生体内でも同様に代謝されると推定されている。[112] [116]ヒトにおける血清DBH濃度の4-ヒドロキシアンフェタミン代謝への影響を測定した研究の証拠は、異なる酵素が4-ヒドロキシアンフェタミンから4-ヒドロキシノルエフェドリンへの変換を媒介する可能性があることを示唆している。[116] [118]しかし、動物実験からの他の証拠は、この反応が脳内のノルアドレナリンニューロン内のシナプス小胞内のDBHによって触媒されることを示唆している。[119] [120]
- ^ 均一性を保つために、モル質量はLenntech分子量計算機[123]を使用して計算され、公表されている医薬品の値の0.01g/mol以内であった。
- ^ アンフェタミン塩基の割合 = 分子量塩基/ 分子量合計。アデロールのアンフェタミン塩基の割合 = 成分の割合の合計 / 4。
- ^ 用量 = (1 / アンフェタミン塩基の割合) × スケーリング係数 = (分子量合計/ 分子量塩基) × スケーリング係数。この列の値は、デキストロアンフェタミン硫酸塩の 30 mg 用量にスケーリングされています。これらの薬剤間の薬理学的差異 (放出、吸収、変換、濃度、エナンチオマーの異なる効果、半減期など) のため、記載されている値は等効用量とは見なされません。
参考資料
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9.2 覚醒剤のデキストロアンフェタミン製剤
デキセドリン [ピーク:2～3 時間] [持続時間:5～6 時間] ...
アデロール [ピーク:2～3 時間] [持続時間:5～7 時間]
デキセドリンスパンスル [ピーク:7～8 時間] [持続時間:12 時間] ...
アデロール XR [ピーク:7～8 時間] [持続時間:12 時間]
ビバンセ [ピーク:3～4 時間] [持続時間:12 時間] - ^ ab Brams M, Mao AR, Doyle RL (2008 年 9 月). 「小児注意欠陥多動性障害における長時間作用型精神刺激薬の有効性の発現」. Postgraduate Medicine . 120 (3): 69–88. doi :10.3810/pgm.2008.09.1909. PMID 18824827. S2CID 31791162.
有効性の発現は、d-MPH-ER で 0.5 時間で最も早く、次いで d, l-MPH-LA で 1 ～ 2 時間、MCD で 1.5 時間、d, l-MPH-OR で 1 ～ 2 時間、MAS-XR で 1.5 ～ 2 時間、MTS で 2 時間、LDX で約 2 時間でした。 ...MAS-XRとLDXは投与後12時間まで作用持続時間が長い
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これらの変化と変性は、治療を受けていない集団でより顕著であり、小児から成人期にかけて時間の経過とともに減少するようです。治療は脳の構造に良い影響を与えるようです。
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メタ分析レビュー
[98]
や回顧的研究[97
]
を含む他のいくつかの研究
[
97-101]では、小児期の刺激療法がその後の薬物使用、喫煙、アルコール使用障害のリスク低下と関連していることが示唆されている。 ... 最近の研究では、刺激薬は非刺激薬のアトモキセチンや徐放性グアンファシンとともに、副作用がほとんどなく許容範囲内で、2年以上の治療期間にわたって継続的に効果があることが実証されています。長期治療の有効性には、ADHDの中核症状だけでなく、生活の質や学業成績の向上も含まれます。血圧や心拍数の上昇など、刺激薬の最も懸念される短期的な副作用は、長期追跡調査で減少しました。... 現在のデータは、成人期のチックや薬物乱用の悪化や発症に対する刺激薬の潜在的な影響を裏付けるものではありません。最長の追跡調査（10年以上）では、ADHDに対する生涯にわたる刺激薬治療は有効であり、有害な精神疾患の発症を予防しました。
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多くの親の懸念に対する答えが得られ、長期にわたる薬の使用の有効性と安全性が確認されました。
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した結果の中で、併用療法の効果サイズが最も大きかったことがわかりました。最も大きな改善は、学業、自尊心、または社会的機能の結果に関連していました。
図3: 治療の種類と結果グループ別の治療効果 - ^ abc Malenka RC、Nestler EJ、Hyman SE (2009)。「第 6 章: 広範囲に広がるシステム: モノアミン、アセチルコリン、オレキシン」。Sydor A、Brown RY (編)。分子神経薬理学: 臨床神経科学の基礎(第 2 版)。ニューヨーク、米国: McGraw-Hill Medical。pp. 154–157。ISBN 9780071481274。
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メチルフェニデートやアンフェタミンなどの精神刺激薬の治療用量（比較的低用量）は、健常者とADHD患者の両方で作業記憶課題のパフォーマンスを改善します。... 刺激薬は作業記憶機能だけでなく、覚醒レベル全般にも作用し、側坐核内で課題の顕著性を高めます。したがって、刺激薬は、ドーパミン受容体とノルエピネフリン受容体を間接的に刺激することで、労力を要するが退屈な課題のパフォーマンスを改善します。...
