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| フェニルエタノールアミンN-メチルトランスフェラーゼ | |||||||
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 フェニルエタノールアミンN -メチルトランスフェラーゼモノマー、ヒト | |||||||
| 識別子 | |||||||
| シンボル | PNMT | ||||||
| 代替記号 | ペント | ||||||
| NCBI遺伝子 | 5409 | ||||||
| HGNC | 9160 | ||||||
| オミム | 171190 | ||||||
| 参照シーケンス | NM_002686 | ||||||
| ユニプロット | P11086 | ||||||
| その他のデータ | |||||||
| EC番号 | 2.1.1.28 | ||||||
| 軌跡 | 第17章 21-22節 | ||||||
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フェニルエタノールアミンNメチルトランスフェラーゼ（PNMT）は、主に副腎髄質に存在し、ノルエピネフリン（ノルアドレナリン）をエピネフリン（アドレナリン）に変換する酵素です。 [1]また、ヒトの脳内のニューロンの小グループ[2]や心筋細胞の特定の集団[3]にも発現しています。
構造
PNMT は、そのコード遺伝子がヒトの第 17 染色体に存在するタンパク質です。4 つのエクソンから成り、30 kDa のタンパク質です。他のメチルトランスフェラーゼと多くの特性を共有しています。配列はグリシン-N-メチルトランスフェラーゼ ( GNMT )に最も近いです。また、カテコール-O-メチルトランスフェラーゼ(COMT)と折り畳みリップの形状など多くの構造特性を共有していますが、配列の同一性はそれほど共有していません。この折り畳みリップのような構造のいくつかの特徴は、PNMT がカテコールアミン合成酵素ファミリーへの最近の適応であり、COMT よりも後になって進化しましたが、GNMT などの他のメチルトランスフェラーゼよりも前であることを示唆しています。[5]
S-アデノシル-L-メチオニン（SAM）は必須の補因子である。 [6]補因子SAMの活性部位結合領域には、フェニルアラニンからのパイ結合が豊富に含まれており、活性部位のチロシン残基はパイスタッキングを通じて結合ポケット内に保持するのに役立つ。自然界で知られているすべてのPNMT変異体の中で、活性部位に保存されている重要な芳香族残基が7つある。 [5]
グルタミン185残基はカテコールアミン基質との結合に必須である。この残基を置換するとPNMTの触媒効率は10倍から300倍低下する。[7]
阻害剤やリガンドが存在しない場合は、リン酸基が活性部位に結合してこの領域を安定化させる。[8]
ヒトPNMTは溶液中で二量体を形成する。PNMT結晶を非還元溶液中で成長させると、反対鎖のシステイン48と139の間に2つのジスルフィド結合が形成される。この二量体化は酵素の触媒活性に影響を与えない。[9]
機構
PNMT は、SAM からノルエピネフリンへのメチル基の転移を触媒し、ノルエピネフリンをエピネフリンに変換します。この酵素は、補因子 SAM と基質を近接させることで作用し、反応性メチル基がノルエピネフリン分子の第一級アミンまたは別のカテコールアミン基質によって攻撃されるようになります。SAM のメチル基は非常に反応性が高いため、ノルエピネフリンと SAM の両方の構造と配置が、生成物のメチル化パターンを正しくするために重要です。
PNMTはノルエピネフリンを活性化合物のエピネフリンにメチル化するが、ノルエピネフリンは別のメチル基を別の場所に付加する別のメチル基転移酵素であるカテコール-O-メチルトランスフェラーゼ（COMT）によってもメチル化され、不活性化合物のメタネフリンが生成される。メチル基転移酵素はカテコールアミンの合成および不活性化経路で非常に一般的である。[10]
PNMTはN-メチル化微量アミンの生合成にも関与しており、フェネチルアミンをN-メチルフェネチルアミン（アンフェタミンの位置異性体）に、 p-オクトパミンをシネフリンに、p-チラミンをN-メチルチラミンに代謝します。[11] [12]
規制
