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医学において、バイオマーカーとは、ある疾患状態の重症度または存在を測定可能な指標である。バイオマーカーは、「正常な生物学的プロセス、病原性プロセス、または治療介入に対する薬理学的反応を示すために測定および評価できる、細胞、組織、または体液における細胞的、生化学的、または分子的な変化」と定義されることがある。 [ 1 ]より一般的には、バイオマーカーとは、特定の疾患状態または生物のその他の生理的状態の指標として使用できるものすべてを指す。WHOによれば、指標は化学的、物理的、または生物学的な性質を持つ可能性があり、測定は機能的、生理学的、生化学的、細胞的、または分子的である可能性がある。[ 2 ]
バイオマーカーとは、臓器機能やその他の健康状態を調べる手段として生体内に導入される物質のことです。例えば、塩化ルビジウムは心筋の灌流を評価するための同位体標識に用いられます。また、検出することで特定の疾患状態を示す物質のこともあります。例えば、抗体の存在は感染症を示す可能性があります。より具体的には、バイオマーカーは、疾患のリスクや進行、あるいは特定の治療に対する疾患の感受性と相関するタンパク質の発現や状態の変化を示します。バイオマーカーは、血液や組織などの身体の一部で検出および測定できる特徴的な生物学的特性や分子である可能性があります。これらは、身体における正常なプロセスまたは疾患プロセスのいずれかを示す可能性があります。[ 3 ]バイオマーカーは、特定の細胞、分子、遺伝子、遺伝子産物、酵素、またはホルモンである可能性があります。複雑な臓器機能や生物学的構造の一般的な特徴的変化もバイオマーカーとして機能します。バイオマーカーという用語は比較的新しいものですが、バイオマーカーは前臨床研究や臨床診断においてかなり長い間使用されてきました。[ 4 ]例えば、体温は発熱のよく知られたバイオマーカーです。血圧は脳卒中のリスクを判断するために使用されます。また、コレステロール値は冠動脈疾患や血管疾患のバイオマーカーおよびリスク指標であり、C反応性タンパク質（CRP）は炎症のマーカーであることも広く知られています。
バイオマーカーは、病気の進行の測定、特定の癌の種類に対する最も効果的な治療法の評価、癌またはその再発に対する長期的な感受性の確立など、さまざまな方法で役立ちます。[ 5 ]バイオマーカーは、病気の最も初期の自然史から始まる病気の進行を特徴付けます。バイオマーカーは、病気の感受性と重症度を評価し、結果を予測し、介入を決定し、治療反応を評価することを可能にします。法医学および疫学の観点から、バイオマーカーは、環境リスク要因間の関係についての独自の洞察を提供します。[ 1 ]パラメーターは、化学的、物理的、または生物学的である可能性があります。分子レベルでは、バイオマーカーとは「ゲノミクス、プロテオミクス技術、またはイメージング技術を使用して発見される可能性のあるマーカーのサブセット」です。バイオマーカーは、医学生物学において重要な役割を果たします。バイオマーカーは、早期診断、疾患予防、薬剤標的の特定、薬剤反応などに役立ちます。コレステロールの血清LDL、血圧、がんの腫瘍マーカーとしてのP53遺伝子[ 6 ]およびMMP [ 7 ]など、多くの疾患についていくつかのバイオマーカーが特定されています。
疾患関連バイオマーカーと薬剤関連バイオマーカーを区別する必要がある。疾患関連バイオマーカーは、治療が患者に及ぼす可能性のある影響（リスク指標または予測バイオマーカー）、疾患が既に存在するかどうか（診断バイオマーカー）、または治療の種類に関係なく、個々の症例でそのような疾患がどのように進行するか（予後バイオマーカー）を示す。予測バイオマーカーは、特定の治療タイプに対する最も可能性の高い反応を評価するのに役立ち、予後マーカーは、治療の有無にかかわらず疾患の進行を示す。[ 8 ] 一方、薬剤関連バイオマーカーは、薬剤が特定の患者に有効かどうか、および患者の体がそれをどのように処理するかを示す。