これらの一般的な許容効果を超えて、ドーパミン（D1受容体を介して作用）とノルエピネフリン（複数の受容体に作用）は、最適なレベルで作業記憶と注意の側面を強化します。
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1 件の論文
53
のみでした。... 短期的には、プラセボ対照と比較して、薬物治療が ADHD の中核症状 (多動性、不注意、衝動性) に約 80% の症例で大きな有益な効果をもたらす可能性があることを示唆する高レベルの証拠があります。
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回路を動員する能力が低下しています。...BED
とADHDの精神病理学にはかなりの重複があるだけでなく、これら2つの障害の間には明確な関連性もあります。リスデキサンフェタミンには、ADHD における衝動性を軽減し、認知制御を高める能力があり、BED における有効性は、その中核となる強迫性、衝動性、強迫行動の治療に依存するという仮説を裏付けています。
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を伴うことが多い過食エピソードは、ドーパミン系をさらに刺激します。この継続的な刺激は、ドーパミンシグナル伝達の進行性障害に寄与する可能性があります。リスデキサンフェタミンは、ドーパミン活動を正常化することで過食行動を軽減すると仮定されています。 ...
12 週間後、両研究とも、プラセボと比較して、実治療群では週あたりの過食日数が有意に減少したことがわかりました (両研究とも P < 0.001、図 1)。リスデキサンフェタミンは、全般的な改善、4 週間の過食中止、強迫性過食症状、体重、トリグリセリドの減少など、いくつかの副次的評価項目でもプラセボより優れていることがわかりました。
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LDXはADHDの治療によく使用され、現在食品医薬品局（FDA）と医薬品・医療品管理局（TGA）によって承認されている唯一のBED治療薬です。 LDX は、他のすべてのアンフェタミン刺激薬と同様に、BED の治療に有効である可能性のある直接的な食欲抑制効果を持っていますが、LDX によって引き起こされるドーパミン作動性およびノルアドレナリン作動性システムの長期的な神経適応も関連している可能性があり、摂食行動、注意プロセス、目標指向行動の調整の改善につながります。...
明らかに、中等度から重度の BED の成人の治療において、LDX を 50～70 mg/日投与すると過食頻度が減少するという有効性を裏付ける高品質のエビデンスを伴う試験が相当数あります。
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患者に特に効果的である可能性があります。実際、BEDに対するFDA承認の薬物療法は、d-アンフェタミンのプロドラッグであるLDXのみです。...
ヒトでは、RCTにより、LDXが過食症と衝動性/強迫症状を軽減することがわかりました。特に、LDX 試験で観察された強迫症状と過食エピソードの重症度/頻度の間には強い相関関係があります。さらに、BED 患者では、LDX 治療に関連する前頭前野脳システムの変化が治療結果と関連していました。
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短期または長期の目標、過去の経験、環境状況に応じて行動反応が導かれる。おいしそうなデザートに対する反応は、一人で冷蔵庫を見つめているとき、几帳面な上司が出席するフォーマルなディナー パーティーにいるとき、または 10 ポンド減量するという目標を立てたばかりのときなどによって異なる。...
