シナプス小胞

シナプス小胞
ニューロンA (送信) からニューロンB (受信) へ。1 . ミトコンドリア、2 .神経伝達物質を含むシナプス小胞、 3 . 自己受容体、4 . 神経伝達物質 (セロトニン)が放出されたシナプス、 5 . 神経伝達物質によって活性化されたシナプス後受容体 (シナプス後電位の誘導)、6 . カルシウム チャネル、7 . 小胞のエキソサイトーシス、 8 . 再捕捉された神経伝達物質。
詳細
システム	神経系
識別子
ラテン	シナプティカ小胞
メッシュ	D013572
TH	H2.00.06.2.00004
微細解剖学の解剖学用語 [Wikidataで編集]

ニューロンでは、シナプス小胞（または神経伝達物質小胞）に、シナプスで放出されるさまざまな神経伝達物質が格納されています。放出は、電圧依存性カルシウムチャネルによって制御されます。小胞は、ニューロン間で神経インパルスを伝播するために不可欠であり、細胞によって絶えず再生成されます。軸索内の小胞のグループを保持する領域は、軸索末端または「末端ボタン」です​​。0.2 Hz で 10 分間刺激すると、ボタンごとに最大 130 個の小胞が放出されます。^{[1]人間の脳の}視覚皮質では、シナプス小胞の平均直径は 39.5 ナノメートル(nm) で、標準偏差は 5.1 nm です。^[2]

シナプス小胞は、直径40nmの球体に収まるタンパク質の数が限られているため、比較的単純です。精製された小胞は、タンパク質：リン脂質比が1：3で、脂質組成は、ホスファチジルコリン40％ 、ホスファチジルエタノールアミン32％、ホスファチジルセリン12％ 、ホスファチジルイノシトール5％、コレステロール10％です。^[4]

シナプス小胞には、神経伝達物質の取り込みに関与する輸送タンパク質と、シナプス小胞のエキソサイトーシス、エンドサイトーシス、リサイクルに関与する輸送タンパク質という 2 つのクラスの必須成分が含まれています。

• 輸送タンパク質は、神経伝達物質の取り込みを可能にする電気化学的勾配を生成するプロトンポンプと、神経伝達物質の実際の取り込みを制御する神経伝達物質トランスポーターで構成されています。必要なプロトン勾配は、 ATP をエネルギーに分解するV-ATPaseによって生成されます。小胞トランスポーターは、神経伝達物質を細胞の細胞質からシナプス小胞に移動します。たとえば、小胞グルタミン酸トランスポーターは、このプロセスによってグルタミン酸を小胞に隔離します。
• 輸送タンパク質はより複雑です。これらには、内在性膜タンパク質、末梢結合タンパク質、SNAREなどのタンパク質が含まれます。これらのタンパク質は、シナプス小胞タンパク質として識別できる特徴を共有しておらず、これらのタンパク質がシナプス小胞に具体的にどのように沈着するかについてはほとんどわかっていません。既知のシナプス小胞タンパク質の多くは、非小胞タンパク質と相互作用し、特定の機能に関連していますが、すべてではありません。^[4]

さまざまな神経伝達物質が小胞内に移動する際の化学量論を次の表に示し ます。

最近、シナプス小胞には転移RNA断片、Y RNA断片、mirRNAなどの小さなRNA分子も含まれていることが発見されました。^[5]この発見は化学シナプスの研究に広範囲にわたる影響を与えると考えられています。

バトラコトキシンなどの神経毒はシナプス小胞を破壊することが知られています。破傷風毒素はv-SNAREの一種である小胞関連膜タンパク質（VAMP）を損傷し、ボツリヌス毒素はt-SNARE Sとv-SNARESを損傷してシナプス伝達を阻害します。^[6] α-ラトロトキシンと呼ばれるクモ毒はニューレキシンに結合し、小胞を損傷して神経伝達物質の大量放出を引き起こします。^[要出典]

