タンパク質c-Fos

c-Fosタンパク質は、細胞機能や癌を含むヒトの疾患において重要な役割を果たす原癌遺伝子および転写因子である。ヒトではFOS遺伝子によってコードされており、ホモ二量体とヘテロ二量体の両方を形成することが多い。

c-fosが転写因子c-jun（Junファミリー）とヘテロ二量体を形成すると、AP-1（アクチベータープロテイン-1）複合体が形成され、特定の部位でDNAに結合して遺伝子発現を調節する。^{[ 5 ]}

c-Fosは、c-Fos、 FosB、Fra-1、Fra-2を含む、より大きなFosファミリー転写因子の一部です。^{[ 6 ]} c-Fos は多くの細胞機能において重要な役割を果たしており、さまざまな癌で過剰発現していることがわかっています。

これは、FBJ MSV（フィンケル・ビスキス・ジンキンスマウス骨肉腫ウイルス）の形質転換遺伝子として、ラット線維芽細胞で最初に発見されました。 ^{[ 7 ]}

c-Fosは、二量体化とDNA結合のための塩基性ロイシンジッパー領域とC末端の転写活性化ドメインを持つ380アミノ酸（62 kDa）のタンパク質であり、Junタンパク質と同様にホモ二量体を形成することができる。^{[ 8 ]}試験管内研究では、Jun-Fosヘテロ二量体はJun-Junホモ二量体よりも安定性が高く、DNA結合活性も強いことが示されている。^{[ 9 ]}

C-Fosはレトロウイルス癌遺伝子v-fosのヒト相同体である。 ^{[ 10 ]}ヒトでは、染色体領域14q21→q31にマッピングされている。

血清、成長因子、腫瘍プロモーター、サイトカイン、紫外線照射など、さまざまな刺激がそれらの発現を誘導します。c-fos mRNAとタンパク質は一般的に最初に発現するものの1つであり、即時初期遺伝子と呼ばれています。刺激後15分以内に急速かつ一時的に誘導されます。^{[ 11 ]}その活性は、 MAPK 、CDC2、PKA、PKCなどのさまざまなキナーゼによるリン酸化によって引き起こされる翻訳後修飾によっても制御され、タンパク質の安定性、DNA結合活性、および転写因子の転写活性化能に影響を与えます。^{[ 12 ] [ 13 ] [ 14 ]}遺伝子抑制と遺伝子活性化の両方を引き起こす可能性がありますが、両方のプロセスには異なるドメインが関与していると考えられています。

細胞増殖、分化、生存、低酸素症関連遺伝子、血管新生など、重要な細胞イベントに関与しており^{[ 15 ]}、その調節異常は癌発生の重要な要因となっている。また、細胞極性の喪失や上皮間葉転換を誘導し、乳腺上皮細胞の浸潤性および転移性増殖を引き起こすこともある^{[ 16 ] 。}

生物学的文脈におけるc-fosの重要性は、アンチセンスmRNA、抗c-fos抗体、c-fos mRNAを切断するリボザイム、またはc-fosの優性阻害型変異体を用いて内因性機能を排除することによって明らかにされてきた。このようにして作製されたトランスジェニックマウスは生存可能であり、細胞増殖にはc-fos依存性経路と非依存性経路が存在することを示しているが、骨粗鬆症、配偶子形成遅延、リンパ球減少症、行動異常など、組織特異的な様々な発生異常を示す。

AP-1複合体は、癌の形質転換と進行に関与している。骨肉腫と子宮内膜癌では、c-Fosの過剰発現は高悪性度病変と予後不良に関連していた。また、子宮頸部前癌病変と浸潤性子宮頸癌を比較すると、c-Fosの発現は前癌病変で有意に低かった。c-Fosは、乳癌における生存率低下の独立した予測因子としても同定されている。^{[ 24 ]}

トランスジェニックマウスにおいて、クラスI MHCプロモーターからのc-fosの過剰発現は、骨芽細胞の増殖増加により骨肉腫の形成につながることがわかったが、他のJunおよびFosタンパク質の異所性発現は悪性腫瘍を誘発しない。マウスにおけるc-Fosトランスジーンの活性化は、in vitroおよびin vivoの両方で、骨芽細胞および軟骨細胞におけるサイクリンD1、A、およびEの過剰発現をもたらし、これが制御不能な増殖による腫瘍形成に寄与する可能性がある。c-fos発現について解析されたヒト骨肉腫では、半数以上の症例で陽性結果が得られ、c-fos発現は再発頻度の増加および化学療法への反応不良と関連している。