適応反応は、特定の社会的または環境的状況や選択した目標を前提として、自動的または優勢な反応 (たとえば、デザートをむさぼり食う、またはヘビから逃げる) を抑制し、そのような状況でより適切な反応を選択する能力に依存する。優勢な反応が行動を支配する傾向がある状況、たとえば薬物中毒では薬物の手がかりが薬物探索を引き起こす可能性がある (第 16 章)、または不注意欠陥多動性障害 (ADHD、後述) では、重大な悪影響が生じる可能性がある。 - ^ abcdefg Schneider E、Higgs S、Dourish CT（2021年12月）。「リスデキサンフェタミンと過食症：障害治療における薬物作用のメカニズムに焦点を当てた前臨床および臨床データの系統的レビューとメタ分析」（PDF）。欧州神経精神薬理学。53 ：49–78。doi ：10.1016 /j.euroneuro.2021.08.001。PMID 34461386。4つのRCTデータセット（Guerdjikova et al.、2016年、McElroy et al.、2015b、McElroy et al.、2016a）のメタ分析では 、
LDXが過食症の症状の変化に全体的に有意な効果があることが示されました。 ...
BED は衝動制御障害として説明されており、その主な症状の 1 つが摂食に対する制御の欠如であるため (米国精神医学会、2013)、LDX は衝動性、強迫性、過食の反復性を軽減することで、少なくとも部分的には BED の治療に有効である可能性があります。BED における衝動制御の喪失が過食症状を引き起こす原因要因であるという証拠は多数あります (Colles ら、2008 年、Galanti ら、2007 年、Giel ら、2017 年、McElroy ら、2016a 年、Nasser ら、2004 年、Schag ら、2013 年)。より具体的には、BED は過食を引き起こし、維持する可能性のある運動衝動性と非計画衝動性に関連しています (Nasser ら、2004 年)。衝動制御を測定するストループ課題を用いた神経画像研究では、BED 患者は、痩せ型および肥満型の対照群と比較して、課題遂行中に VMPFC、下前頭回 (IFG)、および島皮質を含む自己制御および衝動制御に関与する脳領域の BOLD fMRI 活動が
低下していることが示されています (Balodis ら、2013b)。... BED 患者では、LDX の低用量 30 mg で食欲を抑制したり満腹感を高めたりすることで食物摂取量を減らすことができ、高用量 (50 および 70 mg) では食物摂取量と過食頻度の二重の抑制効果があると考えられます。
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軽い身体活動中に達成されるレベルに匹敵する。急性疾患の状況でアンフェタミンタイプの薬剤が投与された場合、または運動などのカテコールアミン放出につながる活動と組み合わせた場合、ノルエピネフリン濃度への累積効果が生じる可能性が高い。 ... ノルエピネフリンのケトン生成に対する主な効果は、基質の利用可能性の増加によって媒介されます。Krentz らが示したように、高生理濃度では、ノルエピネフリンは脂肪分解を加速させ、NEFA 形成を著しく増加させます。第二に、ノルエピネフリンは肝細胞レベルで直接ケトン生成を刺激します。Keller らが報告したように、ノルエピネフリンの注入により、NEFA 濃度と比較してケトン体濃度が大幅に増加しました (155 ± 30 対 57 ± 16%)。これは、肝臓への直接的なケトン生成効果を示唆しています。
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過食頻度に対する効果を検討しました。結果は、50 mgと70 mgの用量が過食を減らすのにプラセボよりも優れていることを示しました。 2 件の 12 週間の追跡 RCT では、過食の改善と、強迫症状、体重、全般的な改善などの二次評価指標において、50 mg および 70 mg の用量がプラセボよりも優れていることが確認されました。... その後のリスデキサンフェタミンの研究により、この薬の安全性と有効性がさらに裏付けられ、再発防止には継続使用がプラセボよりも優れている可能性があるという追加の証拠が得られました。リスデキサンフェタミンは安全で効果的であると考えられていますが、副作用プロファイルと誤用リスクにより、特定の患者には不適切となる場合があります。
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AASM、2005）、睡眠障害の3番目で最後の国際分類でNT1に改名されました（AASM、2014）。... CSF中のHcrt-1レベルが低いことは、NT1の診断において非常に感度が高く、特異度が高いです。 ...
