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| SLC18A2 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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| エイリアス | SLC18A2、SVAT、SVMT、VAT2、VMAT2、溶質キャリアファミリー18メンバーA2、小胞モノアミントランスポーター2、PKDYS2 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 外部ID | オミム：193001; MGI : 106677;ホモロジーン: 2298;ジーンカード：SLC18A2; OMA :SLC18A2 - オルソログ | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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溶質輸送体ファミリー18メンバー2（SLC18A2 ）は、小胞モノアミントランスポーター2（VMAT2）としても知られ、ヒトではSLC18A2遺伝子によってコードされるタンパク質です。[5] SLC18A2は、モノアミン、特にドーパミン、ノルエピネフリン、セロトニン、ヒスタミンなどの神経伝達物質を細胞質からシナプス小胞に輸送する膜貫通タンパク質です。[6]黒質線条体経路と中脳辺縁系経路のドーパミン放出ニューロンでは、SLC18A2の機能は神経伝達物質GABAの小胞放出にも必要です。[7]
結合部位とリガンド
SLC18A2には少なくとも2つの異なる結合部位があると考えられており、これらはテトラベナジン（TBZ）とレセルピンがトランスポーターに結合することによって特徴付けられる。[8] アンフェタミン（TBZ部位）とメタンフェタミン（レセルピン部位）はSLC18A2の異なる部位に結合してその機能を阻害する。[8]テトラベナジンやレセルピンなどのSLC18A2阻害剤は、SLC18A2を介した取り込みを阻害することでシナプス間隙のモノアミン神経伝達物質の濃度を低下させる。これらの薬剤によるSLC18A2の取り込みの阻害は、シナプス小胞への神経伝達物質の貯蔵を防ぎ、エキソサイトーシスによって放出される神経伝達物質の量を減らす。多くの置換アンフェタミンは、SLC18A2を介して小胞からの神経伝達物質の放出を誘導する一方で、SLC18A2を介した取り込みを阻害するが、モノアミンニューロンにおけるモノアミンの主要な細胞膜輸送タンパク質（すなわち、ドーパミントランスポーター、ノルエピネフリントランスポーター、およびセロトニントランスポーター）を介した輸送方向を同時に逆転させることによって、シナプス間隙へのモノアミン神経伝達物質の放出を促進する可能性がある。GZ-793Aなどの他のSLC18A2阻害剤は、メタンフェタミンの強化効果を阻害するが、それ自体は刺激効果または強化効果を生じない。[9]
研究者らは、ドーパミントランスポーター（SLC18A2は除く）を阻害すると、アンフェタミンとコカインの効果が阻害されることを発見した。また、別の実験では、SLC18A2（ドーパミントランスポーターは除く）を無効にすると、アンフェタミン投与後の試験動物における顕著な作用は阻止されるが、コカイン投与後の効果は阻止されないことが観察された。これは、アンフェタミンが、ドーパミントランスポーターに結合してドーパミンの再取り込みを阻止する能力がほとんどまたは全くない非定型基質である可能性を示唆しているが、その代わりに、ドーパミントランスポーターはニューロンに入り、そこでSLC18A2と相互作用してドーパミンを小胞から細胞質に流出させ、その後、アンフェタミン基質が結合したドーパミントランスポーターが、この最近解放されたドーパミンをシナプス間隙に移動させる。[10]
阻害
SLC18A2 は、モノアミンニューロンの軸索末端からシナプス間隙への神経伝達物質の放出を可能にするために不可欠です。SLC18A2 の機能が阻害されたり損なわれたりすると、ドーパミンなどのモノアミン神経伝達物質は、典型的な放出メカニズム (つまり、活動電位によるエキソサイトーシス)を介してシナプスに放出されなくなります。
コカイン使用者はSLC18A2免疫反応性が著しく低下している。コカイン誘発性気分障害患者はSLC18A2免疫反応性が著しく低下しており、これは線条体のドーパミン軸索終末の損傷を反映している可能性がある。これらの神経細胞の変化は、より重度の中毒患者における気分障害や動機づけプロセスを引き起こす役割を果たしている可能性がある。[11]
誘導
現在までに、SLC18A2と直接相互作用してその活性を促進する薬剤は発見されていない。VMAT2陽性アロステリックモジュレーターは、依存症やパーキンソン病の研究において依然としてつかみどころのないターゲットである。[12] [13]しかし、特定の三環式および四環式抗うつ薬（および高メセムブリンの Sceletium tortuosum抽出物）は、in vitroでVMAT2の活性をアップレギュレーションできることが観察されているが、これが直接的な相互作用によるものかどうかは不明である。[14] [15]
大衆文化では
遺伝学者ディーン・ハマーは、喫煙調査のデータを用いて、SLC18A2遺伝子の特定の対立遺伝子が精神性と相関関係にあることを示唆した。この調査には「自己超越」を測定するための質問が含まれていた。ハマーは、国立がん研究所の喫煙調査とは別に、この精神性に関する研究を副次的に行った。彼の研究結果は、大衆向けの書籍『神の遺伝子：信仰はいかにして私たちの遺伝子に組み込まれているのか』に掲載された。[16] [17]ハマー自身も、SLC18A2は精神性に影響を与える上でせいぜい小さな役割しか果たしていないと述べている。[18]さらに、SLC18A2遺伝子が精神性に寄与するというハマーの主張は議論を呼んでいる。[18]ハマーの研究は査読付きジャーナルに掲載されておらず、相関関係の再分析では統計的に有意ではないことが示された。[18] [19]
参考文献
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と報告した (Gonzalez ら、1994 年)。テトラベナジンとレセルピンは、VMAT 上の異なる部位に結合すると考えられている (Schuldiner ら、1993a 年)。
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さらに読む
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外部リンク
- 米国国立医学図書館の医学主題標目(MeSH)における小胞 + モノアミン + トランスポーター + 2