いくつかの研究から、c-Fosには腫瘍抑制活性もあり、腫瘍形成を促進するだけでなく抑制する可能性もあるという考えが提起されている。これを裏付けるものとして、卵巣癌ではc-Fos発現の喪失が疾患の進行と相関することが観察されている。この二重作用は、腫瘍細胞とその環境のタンパク質組成の違い、例えば二量体化パートナー、共活性化因子、プロモーター構造などによって可能になる可能性がある。腫瘍抑制活性は、アポトーシス促進機能によるものかもしれない。c-Fosがアポトーシスに寄与する正確なメカニズムは明確には解明されていないが、ヒト肝細胞癌細胞での観察から、c-Fosはc-myc誘導性細胞死のメディエーターであり、p38 MAPキナーゼ経路を介してアポトーシスを誘導する可能性があることが示されている。 Fasリガンド（FASLGまたはFasL）および腫瘍壊死因子関連アポトーシス誘導リガンド（TNFSF10またはTRAIL）は、ヒトT細胞白血病細胞株で観察されたように、c-Fosによって誘導される追加のアポトーシス機構を反映している可能性がある。c-Fosが腫瘍抑制に関与するもう1つの可能性のあるメカニズムは、家族性乳がんおよび卵巣がんにおいてよく知られた因子であるBRCA1の直接的な制御である。

さらに、c-fosやその他のFosファミリータンパク質の役割は、子宮内膜癌、子宮頸癌、中皮腫、大腸癌、肺癌、黒色腫、甲状腺癌、食道癌、肝細胞癌などでも研究されている。

コカイン、メタンフェタミン^{[ 25 ]} 、モルヒネ^{[ 26 ]}、その他の精神活性薬^{[ 27 ] [ 28 ]}は、中脳皮質経路（前頭前皮質）および中脳辺縁系報酬経路（側坐核）におけるc-Fos産生を増加させ、また、事前の感作に応じて変動することが示されています^{[ 28 ]} 。側坐核のD1型中型有棘ニューロン内のΔFosBのAP-1複合体によるc-Fos抑制は、ΔFosBの慢性誘導を可能にする分子スイッチとして機能し、より迅速な蓄積を可能にします。このように、c-Fosプロモーターは、薬物依存症研究全般、および文脈誘発性薬物探索の再発や慢性薬物摂取に関連するその他の行動変化において利用されています。

ラットでは、交尾後にアンドロゲン受容体を含む神経細胞におけるc-Fos産生の増加が観察されている。

c-fosの発現は、ニューロンが活動電位を発火する際にc-fosが発現することが多いため、ニューロン活動の間接的なマーカーである。^{[ 29 ] [ 30 ] [ 31 ]}ニューロンにおけるc-fos mRNAの発現上昇は、活動のマーカーと考えられている。^{[ 32 ]}

c-fosプロモーターは薬物乱用研究にも利用されている。科学者たちはこのプロモーターを使ってラットのトランスジーンを活性化させ、特定の神経細胞群を操作して薬物関連の記憶や行動におけるそれらの役割を評価する。^{[ 33 ]} TetTagマウスは、光遺伝学的手法やDREADDを用いてcFos発現ニューロンを再活性化または抑制するために作製されている。^{[ 34 ]}

c-Fosは以下と相互作用することが示されている：

• BCL3、^{[ 35 ]}
• COBRA1、^{[ 36 ]}
• CSNK2A1、^{[ 37 ]}
• CSNK2A2、^{[ 37 ]}
• DDIT3、^{[ 38 ]}
• 6月^{[ 39 ] [ 40 ] [ 41 ] [ 42 ] [ 43 ] [ 44 ] [ 45 ]}
• NCOA1、^{[ 46 ] [ 47 ]}
• NCOR2、^{[ 48 ]}
• RELA、^{[ 39 ]}
• RUNX1、^{[ 49 ] [ 50 ]}
• RUNX2、^{[ 49 ] [ 50 ]}
• SMAD3、^{[ 51 ]}および
• TBP . ^{[ 52 ]}

• レプトマイシン
• c-Jun
• Egr-1

• 米国国立医学図書館の医学主題見出し（MeSH）におけるc-fos+タンパク質
• 米国国立医学図書館の医学主題見出し（MeSH）におけるc-fos+遺伝子
• FactorBook c-Fos
• ショウジョウバエカヤック- インタラクティブフライ
• UCSCゲノムブラウザにあるヒトFOSゲノムの位置とFOS遺伝子の詳細ページ。
• UniProt : P01100 (ヒトプロトオンコジーン c-Fos)のPDBで利用可能なすべての構造情報の概要( PDBe-KB ) 。
• UniProt : P01101 (マウスプロトオンコジーン c-Fos)のPDBで利用可能なすべての構造情報の概要( PDBe-KB ) 。