神経終末の小胞は、容易に放出されるプール、リサイクルプール、予備プールの 3 つのプールに分類されます。^[7]これらのプールは、神経終末における機能と位置によって区別されます。容易に放出されるプールは細胞膜にドッキングしており、刺激を受けると最初に放出される小胞のグループになります。容易に放出されるプールは小さく、すぐに使い果たされます。リサイクルプールは細胞膜に近く、中程度の刺激で循環する傾向があるため、小胞の放出速度は小胞形成速度と同じかそれより低くなります。このプールは容易に放出されるプールよりも大きいですが、動員されるまでに時間がかかります。予備プールには、通常の状態では放出されない小胞が含まれます。この予備プールは、ガラス基板上で成長したニューロンでは非常に大きくなりますが (約 50%)、無傷の脳組織の成熟したシナプスでは非常に小さいか存在しません。^{[8] [9]}

シナプス小胞サイクルのイベントはいくつかの重要なステップに分けることができます。^[10]

1. シナプスへの輸送

シナプス前ニューロンのシナプス小胞成分は、最初にキネシンモーターファミリーのメンバーを使用してシナプスに輸送されます。C .エレガンスでは、シナプス小胞の主なモーターはUNC-104です。^[11] UNC-16 / Sunday Driverなどの他のタンパク質も、シナプス小胞の輸送のためのモーターの使用を制御しているという証拠があります。^[12]

2. 送信機の負荷

シナプスに到達すると、シナプス小胞に神経伝達物質が積み込まれる。伝達物質の積み込みは、神経伝達物質トランスポーターと電気化学的勾配を提供するプロトンポンプATPaseを必要とする能動的なプロセスである。これらのトランスポーターは、異なるクラスの伝達物質に対して選択的である。これまでに、小胞アセチルコリントランスポーターと小胞GABAトランスポーターをコードするunc-17とunc-47の特性が説明されている。^[13]

3. ドッキング

負荷を受けたシナプス小胞は放出部位の近くにドッキングする必要がありますが、ドッキングはサイクルのステップであり、あまり知られていません。シナプス小胞上および放出部位の多くのタンパク質が特定されていますが、小胞タンパク質と放出部位タンパク質間の特定されたタンパク質相互作用のいずれも、サイクルのドッキング段階を説明できません。rab-3 および munc-18 の変異体は、放出部位での小胞ドッキングまたは小胞組織を変更しますが、ドッキングを完全に破壊することはありません。^[14] SNARE タンパク質も、サイクルのドッキングステップに関与しているようです。^[15]

4. プライミング

シナプス小胞が最初にドッキングした後、融合を始める前にプライミングされる必要がある。プライミングはシナプス小胞を準備し、カルシウムの流入に応じてシナプス小胞が急速に融合できるようにする。このプライミングステップには、部分的に組み立てられたSNARE複合体の形成が関与していると考えられている。タンパク質Munc13、RIM、およびRIM-BPがこの過程に関与している。^[16] Munc13はt-SNAREシンタキシンが閉じた構造から開いた構造に変化することを刺激し、v-SNARE /t-SNARE複合体の組み立てを刺激すると考えられている。^[17] RIMもプライミングを制御しているようだが、このステップに必須ではない。^[要出典]

5. 融合

プライミングされた小胞は、細胞質内のカルシウムの上昇に反応して、非常に迅速に細胞膜と融合します。これにより、貯蔵された神経伝達物質がシナプス間隙に放出されます。融合イベントは、SNARE によって直接媒介され、SNARE アセンブリから供給されるエネルギーによって駆動されると考えられています。このイベントのカルシウム感知トリガーは、カルシウム結合シナプス小胞タンパク質シナプトタグミンです。カルシウム依存的に融合を媒介する SNARE の能力は、最近、in vitro で再構成されました。SNARE が融合プロセスに不可欠であることと一致して、C. elegansの v-SNARE および t-SNARE 変異体は致死的です。同様に、ショウジョウバエの変異体とマウスのノックアウトは、これらの SNARES がシナプスエキソサイトーシスで重要な役割を果たしていることを示唆しています。^[10]