PNMTの発現の上昇は、ストレス反応が正にフィードバックする方法の1つです。ストレスによるストレスホルモンや神経インパルスの増加により、PNMTはより多くのノルエピネフリンをエピネフリンに変換します。これによりカテコールアミン反応系の効力が高まり、交感神経の出力が増加し、ストレス反応がより深刻になります。[14]
PNMTは副腎で作られるグルココルチコイドによって調節されることが知られています。PNMTの発現を調節する方法の1つは、コルチコステロンがPNMT mRNAの維持にプラスの影響を与えることです。[15]グルココルチコイドは、in vitroで酵素の生物学的半減期を延長させることも示されています。 [16]下垂体を摘出した動物では、グルココルチコイドを追加するとPNMT酵素の半減期が大幅に長くなります。[16]
PNMTレベルの上昇は内臓神経インパルスによっても引き起こされる。神経インパルスは特定のプロモーター配列に作用してPNMT mRNAの合成を増加させる。[16]
数時間のストレス固定もラットのPNMT活性を高めることが示されています。この治療ではPNMTレベルに変化が現れるまで約1週間かかります。[17]
SAMはPNMTの補因子として働くだけでなく、トリプシンプロテアーゼによる切断に対する耐性を高めることで酵素を安定化させ、半減期を延ばすのにも役立ちます。[16]
ローカリゼーション
エピネフリンの合成とPNMTの位置は、ほとんどの種の副腎髄質または副腎に含まれていることがわかっています。PNMTは、ほとんどの成体哺乳類でこれらの髄質細胞の細胞質に局在しています。[1]
最近の研究では、PNMT mRNAとタンパク質が体の他の部位でも発現していることも示されています。特定の神経管、網膜[18]、心臓の心房と心室が、PNMT発現部位であることが現在解明されています。 [19] エピネフリンは、PNMTを発現するヒト脳のニューロンの小グループで生成されます。[2]これらのニューロンは、最後野に隣接する（腹外側）核と、孤立路の背側領域の核から投射します。[2]
病気
PNMT の正常な機能と欠陥は、さまざまな疾患や障害に関連しています。
白斑
白斑患者の皮膚では、通常はPNMT活性が高いケラチノサイトで、エピネフリンとノルエピネフリンで測定されるPNMT活性の低下が見られます。 [20]
エタノール中毒
2つの強力なPNMT阻害剤（LY134046とLY78335）は、エタノール中毒と鎮静の両方に対して長期にわたる拮抗薬であった。これは、PNMTとエピネフリンがエタノールとペントバルビタール誘発性の鎮静と中毒の合成において中心的な役割を果たしていることを示唆している。[21]
アルツハイマー病
アルツハイマー病は、この病気の変性と最も関連する脳領域におけるヒトPNMT活性の低下とも関連している。PNMT多型と早期発症型アルツハイマー病との有意な関連性もある。[22]
阻害
古典的なPNMT阻害剤には、ベンズイミダゾール、キノロン、プリンなどがある。[8]また、S-デオキシアデノシルL-ホモシステインを添加することでも阻害効果が得られる。これは、補因子SAMの代わりとなるもので、SAMはこれに似ているがメチル基が欠落しているため、メチル基転移が不可能である。[23]もう一つの例はCGS19281Aである。[24]
参考文献
- ^ ab Goldstein M, Fuxe K, Hökfelt T (1972年6月). 「カテコールアミン合成酵素の特性と組織局在」.薬理学レビュー. 24 (2): 293– 309. PMID 4564603.
- ^ abc 北浜 K、ピアソン J、デノロイ L、コップ N、ウルリッヒ J、前田 T、ジュヴェット M (1985 年 2 月)。「フェニルエタノールアミン-N-メチルトランスフェラーゼ (PNMT) に対する抗体を用いた免疫組織化学によるヒト脳のアドレナリン作動性ニューロンの検出: 孤立束核における新しいグループの発見」。神経科学レター。53 (3 ) : 303– 8。doi :10.1016/0304-3940 ( 85)90555-5。PMID 3885079。S2CID 2578817 。
- ^ Wang Y、Lin WK、Crawford W、Ni H、Bolton EL、Khan H、et al. (2017年1月)。「マウスの心臓における+細胞」。Scientific Reports . 7 (1): 40687. doi :10.1038/srep40687. PMC 5234027 . PMID 28084430.
