分子生物学 および遺伝学 において、転写調節と は、細胞がDNAから RNA への変換（転写 ）を制御し、それによって 遺伝子活性を統制 する手段である。単一の遺伝子は、転写されるRNAのコピー数の変更から、遺伝子が転写されるタイミングの時間的制御まで、さまざまな方法で制御される。この制御により、細胞または生物は、さまざまな細胞内および細胞外シグナルに応答し、それに応じて反応を起こすことができる。その例としては、食物源の変化に適応するための酵素をコードするmRNAの産生、細胞周期特異的な活動に関与する遺伝子産物の産生、 進化発生生物学 で研究されている多細胞真核生物の細胞分化を担う遺伝子産物の産生などが挙げられる。
転写の調節は、すべての生物にとって不可欠なプロセスです。転写因子 やその他のタンパク質が協調して働き、さまざまなメカニズムを通してRNAの産生量を微調整することで、転写の調節が行われます。細菌と真核生物では 転写制御の戦略が大きく異なりますが、両者に共通する重要な特徴がいくつかあります。最も重要なのは組み合わせ制御の概念で、これは、特定の遺伝子は転写を制御する特定の因子の組み合わせによって制御される可能性が高いというものです。例えば、因子AとBは、因子AとCの組み合わせとは異なる遺伝子群を制御する可能性があります。この組み合わせ的な性質は、2つ以上のタンパク質からなる複合体にも及び、ゲノムのごく一部（10%未満）が細胞全体の転写プログラムを制御することを可能にしています。
細菌において マルトースオペロンは転写の正の制御の一例である。[ 1 ] 転写 は起こらず、マルトース活性化タンパク質に結合するマルトースも存在しない。これにより、活性化タンパク質が遺伝子の活性化結合部位に結合することが妨げられ、その結果、RNAポリメラーゼが マルトースプロモーターに結合することが妨げられる。転写は起こらない。[ 1 ] 転写に関する初期の理解の多くは細菌から得られたものであるが[ 2 ]
真核生物にもこのような転写調節機構は存在するが、転写の状況は、関与するタンパク質の数、イントロン の存在、およびDNAがヒストン にパッケージ化されることなどによって、はるかに複雑になっている。
基本的な細菌遺伝子の転写は、そのプロモーターの強度と、活性化因子または抑制因子の存在に依存します。他の調節要素がない場合、プロモーターのRNAポリメラーゼに対する配列に基づく親和性は変化し、その結果、異なる量の転写産物が生成されます。異なるプロモーター配列に対するRNAポリメラーゼの可変的な親和性は、転写開始部位の上流にあるコンセンサス配列 領域に関連しています。コンセンサス配列と一致するプロモーターのヌクレオチドが多いほど、プロモーターのRNAポリメラーゼに対する親和性は強くなる可能性が高いです。[ 4 ]
大腸菌にマルトース が存在すると、マルトース活性化タンパク質（#1）に結合し、活性化タンパク質が活性化結合部位（#2）に結合するのを促進します。これにより、 RNAポリメラーゼが malプロモーター（#3）に結合できるようになります。その後、マルトース活性化タンパク質とRNAポリメラーゼがDNAに沿って移動するにつれて、malE、malF、malG遺伝子の転写が進行します（#4）。[ 1 ] [ 5 ] [ 6 ] [ 7 ] 他の調節要素がない場合、細菌の転写のデフォルト状態は「オン」構成であり、その結果、一定量の転写産物が生成されます。これは、タンパク質リプレッサーと正の制御要素の形での転写調節が、転写を増加させることも減少させることもできることを意味します。リプレッサーはしばしばプロモーターの位置を物理的に占有し、RNAポリメラーゼの結合を妨げます。あるいは、リプレッサーとポリメラーゼが同時にDNAに結合し、リプレッサー間の物理的な相互作用によって、転写のためにマイナス鎖にアクセスするためのDNAの開口が妨げられる場合もあります。この制御戦略は、基本状態がオフであり、転写開始に必要な補因子が遺伝子に大きく依存する真核生物の転写とは異なります。[ 8 ]
シグマ因子は 、RNAポリメラーゼに結合して転写開始を統制する特殊な細菌タンパク質である。シグマ因子は配列特異的転写のメディエーターとして機能し、単一のシグマ因子で全てのハウスキーピング遺伝子、あるいはストレスなどの外部刺激に応じて細胞が発現させたい遺伝子群の転写を行うことができる。[ 9 ]