脳脊髄液中の Hcrt-1 レベルが低い患者は、たとえ脱力発作がないと報告されていても (症例の約 10～20%)、NT1 患者とみなされ、脳脊髄液中の Hcrt-1 レベルが正常 (または腰椎穿刺を行わない場合は脱力発作がない) な患者はすべて NT2 患者とみなさ
れます (Baumann ら、2014 年)。... NT1 患者では、Hcrt が欠如しているため、レム睡眠を抑制する領域が抑制され、運動ニューロンを抑制する下行経路が活性化され、脱力発作が起こります。
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生理学的レベルでは、カタプレキシーを伴うナルコレプシー症例のほとんど、およびカタプレキシーを伴わない症例や非定型カタプレキシー様症状を伴う症例の少数 (5～30%) は、おそらく自己免疫起源のヒポクレチン (オレキシン) の欠乏によって引き起こされることが明らかになっています。これらの症例では、病気が発症すると、ヒポクレチン産生細胞の 70,000 個の大部分が破壊され、障害は回復不能になります。 ...
アンフェタミンは例外的に覚醒を促進する効果があり、高用量ではナルコレプシー患者の脱力発作も軽減します。この効果は、アドレナリンおよびセロトニンシナプスへの作用によって最もよく説明されます。...
D 異性体は DA 伝達に特異性が高く、より優れた刺激化合物です。アドレナリン作用に続発する脱力発作への効果 (特に L 異性体) は、高用量で発生します。...
多数の研究により、ドーパミン放出の増加が覚醒促進を説明する主な特性であることが示されていますが、ノルエピネフリン効果も寄与しています。
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この領域のニューロンには、オレキシン（ヒポクレチンとも呼ばれる）ペプチドを生成する細胞体が含まれている（第 6 章）。これらのニューロンは脳全体に広く投射し、睡眠、覚醒、摂食、報酬、感情の側面、学習に関与している。実際、オレキシンは覚醒を促進することで主に摂食を促進すると考えられている。オレキシン受容体の変異はイヌモデルにおけるナルコレプシーの原因であり、オレキシン遺伝子のノックアウトはマウスでナルコレプシーを引き起こし、ナルコレプシーのヒトは脳脊髄液中のオレキシンペプチドのレベルが低いか、または存在しない（第 13 章）。外側視床下部ニューロンは、モノアミン神経伝達物質を生成するニューロンと相互接続している（第 6 章）。
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ノルエピネフリン経路は LC および関連する脳幹核に由来し、セロトニンニューロンは脳幹内の RN に由来し、ドーパミンニューロンは腹側被蓋野 (VTA) に由来し、ヒスタミン経路は後部視床下部の結節乳頭核 (TMN) のニューロンに由来します。第 6 章で説明したように、これらのニューロンは限られた細胞体の集合体から脳全体に広く投射します。ノルエピネフリン、セロトニン、ドーパミン、ヒスタミンには複雑な調節機能があり、一般的に覚醒を促進します。脳幹の PT も ARAS の重要な構成要素です。前述のように、PT コリン作動性ニューロン (REM オン細胞) の活動は REM 睡眠を促進します。覚醒中、REM オン細胞は、REM オフ細胞と呼ばれる ARAS ノルエピネフリンおよびセロトニン ニューロンのサブセットによって抑制されます。
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これらは、既成の伝達物質のシナプス前放出を引き起こし、また、ドーパミンとノルアドレナリンの再取り込みを阻害します。これらの作用は、脳幹上行網様体賦活系と大脳皮質で最も顕著です。
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覚醒は、橋と中脳の接合部付近の上部脳幹から突出する、異なる神経成分を持ついくつかの上行経路によって媒介されます。 ...