血球数検査に含まれるような、古くから知られている客観的な指標に加え、様々な医療分野では数多くの新しいバイオマーカーが用いられています。現在、革新的でより効果的なバイオマーカーの発見と開発に向けた集中的な研究が行われています。これらの「新しい」バイオマーカーは、予防医学の基盤となっています。予防医学とは、病気や病気のリスクを早期に認識し、病気の発症を予防するための具体的な対策を講じる医療のことです。バイオマーカーはまた、個別化医療、つまり個々の患者に合わせて治療を調整し、病気の進行に非常に効果的な介入を行うための鍵とも考えられています。多くの場合、こうしたバイオマーカーは代謝プロセスの変化を示します。
医学における「古典的な」バイオマーカーは、医師が診断を下し治療方針を選択する際に役立てることができる検査パラメーターです。たとえば、患者の血液中の特定の自己抗体の検出は自己免疫疾患の信頼できるバイオマーカーであり、リウマチ因子の検出は50年以上にわたり関節リウマチ（RA）の重要な診断マーカーとなっています。 [ 9 ] [ 10 ]この自己免疫疾患 の診断には、体自身のシトルリン化タンパク質に対する抗体が特に価値があります。これらのACPA（ACPAは抗シトルリン化タンパク質/ペプチド抗体の略）は、RAの最初の症状が現れる前に血液中で検出できます。したがって、これらはこの自己免疫疾患の早期診断に非常に価値のあるバイオマーカーです。[ 11 ]さらに、骨や関節に深刻な損傷を与えるほど重篤な病気になる恐れがあるかどうかを示し、[ 12 ] [ 13 ]これは医師が診断を下し、治療計画を立てる際に重要なツールとなります。
ACPAがRAの治療の成功をモニタリングするのに非常に役立つという兆候もますます増えています。[ 14 ]これにより、生物学的製剤を用いた最新の治療法を正確に使用することが可能になります。医師たちは、間もなく各患者に合わせて関節リウマチの治療を個別に調整できるようになることを期待しています。
Häupl T. らによると、治療への反応の予測は、医学におけるバイオマーカー研究の最も重要な目標となるだろう。新しい生物学的製剤の数が増えるにつれて、治療の決定を導くだけでなく、新しい生物学的製剤を臨床試験でテストすべき最も重要なターゲットを定義するのに役立つACPAなどの分子パラメーターを特定する圧力が高まっている。[ 15 ]
1998年にNIHの研究グループは、バイオマーカーを「正常な生物学的プロセス、病原性プロセス、または治療介入に対する薬理学的反応の指標として客観的に測定および評価される特性」と定義しました。以前は、バイオマーカーは主に血圧や心拍数などの生理学的指標でした。最近では、バイオマーカーは分子バイオマーカーの同義語になりつつあり、前立腺癌の分子バイオマーカーとしての高値の前立腺特異抗原や、肝機能検査としての酵素アッセイの使用などが挙げられます。近年、腫瘍学におけるバイオマーカーの重要性、特に大腸癌やその他のEGFR関連癌におけるKRASの役割への関心が高まっています。腫瘍が変異したKRAS遺伝子を発現している患者では、EGFRシグナル伝達経路の一部を形成するKRASタンパク質が常に「オン」になっています。この過剰なEGFRシグナル伝達は、セツキシマブ（アービタックス）などのEGFR阻害剤によって上流のシグナル伝達が阻害された場合でも、下流のシグナル伝達が継続し、がん細胞の増殖と分裂が続くことを意味します。腫瘍のKRAS状態（野生型か変異型か）を検査することで、セツキシマブによる治療から最も恩恵を受ける患者を特定するのに役立ちます。
現在、効果的な治療法が利用できるのはがん患者のごく一部に限られています。さらに、多くのがん患者は、治療するにはがんが進行しすぎた段階で診断されます。バイオマーカーは、がんの検出と薬剤開発プロセスを大幅に向上させる能力を持っています。さらに、バイオマーカーによって医師はがん患者一人ひとりに合わせた治療計画を立てることができ、それによって医師は患者の腫瘍の種類に特化した薬剤を処方できるようになります。そうすることで、薬剤の反応率が向上し、薬剤の毒性が制限され、さまざまな治療法の試験とそれに続く副作用の治療に関連するコストが削減されます。[ 16 ]