転写開始段階で転写を制御するプロセスに加えて、mRNA合成は転写伸長速度によっても制御される。[ 10 ] RNAポリメラーゼの一時停止は頻繁に発生し、NusGやNusAなどの転写因子、転写-翻訳カップリング 、mRNA二次構造によって制御される。 [ 11 ] [ 12 ]
真核生物では ヒト の模式核型図。G バンド染色法 によるヒトゲノム の概要を示している。Gバンド染色法はギムザ染色 を含む方法で、染色が薄い領域は一般的に転写 活性が高く、染色が濃い領域は転写活性が低い。真核細胞の生成に伴う複雑さの増大は、転写調節の複雑さの増大にも繋がる。真核生物には、Pol I 、Pol II 、Pol III と呼ばれる3種類のRNAポリメラーゼが存在する。それぞれのポリメラーゼは特異的な標的と活性を持ち、独立したメカニズムによって調節されている。ポリメラーゼ活性を制御するためのメカニズムは他にも多数存在する。これらのメカニズムは、大きく3つの領域に分類できる。
ポリメラーゼの遺伝子へのアクセスを制御する。これはおそらく3つの制御機構の中で最も広範なものである。これには、ヒストン リモデリング酵素、転写因子、エンハンサーおよびリプレッサー、その他多くの複合体の機能が含まれる。 RNA転写産物の効率的な伸長。ポリメラーゼがプロモーターに結合すると、プロモーター複合体から脱出し、RNAの転写を正常に開始するためには、別の因子群が必要となる。 ポリメラーゼの終結。終結がどのように、いつ起こるかを制御するいくつかの因子が見つかっており、それがRNA転写産物の運命を決定づける。 これら3つのシステムはすべて連携して働き、細胞からのシグナルを統合し、それに応じて転写プログラムを変化させる。
原核生物系では、基本転写状態は非制限的（つまり、修飾因子が存在しないときは「オン」）と考えることができるが、真核生物では制限的な基本状態があり、RNA転写産物を生成するには他の因子の動員が必要となる。この違いは主に、DNAがヒストンに巻き付いて高次構造を形成することで真核生物ゲノムが凝縮されていることに起因する。この凝縮により、核内の他の因子の助けなしには遺伝子プロモーターにアクセスできなくなるため、クロマチン構造は一般的な調節部位となる。原核生物のシグマ因子と同様に、一般転写因子（GTF）は、すべての転写イベントに必要な真核生物の因子群である。これらの因子は、結合相互作用を安定化させ、DNAらせんを開いてRNAポリメラーゼが鋳型にアクセスできるようにする役割を担うが、一般的に異なるプロモーター部位に対する特異性は低い。[ 13 ] エンハンサー 要素を介して達成されます。
ポリメラーゼがDNAテンプレートに正常に結合した後、安定したプロモーター複合体から離脱して新生RNA鎖の伸長を開始するには、他のタンパク質の助けが必要となることが多い。この過程はプロモーターエスケープと呼ばれ、転写プロセスを加速または減速させる調節因子が作用するもう一つの段階である。同様に、タンパク質因子や核酸 因子は伸長複合体と結合し、ポリメラーゼがDNAテンプレートに沿って移動する速度を調節することができる。
クロマチン状態のレベルでは 真核生物では、ゲノムDNAは核内に収まるように高度に凝縮されている。これは、DNAをヒストン と呼ばれるタンパク質八量体に巻き付けることで実現され、その結果、ゲノムの特定の部分への物理的なアクセス可能性に影響が生じる。ゲノムの大部分はヒストン修飾によってサイレンシングされ、ポリメラーゼやその補因子がアクセスできない状態になる。転写調節の最高レベルは、遺伝子を露出または隔離するためのヒストンの再配置によって行われる。これは、これらのプロセスが、インプリンティングで起こるように、染色体の領域全体をアクセス不能にする能力を持つためである。
ヒストンの再配置は、コアヒストンの尾部に対する翻訳後修飾 によって促進されます。ヒストンアセチルトランスフェラーゼ（HAT） 、ヒストンメチルトランスフェラーゼ（HMT） 、ヒストンデアセチラーゼ（HDAC） などの酵素によって、さまざまな修飾が行われます。これらの酵素は、メチル基、アセチル基、リン酸、ユビキチンなどの共有結合修飾を付加または除去することができます。ヒストン修飾は、クロマチンの凝縮を増加させてプロモーター要素を隔離したり、ヒストン間の間隔を広げて転写因子やポリメラーゼが開いたDNAに結合できるようにしたりする他のタンパク質をリクルートする役割を果たします。[ 14 ] ポリコーム複合体PRC2 によるH3K27トリメチル化は、染色体の凝縮と遺伝子サイレンシング を引き起こします。[ 15 ] エピジェネティックな方法で遺伝する場合もあります。