上行性覚醒経路の重要な細胞集団には、コリン作動性、ノルアドレナリン作動性、セロトニン作動性、ドーパミン作動性、ヒスタミン作動性のニューロンがあり、それぞれ脚橋および外側背側被蓋核 (PPT/LDT)、青斑核、背側および正中縫線核、および結節乳頭核 (TMN) にあります。...
交感神経刺激性覚醒薬 (例: 右旋性、メタンフェタミン、メチルフェニデート) の作用機序は、ドーパミン作動性およびノルアドレナリン作動性核を直接または間接的に刺激し、その結果、上行性覚醒システムの二次枝の構成要素である腹側中脳水道周囲灰白質および青斑核の効力を高めることです。 ...
交感神経刺激薬はナルコレプシーの治療に長年使用されてきた。
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TFは、ナルコレプシー1型およびナルコレプシー2型患者におけるデキストロアンフェタミンの有効性を評価する1件の二重盲検RCT、1件の単盲検RCT、および1件のレトロスペクティブ観察長期自己報告症例シリーズを特定した。これらの研究では、日中の過度の眠気と脱力発作の臨床的に有意な改善が実証された。
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アンフェタミンの有用性は、乱用の潜在的なリスクと心血管系の副作用によって制限されています (表1)。そのため、他の薬剤よりも安価で効果的であるにもかかわらず、ナルコレプシーの治療では第三選択薬のままです。3つのクラスII研究では、この疾患におけるEDSの改善が示されました。...
覚醒剤を使用した薬物乱用や耐性の可能性があるにもかかわらず、ナルコレプシー患者が薬物依存症を示すことはめったにありません。...
マジンドール、アンフェタミン、ピトリサントなどの覚醒剤には、抗カタプレクティック作用もある可能性があります。
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など）が開発されたため、現在は第2または第3の選択肢と見なされています。
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精神刺激薬の認知促進作用の神経生物学は最近になってようやく体系的に調査されるようになった。この研究の知見は、精神刺激薬の認知機能向上効果には、PFC におけるカテコールアミンの優先的な上昇と、それに続くノルエピネフリン α2 およびドーパミン D1 受容体の活性化が関与していることを明確に示しています。... 用量による PFC 依存性プロセスのこの異なる調節は、ノルアドレナリン α2 受容体と α1 受容体の異なる関与に関連しているようです。総合的に、この証拠は、臨床的に関連する低用量では、精神刺激薬はこのクラスの薬物を定義する行動および神経化学的作用を欠いており、代わりに主に認知機能向上剤 (PFC 依存性機能の改善) として作用することを示しています。... 特に、動物と人間の両方で、低用量では作業記憶と反応抑制のテストでのパフォーマンスが最大限に向上するのに対し、高用量では顕在行動が最大限に抑制され、注意プロセスが促進されます。
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示されています。
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集中力を高め、反応時間を短縮し、疲労を遅らせる刺激剤で、トレーニングの強度と持続時間の増加を可能にします...