- ^ ab PDB : 4MQ4 ; Bart AG、Scott EE。二基質阻害剤N-(3-((((2S,3S,4R,5R)-5-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)-3,4-ジヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)メチル)チオ)プロピル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボキサミドとの複合体におけるhPNMTの結晶構造（レポート）。RCSBタンパク質データバンク。
- ^ ab Martin JL、Begun J、 McLeish MJ 、 Caine JM、 Grunewald GL (2001年10月)。「アドレナリンの分泌を促す:アドレナリン合成酵素PNMTの結晶構造」。 構造。9 ( 10): 977–85。doi : 10.1016/s0969-2126(01) 00662-1。PMID11591352。
- ^ Wong DL、Lesage A、Siddall B 、 Funder JW (1992年11月)。「グルココルチコイドによるフェニルエタノールアミンN-メチルトランスフェラーゼの生体内調節」。FASEBジャーナル。6 (14): 3310–5。doi : 10.1096 /fasebj.6.14.1426768。PMID 1426768。S2CID 23761885 。
- ^ Drinkwater N、Gee CL、Puri M、Criscione KR、McLeish MJ、Grunewald GL、Martin JL（2009年8月）。「アドレナリン合成酵素PNMTによる生理学的基質ノルアドレナリンの分子認識とメチルトランスフェラーゼ活性に影響を与える因子」。The Biochemical Journal。422 （ 3 ）：463– 71。doi ： 10.1042/bj20090702。hdl ：1808 / 26489。PMC 5940352。PMID 19570037。
- ^ ab Drinkwater N, Vu H, Lovell KM, Criscione KR, Collins BM, Prisinzano TE, et al. (2010年10月). 「X線結晶構造解析、MSおよび等温滴定熱量測定によるフラグメントベースのスクリーニングによるPNMT（フェニルエタノールアミンN-メチルトランスフェラーゼ）阻害剤の同定」. The Biochemical Journal . 431 (1): 51– 61. doi :10.1042/bj20100651. PMID 20642456.
- ^ Gee CL、Nourse A、Hsin AY、Wu Q、Tyndall JD、Grunewald GL、他 (2005 年 6 月)。「ヒトアドレナリン合成酵素 PNMT のジスルフィド結合二量体は触媒活性がある」。Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Proteins and Proteomics。1750 (1): 82– 92。doi :10.1016/ j.bbapap.2005.03.006。PMID 15893506 。
- ^ Brandt. 「副腎髄質」（PDF） .
- ^ ab Broadley KJ (2010年3月). 「微量アミンとアンフェタミンの血管への影響」.薬理学と治療. 125 (3): 363– 375. doi :10.1016/j.pharmthera.2009.11.005. PMID 19948186.
- ^ ab Lindemann L、 Hoener MC (2005 年 5 月)。「新しい GPCR ファミリーに触発された微量アミンのルネッサンス」。Trends in Pharmacological Sciences。26 ( 5): 274– 281。doi :10.1016/j.tips.2005.03.007。PMID 15860375 。
- ^ Wang X、Li J、Dong G、Yue J (2014 年 2 月)。「脳 CYP2D の内因性基質」。European Journal of Pharmacology。724 : 211– 218。doi : 10.1016 /j.ejphar.2013.12.025。PMID 24374199 。
- ^ Wurtman RJ (2002 年 6 月). 「ストレスと副腎皮質によるエピネフリン合成の制御」.代謝. 51 (6 Suppl 1): 11– 4. doi :10.1053/meta.2002.33185. PMID 12040535.