シトシンメチル化のレベルでは DNAメチル化とは、DNAのシトシンに メチル基が付加される現象です。図は、シトシンの単環塩基と、その5位の炭素に付加されたメチル基を示しています。哺乳類では、DNAメチル化はほぼ例外なく、 グアニン が続くシトシンで起こります。 プロモーター の約 60% における転写調節は、CpG ジヌクレオチド内のシトシンのメチル化によって制御されています (5' シトシンの後に 3' グアニンまたはCpG サイト が続く場合)。5- メチルシトシン (5-mC) は、DNA 塩基シトシン のメチル化 形態です(図を参照)。5-mC は、主に CpG サイト内に見られるエピジェネティック マーカーです。ヒト ゲノムには約 2800 万個の CpG ジヌクレオチドが存在します。[ 16 ] [ 17 ] CpG アイランド と呼ばれるグループで出現することがよくあります。プロモーター 配列の約60%にはCpGアイランドが存在するが、エンハンサー 配列には約6%しかCpGアイランドが存在しない。[ 18 ] [ 19 ]
DNAメチル化は、MeCP2 、MBD1 、MBD2 などのメチル結合ドメイン（MBD）タンパク質との相互作用を介して遺伝子転写を調節します。これらのMBDタンパク質は、高度にメチル化された CpGアイランド に最も強く結合します。[ 20 ] [ 20 ] ヌクレオソーム リモデリングとクロマチン再編成を通じて全体的な抑制性クロマチン環境を作り出したりすることによって、局所的なクロマチンを抑制します。[ 20 ]
転写因子は 、遺伝子の発現を調節するために特定のDNA配列に結合するタンパク質です。DNA中の転写因子の結合配列は通常、約10または11ヌクレオチドの長さです。2009年にまとめられたように、Vaquerizasらは、ヒトゲノムには約1,400種類の異なる転写因子があり、これらはヒトの全タンパク質コード遺伝子の約6%を占める遺伝子によってコードされていると指摘しました。[ 21 ] [ 22 ]
EGR1 タンパク質は、CpGアイランドのメチル化の調節に重要な特定の転写因子です。EGR1転写因子の結合部位は、エンハンサーまたはプロモーター配列に頻繁に存在します。[ 23 ]哺乳類 [ 23 ] [ 23 ]
刺激を受けていない細胞ではEGR1転写因子タンパク質は少量しか検出されないが、刺激後1時間でEGR1遺伝子のタンパク質への翻訳が劇的に増加する。 [ 24 ] [ 24 ] TET1酵素に結合（リクルート）する。TET 酵素は 5-メチルシトシンの脱メチル化を触媒することができる。EGR1転写因子がTET1酵素をプロモーターのEGR1結合部位に運ぶと、TET酵素はそれらのプロモーターのメチル化されたCpGアイランドを脱メチル化する ことができる。脱メチル化後、これらのプロモーターは標的遺伝子の転写を開始することができる。ニューロンの活性化後、数百の遺伝子が、プロモーター内のメチル化された調節配列へのTET1のEGR1リクルートメントを介して、異なる発現を示す。[ 23 ]
プロモーターのメチル化もシグナルに応じて変化する。3つの哺乳類DNAメチルトランスフェラーゼ （DNMT1、DNMT3A、およびDNMT3B）は、DNA中のシトシンへのメチル基の付加を触媒する。DNMT1は「維持」メチルトランスフェラーゼであるが、DNMT3AとDNMT3Bは新しいメチル化を行うことができる。また、DNMT3A 遺伝子からは2つのスプライスタンパク 質アイソフォーム 、すなわちDNAメチルトランスフェラーゼタンパク質DNMT3A1とDNMT3A2が生成される。[ 25 ]
スプライスアイソフォームDNMT3A2は、古典的な即時初期遺伝子の産物のように振る舞い、例えば、神経活性化後に強力かつ一時的に産生される。[ 26 ] [ 27 ] [ 28 ] [ 29 ]
一方、神経活性化はDNMT3A1の分解を引き起こし、評価された少なくとも1つの標的プロモーターのメチル化の減少を伴う。[ 30 ]
転写因子とエンハンサーを介して