生理学的およびパフォーマンス効果
• アンフェタミンはドーパミン/ノルエピネフリンの放出を増加させ、それらの再取り込みを阻害し、中枢神経系 (CNS) 刺激をもたらします
• アンフェタミンは無酸素状態での運動パフォーマンスを向上させるようです 39 40
• 反応時間の改善
• 筋力の増加と筋肉疲労の遅延
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阻害後、被験者はプラセボと比較して高い出力を維持できることが分かります。... ドーパミン作動薬は安全スイッチを無効にし、アスリートが通常 (プラセボ) の状況では「立ち入り禁止」の予備能力を使用できるようにするようです。
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活動に影響を与えるという仮説につながり
ます 。たとえば、シナプス間隙のドーパミン濃度を高めるアンフェタミンは、間隔のタイミング中に反応の開始を早めますが、D2 型ドーパミン受容体の拮抗薬は通常、タイミングを遅くします。健康なボランティアのドーパミンが枯渇するとタイミングが損なわれますが、アンフェタミンはシナプス ドーパミンを放出してタイミングを早めます。
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説明することとは別に、ブドウ糖のマウスウォッシュを使用したアスリートの RPE の低下とそれによるサイクリングタイムトライアルのパフォーマンスの向上 (Chambers ら、2009 年)、およびアンフェタミン摂取後の RPE を一致させたサイクリングタイムトライアル中の出力の向上 (Swart、2009 年) を合理化します。 ...ドーパミン刺激薬は運動パフォーマンスの側面を強化することが知られています（Roelands et al.、2008）
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体内に存在する「安全スイッチ」またはメカニズムが、薬物投与によって無効にされると結論付けました (Roelands ら、2008b)。総合すると、これらのデータは、努力の認識に変化がなく、脳内の DA 濃度の上昇による強力なエルゴジェニック効果を示しています。
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は、生体アミン DA、NE、EPI、5-HT、および HIS だけでなく、微量アミン TYR、PEA、およびチロナミン (THYR) の CNS 小胞輸送体である可能性があります... [微量アミン作動性] 哺乳類 CNS のニューロンは、貯蔵用の VMAT2 と生合成酵素芳香族アミノ酸脱炭酸酵素 (AADC) を発現するニューロンとして識別できます。
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小胞 pH の決定は困難であるが、小胞膜を横切るプロトン勾配はその機能にとって根本的に重要である。単離したカテコールアミン小胞をプロトノフォアにさらすと pH 勾配が崩れ、伝達物質が小胞の内側から外側に急速に再分配される。... アンフェタミンとメタンフェタミンなどのその誘導体は弱塩基化合物であり、非細胞外メカニズムによって伝達物質の放出を引き起こすことが知られている唯一の広く使用されている薬物クラスである。アンフェタミンは、DAT と VMAT の両方の基質として、細胞質に取り込まれ、その後小胞内に隔離され、そこで小胞の pH 勾配を崩壊させる働きをします。
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の作用に関する 3 つの重要な新しい側面が最近明らかになりました。(a) ドーパミン放出の増加による発火の抑制、(b) D2 および GABAB 受容体を介した抑制反応の減少 (脱抑制による興奮性効果)、(c) 細胞膜過分極を生成する GIRK チャネルの TA1 受容体を介した直接的な活性化です。
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(Fog ら、2006; Sakrikar ら、2012) と関連しています。 ... 例えば、AMPH は線条体、VTA、NAc を含むさまざまな脳領域で細胞外グルタミン酸を増加させますが (Del Arco et al., 1999; Kim et al., 1981; Mora and Porras, 1993; Xue et al., 1996)、この変化がシナプス放出の増加によって説明できるか、グルタミン酸のクリアランスの低下によって説明できるかは確立されていません。... DHK 感受性の EAAT2 の取り込みは AMPH によって変化しませんでした (図 1A)。これらの中脳培養における残りのグルタミン酸輸送は EAAT3 によって媒介される可能性があり、この成分は AMPH によって大幅に減少しました。
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とMETHもDA排出を刺激し、これが依存性の重要な要素であると考えられている[80]が、そのメカニズムは各薬物で同一ではないようだ[81]。これらのプロセスはPKCβとCaMKに依存しており[72, 82]、PKCβノックアウトマウスはAMPH誘発性排出の減少を示し、これはAMPH誘発性運動の減少と相関している[72]。