- ^ Jiang W, Uht R, Bohn MC (1989). 「ラット副腎髄質におけるフェニルエタノールアミンN-メチルトランスフェラーゼ（PNMT）mRNAのコルチコステロンによる調節」。国際発達神経科学誌。7 （5）：513–20。doi：10.1016/0736-5748（89）90010-5。PMID 2816488。S2CID 24803398 。
- ^ abcd Ciaranello RD (1978). 「フェニルエタノールアミンN-メチルトランスフェラーゼの調節」.生化学薬理学. 27 (15): 1895– 7. doi :10.1016/0006-2952(78)90002-3. PMID 708473.
- ^ Cahill AL、Eertmoed AL、Mangoura D、 Perlman RL (1996 年 9 月)。「ウシクロマフィン細胞の 2 つの異なるサブポピュレーションにおけるフェニルエタノールアミン N-メチルトランスフェラーゼ発現の異なる制御」。Journal of Neurochemistry。67 (3): 1217– 24。doi : 10.1046 /j.1471-4159.1996.67031217.x。PMID 8752129。S2CID 26602827 。
- ^ Park DH、Teitelman G、Evinger MJ、Woo JI、Ruggiero DA、Albert VR、他 (1986 年 4 月)。「ラット網膜のフェニルエタノールアミン N-メチルトランスフェラーゼ含有ニューロン: 免疫組織化学、免疫化学、分子生物学」。The Journal of Neuroscience。6 ( 4 ): 1108– 13。doi : 10.1523 /JNEUROSCI.06-04-01108.1986。PMC 6568425。PMID 2871139。
- ^ Krizanová O, Micutková L, Jeloková J, Filipenko M, Sabban E, Kvetnanský R (2001 年 9 月)。「成体ラットの心臓 PNMT mRNA の存在: ストレスによるグルココルチコイド依存的な上昇」。American Journal of Physiology。心臓および循環生理学。281 (3): H1372-9。doi : 10.1152 /ajpheart.2001.281.3.H1372。PMID 11514309 。
- ^ Schallreuter KU 、 Wood JM、 Pittelkow MR、 Buttner G、 Swanson N、 Korner C、 Ehrke C (1996)。「白斑患者の表皮におけるモノアミン酸化酵素 A 活性の上昇」。Archives of Dermatological Research。288 ( 1): 14– 8。doi : 10.1007/bf02505037。PMID 8750929。S2CID 31646987。
- ^ Mefford IN、Lister RG、Ota M、Linnoila M (1990 年 2 月)。「ラットのエタノール中毒に対するフェニルエタノールアミン N-メチルトランスフェラーゼ阻害剤の拮抗作用」。アルコール依存症: 臨床および実験研究。14 (1): 53– 7。doi :10.1111/ j.1530-0277.1990.tb00446.x。PMID 2178473 。
- ^ Mann MB、Wu S、Rostamkhani M、Tourtellotte W、MacMurray J、Comings DE (2001年5月)。「フェニルエタノールアミンN-メチルトランスフェラーゼ（PNMT）遺伝子と早期発症型アルツハイマー病」。American Journal of Medical Genetics。105（4）：312–6。doi：10.1002/ ajmg.1363。PMID 11378842 。
- ^ Borchardt RT 、 Wu YS (1975 年 3 月)。「S-アデノシルメチオニン依存性メチルトランスフェラーゼの潜在的阻害剤。3. S-アデノシルホモシステインの糖部分の修飾」。Journal of Medicinal Chemistry。18 ( 3): 300– 4。doi :10.1021/jm00237a018。PMID 1133821。
- ^ Atobe M, Kubota M, Nakagawara M, Kariya T (1996). 「ラットの視床下部におけるフェニルエタノールアミン N-メチルトランスフェラーゼ阻害剤 CGS19281A のアルファ 2 アドレナリン受容体機能に対する効果 -SKF29661、SKF64139、ヨヒンビンとの比較」。神経精神生物学。34 (2): 82– 89。doi :10.1159 / 000119297。PMID 8904737 。
外部リンク
- 米国国立医学図書館の医学件名標目(MeSH)におけるフェニルエタノールアミン + N-メチルトランスフェラーゼ