6. エンドサイトーシス

これは、完全接触融合モデルにおけるシナプス小胞の再取り込みを説明するものです。しかし、他の研究では、このタイプの融合とエンドサイトーシスが常に当てはまるわけではないことを示唆する証拠が集められています。^{[引用が必要]}

シナプス小胞のリサイクルには、完全崩壊融合と「キス・アンド・ラン」法という 2 つの主要な作用メカニズムが関与していると考えられています。どちらのメカニズムも、伝達物質を細胞外空間に放出するシナプス小孔の形成から始まります。神経伝達物質の放出後、小孔は完全に拡張してシナプス小胞がシナプス膜に完全に崩壊するか、または急速に閉じて膜を挟み込んでキス・アンド・ラン融合を生成します。^[18]

神経シナプスへの強い刺激の期間は、小胞の数を減少させ、細胞の静電容量と表面積を増加させることが示されている。^[19]これは、シナプス小胞が神経伝達物質を放出した後、細胞膜と融合してその一部になることを示しています。シナプス小胞をHRP（西洋ワサビペルオキシダーゼ）でタグ付けした後、ヒューザーとリースは、カエルの神経筋接合部の細胞膜の一部が細胞に取り込まれ、シナプス小胞に戻ることを発見しました。^[20]研究によると、シナプス小胞のエキソサイトーシス、回収、再形成の全サイクルには1分もかからないことが示唆されています。^[21]

完全崩壊融合では、シナプス小胞が融合して細胞膜に組み込まれる。新しい膜の形成はタンパク質を介したプロセスであり、特定の条件下でのみ発生する。活動電位の後、Ca ²⁺がシナプス前膜に流入する。Ca ^{2+ は}細胞質内の特定のタンパク質に結合し、その 1 つがシナプトタグミンであり、これがシナプス小胞と細胞膜の完全な融合を誘発する。この孔の完全な融合は、SNAREタンパク質によって補助される。この大規模なタンパク質ファミリーは、ATP 依存的にシナプス小胞のドッキングを仲介する。シナプス小胞上のシナプトブレビンの助けを借りて、シンキシンとSNAP-25で構成される膜上の t-SNARE 複合体は、シナプス小胞を膜にドッキング、プライミング、融合することができる。^[22]

完全な崩壊融合の背後にあるメカニズムは、ボツリヌス毒素と破傷風毒素の標的であることが示されています。ボツリヌス毒素は、SNAP-25タンパク質を分解するプロテアーゼ活性を持っています。SNAP -25タンパク質は、神経伝達物質、特にアセチルコリンを放出する小胞融合に必要です。^[23]ボツリヌス毒素は基本的にこれらのSNAREタンパク質を切断し、そうすることでシナプス小胞が細胞のシナプス膜と融合して神経伝達物質を放出するのを防ぎます。破傷風毒素は同様の経路をたどりますが、代わりにシナプス小胞上のタンパク質シナプトブレビンを攻撃します。次に、これらの神経毒はシナプス小胞が完全に崩壊融合するのを防ぎます。このメカニズムが有効でない場合、筋肉のけいれん、麻痺、および死亡が発生する可能性があります。^[要出典]

シナプス小胞がリサイクルされる 2 番目のメカニズムは、キス アンド ラン融合として知られています。この場合、シナプス小胞は細胞膜に「キス」して小さな孔を開き、そこから神経伝達物質が放出され、その後孔が閉じて細胞内に戻ります。^[18]キス アンド ラン メカニズムは、熱く議論されているトピックです。その効果は観察され、記録されていますが、完全な崩壊融合ではなくキス アンド ランが使用される理由はまだ調査中です。キス アンド ランは、希少な小胞リソースを節約するためによく使用されるほか、高頻度の入力に応答するためにも使用されると推測されています。^[24]実験により、キス アンド ラン イベントが発生することが示されています。最初にKatzと del Castillo によって観察されたキス アンド ラン メカニズムは、キス アンド ラン イベントでは細胞容量が増加しないという点で完全な崩壊融合とは異なることが後に観察されました。^[24]これはキスアンドラン方式の考え方を補強するもので、シナプス小胞はペイロードを放出し、その後膜から分離します。