転写因子 転写因子は 、特定の遺伝子の発現を調節するために特定のDNA配列に結合するタンパク質です。ヒトゲノムには約1,400個の転写因子があり、これらはヒトのタンパク質コード遺伝子全体の約6%を占めています。[ 21 ] [ 31 ] さらに、多くの場合、転写因子はシグナル伝達 経路 の末端に位置し、細胞内局在や活性など、因子の何らかの性質を変化させる機能を持っています。細胞質 に存在する転写因子の翻訳後修飾により、転写因子は核 へ移行し、そこで対応するエンハンサーと相互作用することができる。他の転写因子はすでに核内にあり、パートナー転写因子との相互作用を可能にするために修飾される。転写因子の機能状態を調節することが知られている翻訳後修飾には、リン酸化 、アセチル化 、SUMO化 、ユビキチン化などがある。転写因子は、 活性化因子 と抑制因子 の2つの主要なカテゴリーに分類できる。活性化因子はエンハンサー結合を介して転写のコア機構と直接的または間接的に相互作用することができるが、抑制因子は主に共抑制因子複合体をリクルートし、エンハンサー領域のクロマチン凝縮によって転写抑制を引き起こす。また、リプレッサーが特定の活性化因子に対してアロステリック競合を起こして遺伝子発現を抑制する場合もある。活性化因子とリプレッサーの両方に重複するDNA結合モチーフが存在すると、結合部位を占有するための物理的な競合が生じる。リプレッサーが活性化因子よりもモチーフに対する親和性が高い場合、リプレッサーの存在下では転写は効果的に阻害される。転写因子の非常に動的な性質によって、厳密な制御が実現される。ここでも、転写因子が活性であるかどうかを制御する様々なメカニズムが存在する。これらのメカニズムには、タンパク質の局在の制御や、タンパク質がDNAに結合できるかどうかの制御などが含まれる。[ 32 ] HSF1 タンパク質が挙げられる。HSF1タンパク質は、Hsp70は 細胞質に存在し、熱ショックなどの細胞ストレスを受けた場合にのみ核に移行します。したがって、この転写因子の制御下にある遺伝子は、細胞がストレスを受けない限り転写されません。[ 33 ]
エンハンサー エンハンサーまたはシス調節モジュール/エレメント （CRM/CRE）は、複数の活性化因子および抑制因子結合部位を含む非コードDNA 配列です。エンハンサーの長さは200 bpから1 kbまでで、プロモーターの5'上流または調節対象遺伝子の最初のイントロン内の近位、または遺伝子座から遠く離れた隣接遺伝子のイントロンまたは遺伝子間領域の遠位のいずれかになります。DNAループを介して、活性エンハンサーは、コアDNA結合モチーフのプロモーター特異性に依存してプロモーターと接触します。[ 34 ] [ 35 ]
エンハンサーの活性化と実装
哺乳類における転写調節におけるエンハンサーの機能 。活性エンハンサー調節配列DNAは、染色体ループの形成によって標的遺伝子の プロモーターDNA調節配列と相互作用することができる。これにより、遺伝子の 転写開始部位でプロモーターに結合した RNAポリメラーゼII （RNAP II）によるメッセンジャーRNA （mRNA）合成が開始される。ループは、エンハンサーに固定された1つの構造タンパク質とプロモーターに固定されたもう1つの構造タンパク質によって安定化され、これらのタンパク質は結合して二量体（赤いジグザグ）を形成する。特定の調節転写因子は、 エンハンサー上のDNA配列モチーフに結合する。一般的な転写因子はプロモーターに結合する。転写因子がシグナル（ここではエンハンサー上の転写因子上の小さな赤い星で示されるリン酸化 として示される）によって活性化されると、エンハンサーが活性化され、標的プロモーターを活性化することができる。活性エンハンサーは、結合したRNAP IIによってDNAの各鎖上で逆方向に転写される。メディエーター（相互作用する構造を持つ約26個のタンパク質からなる複合体）は、エンハンサーDNAに結合した転写因子からの調節シグナルをプロモーターに伝達する。哺乳類における遺伝子の発現亢進は、遺伝子に関連するプロモーターにシグナルが伝達されたときに開始される。 遺伝子のプロモーターから離れたDNA領域に位置するシス調節DNA配列は、 遺伝子発現に非常に大きな影響を与える可能性があり、一部の遺伝子では、このようなシス調節配列によって発現が最大100倍増加することがある。[ 36 ] これらのシス調節配列には、エンハンサー 、サイレンサー 、インスレーター 、テザリングエレメントが含まれる。[ 37 ] 転写因子タンパク質は 、遺伝子発現の調節において主導的な役割を果たしている。[ 38 ]