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は通常、ラセミ混合物（レボアンフェタミンとデキストロアンフェタミン）またはデキストロアンフェタミン単独の形で、吸入または経口で摂取されます（Childress et al. 2019）。一般に、すべてのアンフェタミンは経口摂取すると高いバイオアベイラビリティを示し、アンフェタミンの特定のケースでは、摂取量の90％が消化管で吸収され、2つのエナンチオマー間で吸収速度と吸収量に有意差はありません（Carvalho et al. 2012; Childress et al. 2019）。作用の発現は摂取後約30～45分で起こりますが、摂取量と純度、または特定の食品の同時摂取によって異なります（European Monitoring Centre for Drugs and Drug Addiction 2021a; Steingard et al. 2019）。胃腸管の酸性化を促進する物質はアンフェタミンの吸収を減少させると説明されており、一方、胃腸管のアルカリ化は化合物の吸収の増加に関係している可能性がある (Markowitz and Patrick 2017)。
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、1-フェニル-2-アミノプロパン、またはアンフェタミンは、幻覚剤や精神刺激剤の共通の構造テンプレートとして機能します。アンフェタミンは中枢刺激、食欲抑制、および交感神経刺激作用を示し、このクラスのプロトタイプメンバーです (39)。... アンフェタミン類似体のフェーズ 1 代謝は、シトクロム P450 とフラビンモノオキシゲナーゼの 2 つのシステムによって触媒されます。... アンフェタミンは、芳香族水酸化を受けてp -ヒドロキシアンフェタミンになることもあります。... その後、DA β-ヒドロキシラーゼによるベンジル位の酸化により、p -ヒドロキシノルエフェドリンが生成されます。あるいは、DA β-ヒドロキシラーゼによるアンフェタミンの直接酸化により、ノルエフェドリンが生成されます。
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d-アンフェタミンからプロ
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におけるこの酵素の活性とその阻害剤の効果を測定する簡単な方法が提案されています。... 1 人の患者にネオマイシンを投与しても効果が見られなかったことから、体組織で水酸化が起こっていることがわかります。 ...ヒドロキシアンフェタミンのβ-ヒドロキシ化の大部分は副腎以外の組織で起こります。残念ながら、現時点では、体内でのヒドロキシアンフェタミンのヒドロキシ化がドーパミンをノルアドレナリンに変換する同じ酵素によって達成されるかどうかは完全にはわかりません。
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ベンゾイル-CoA チオエステルを形成します
。この反応は、HXM-A および HXM-B 中鎖酸:CoA リガーゼによって触媒され、ATP の形でエネルギーを必要とします。... 次に、ベンゾイル CoA は GLYAT によってグリシンと結合して馬尿酸を形成し、CoASH を放出します。ボックスに記載されている要因に加えて、ATP、CoASH、およびグリシンのレベルがグリシン結合経路の全体的な速度に影響を与える可能性があります。
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血清 DβH 活性の異なるレベルの生物学的意義は、2 つの方法で研究されました。まず、合成基質ヒドロキシアンフェタミンを β-ヒドロキシ化する生体内能力を、血清 DβH 活性が低い 2 人の被験者と平均的な活性の 2 人の被験者で比較しました。... ある研究では、DβH の合成基質であるヒドロキシアンフェタミン (パレドリン) を、血清 DβH 活性が低い、または平均的なレベルの被験者に投与しました。ヒドロキシノルエフェドリンにヒドロキシル化された薬物の割合は、すべての被験者で同程度であった（6.5-9.62）（表3）。
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アンフェタミンの芳香族ヒドロキシル化が主要な代謝経路である種では、
p-
ヒドロキシアンフェタミン (POH) と
p-ヒドロキシノルエフェドリン (PHN) が親薬物の薬理学的プロファイルに寄与している可能性があります。...
アンフェタミンの芳香族ヒドロキシル化が代謝の主な経路である種では、p-
ヒドロキシル
化反応と β-ヒドロキシル化反応の場所が重要です。ラットにアンフェタミンを全身投与した後、尿と血漿中に POH が検出されました。
(+)-アンフェタミンの脳室内投与後に脳内に PHN が有意に蓄積しないこと、および生体内で脳組織内の (+)-POH から相当量の PHN が形成されることが観察されたことから、全身投与後のアンフェタミンの芳香族水酸化は主に末梢で起こり、その後 POH は血液脳関門を通過して脳内のノルアドレナリン作動性ニューロンに取り込まれ、そこで (+)-POH は貯蔵小胞内でドーパミン β-ヒドロキシラーゼによって PHN に変換されるという見解が裏付けられます。
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p
-OHAから
p
-OHNorへの代謝は
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