細胞は膜のリサイクルに少なくとも 2 つのメカニズムを採用しているようです。特定の条件下では、細胞は 1 つのメカニズムから別のメカニズムに切り替えることができます。Ca ^{2+レベルが低い場合、シナプス膜ではゆっくりとした従来の完全崩壊融合が主流となり、Ca 2+}レベルが高い場合は高速のキス アンド ラン メカニズムが採用されます。^{[引用が必要]}

アレスらは、細胞外カルシウムイオンの濃度が上昇すると、カルシウム濃度依存的に、シナプス小胞のリサイクルと放出の好ましいモードがキス・アンド・ラン機構にシフトすることを示した。シナプスでの神経伝達物質の分泌中、シナプス活動に応じて、エキソサイトーシスとエンドサイトーシスの結合に最適な条件を達成するために、カルシウムによってエキソサイトーシスのモードが調節されると提案されている。^[25]

実験的証拠は、刺激列の開始時にキスアンドランがシナプス放出の主なモードであることを示唆している。この文脈では、キスアンドランは高い小胞放出確率を反映している。キスアンドランの発生率はニューロンの急速な発火と刺激によっても増加し、このタイプの放出の速度は他の形態の小胞放出よりも速いことを示唆している。^[26]

1950年代初頭の電子顕微鏡の出現により、神経終末には電子透過性（電子に対して透明な）小胞が多数含まれていることが判明した。^{[27] [28]}シナプス小胞という用語は、1954年にデ・ロベルティスとベネットによって初めて導入された。^[29]これは、カエルの神経筋接合部での伝達物質の放出がシナプス後ミニチュア終板電位を誘発することが発見されてから間もなくのことであり、これはシナプス前神経終末からの神経伝達物質（量子）の個別のパッケージの放出に起因するものであった。 ^{[30] [31]}したがって、伝達物質（アセチルコリン）がそのような小胞に含まれており、分泌メカニズムによってその内容物がシナプス間隙に放出される（小胞仮説）と仮定することは合理的であった。^{[32] [33]}

欠けていたのは、神経伝達物質アセチルコリンが実際にシナプス小胞に含まれているという実証でした。約10年後、細胞内分画技術を脳組織に適用することで、最初に神経終末（シナプトソーム）を分離し、^[34]続いて哺乳類の脳からシナプス小胞を分離することが可能になりました。この研究には、英国ケンブリッジのバブラムにある農業研究評議会動物生理学研究所のVictor P. Whittaker研究室と、アルゼンチンのブエノスアイレス大学医学部解剖学・発生学研究所のEduardo de Robertis研究室という、競合する2つの研究室が関与していました。 ^[35]モルモットの脳の小胞画分にアセチルコリンが含まれていることを実証したウィテカーの研究は、1960年に最初に要約として発表され、その後1963年と1964年に詳細が発表されました。 ^{[36] [37]}また、ラットの脳のシナプス小胞画分に結合したアセチルコリンが豊富に含まれていることを実証したデ・ロベルティスグループの論文は1963年に発表されました。 ^{[38]両グループは、単離したシナプトソームから}浸透圧ショックによってシナプス小胞を放出しました。小胞内のアセチルコリンの含有量は、当初1000～2000分子と推定されていました。^{[39]その後の研究で、}アミノ酸、カテコールアミン、セロトニン、ATPなどの他の神経伝達物質の小胞局在が特定されました。その後、シナプス小胞は上頸神経節^[40]やタコの脳[ ^41]などの他の組織からも単離できるようになりました。エイの 電気器官^{[42] [43]}からコリン作動性シナプス小胞の高度に精製された画分を単離したことは、小胞の生化学と機能の研究における重要な前進でした。

• 小胞モノアミントランスポーター
• シナプシン
• 小胞融合
• シナプトソーム

ウィキメディア・コモンズには、シナプス小胞に関連するメディアがあります。

• シナプス小胞 – 細胞中心データベース