エンハンサーは 、 、 細胞 型 特異 し て ます 。
このセクションの模式図は、エンハンサーがループ状に回り込んで標的遺伝子のプロモーターに物理的に近接する様子を示しています。ループはコネクタータンパク質の二量体（例えばCTCF またはYY1 の二量体）によって安定化され、二量体の一方はエンハンサー上の結合モチーフに固定され、もう一方はプロモーター上の結合モチーフに固定されます（図中の赤いジグザグで表されています）。[ 40 ] [ 41 ] [ 22 ] メディエーター（コアクチベーター） （通常、相互作用構造にある約26個のタンパク質からなる複合体）は、エンハンサーDNAに結合した転写因子からの調節シグナルを、プロモーターに結合したRNAポリメラーゼII（RNAP II）酵素に直接伝達する。[ 42 ]
エンハンサーは、活性化されると、一般的にDNAの両鎖から転写され、RNAポリメラーゼが2つの異なる方向に作用して、図に示すように2つのeRNAを生成します。[ 43 ] [ 44 ] [ 45 ]
典型的なエンハンサーは、151～240塩基対のサイズであることが多い。[ 46 ]
スーパーエンハンサー エンハンサーは遺伝子の転写を低レベル以上にするために必要であるが、スーパーエンハンサー と呼ばれるエンハンサーのクラスターは、標的遺伝子の転写を非常に高いレベルで引き起こすことができる。
スーパーエンハンサーとは、標的遺伝子の高レベルの転写を促進する典型的なエンハンサーの集合体である。 スーパーエンハンサーは、典型的なエンハンサーのグループであり、すべて10,000～60,000ヌクレオチドの領域内に位置しています。[ 47 ] [ 48 ] BRD4 は各典型的なエンハンサーと複合体を形成し、スーパーエンハンサーの構造を安定化させます。[ 49 ] [ 50 ] [ 50 ]
例えば、マウスのα-グロビンスーパーエンハンサーの場合、スーパーエンハンサー内の5つの典型的なエンハンサーが協調して作用し、α-グロビン 遺伝子の転写を450倍増加させます。[ 51 ] Wap 遺伝子の転写を1000倍増加させます。[ 52 ]
多くの種類の細胞では、通常、数千個の活性な典型的なエンハンサーと数百個のスーパーエンハンサーが存在します。スーパーエンハンサー（SE）は通常、ゲノムの活性転写領域の 2% ～ 4% を駆動します。たとえば、免疫系の非刺激 B 細胞には 140 個のスーパーエンハンサー（SE）と 4,290 個の典型的なエンハンサー（TE）があります（SE の 3.2%）。[ 53 ] [ 54 ] [ 55 ]
スーパーエンハンサーは細胞内の活発に転写されている部位の2～4%でしか活性化しないが、転写機構を強力に動員する。細胞内のスーパーエンハンサーは一般的に、細胞のRNAポリメラーゼ、メディエータータンパク質、BRD4タンパク質、およびその他の転写機構の12～36%を利用する。[ 56 ]
規制環境 転写の開始、終結、および調節は、プロモーター、エンハンサー、転写因子、およびRNA処理因子を結合させて遺伝子発現を正確に調節する「DNAループ」によって媒介されます。[ 57 ] [ 58 ] [ 59 ] 関連研究では、多細胞生物のゲノムは、トポロジカル関連ドメイン （TAD）と呼ばれるメガベース長の周りの構造的および機能的単位に分割され、非コード配列のみを含む大きなゲノム領域内に分布する数百のエンハンサーによって調節される数十の遺伝子が含まれています。 TADの機能は、エンハンサーとプロモーターが互いに相互作用し、異なるTADに分散するのではなく、単一の大きな機能ドメイン内に再グループ化することです。[ 60 ] [ 61 ] インスレーターは 、CTCFやTFIIICなどのDNA結合タンパク質であり、コヒーシンやコンデンシンなどの構造パートナーのリクルートに役立ちます。アーキテクチャタンパク質の局在と対応する結合部位への結合は、翻訳後修飾によって制御されます。[ 62 ] [ 63 ]
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