バイオマーカーには、ヒトパピローマウイルスなどの環境曝露の分子指標や、4-(メチルニトロソアミノ)-1-(3-ピリジル)-1-ブタノン（NNK）などのタバコ曝露の特定のマーカーなど、疫学研究で使用されるものも含まれます。現在までに、頭頸部がんのバイオマーカーは確立されていません。
慢性疾患の場合、治療に何年も薬を服用する必要がある場合があり、特に治療による強い副作用が予想される場合は、正確な診断が特に重要です。このような場合、バイオマーカーは、困難な診断を確定したり、そもそも診断を可能にしたりできるため、ますます重要になっています。[ 17 ]アルツハイマー病や関節リウマチ など、多くの疾患は、多くの場合、初期の無症状期から始まります。このような無症状の患者では、実際に症状が現れる確率は多かれ少なかれ異なります。このような場合、バイオマーカーは、高リスクの個人を確実かつタイムリーに特定するのに役立ち、疾患の発症前に、または発症後できるだけ早く治療することができます。[ 18 ] [ 19 ]
バイオマーカーを診断に用いるためには、サンプル材料はできるだけ容易に入手できるものでなければならない。例えば、医師が採取した血液サンプル、尿や唾液のサンプル、あるいは糖尿病患者が血糖値を定期的に測定するために指先から採取するような少量の血液などが考えられる。
迅速な治療開始のためには、バイオマーカー検査の結果が得られる速さが極めて重要です。数分で結果が出る迅速検査が最適です。これにより、医師は検査後すぐに患者と今後の治療方針について話し合い、必要に応じて治療を開始することが可能になります。
当然のことながら、バイオマーカーの検出方法は正確で、かつ可能な限り容易に実施できるものでなければなりません。異なる研究室での結果に大きな差があってはならず、また、バイオマーカーは独立した研究において、対象疾患の診断、予後予測、およびリスク評価における有効性が実証されている必要があります。
臨床使用のためのバイオマーカーには、感度と特異度が良好であること（例：≥0.9）、および特異度が良好であること（例：≥0.9 ）が必要です[ 20 ] 。ただし、対象集団を考慮して選択する必要があるため、陽性予測値と陰性予測値がより重要になります。
バイオマーカーは、さまざまな基準に基づいて分類することができる。
特性に基づいて、画像バイオマーカー（CT、PET、MRI）または分子バイオマーカーに分類でき、分子バイオマーカーには、呼気などの揮発性バイオマーカー、[ 21 ]体液バイオマーカー、または生検バイオマーカーの3つのサブタイプがあります。
分子バイオマーカーとは、生体試料（血漿、血清、脳脊髄液、気管支肺胞洗浄液、生検など）で測定可能な生物物理学的特性を持つ非画像バイオマーカーを指し、遺伝子変異や多型、定量的遺伝子発現解析などの核酸ベースのバイオマーカー、ペプチド、タンパク質、脂質代謝物、その他の低分子などが含まれます。
バイオマーカーは、その用途に基づいて分類することもできます。例えば、診断用バイオマーカー（心筋梗塞の診断に用いられる心筋トロポニンなど）、疾患の病期分類用バイオマーカー（うっ血性心不全に用いられる脳性ナトリウム利尿ペプチドなど）、疾患の予後予測用バイオマーカー（がんバイオマーカーなど）、介入に対する臨床反応をモニタリングするためのバイオマーカー（抗糖尿病治療に用いられるHbA1cなど）があります。バイオマーカーの別のカテゴリーとしては、初期段階の薬剤開発における意思決定に用いられるものがあります。例えば、薬力学（PD）バイオマーカーは、特定の薬理学的反応を示すマーカーであり、用量最適化研究において特に重要です。
バイオマーカーは大きく分けて、診断バイオマーカー、予後バイオマーカー、予測バイオマーカー、薬力学的バイオマーカーの4種類に分類される。
診断バイオマーカーは、疾患の有無や疾患のサブカテゴリー/サブフェノタイプの状態を特定したり、特定を補助したりするための介入に依存しない情報を提供します。[ 22 ]例として、外傷性脳損傷（TBI）の血液ベースのバイオマーカー検査があり、中等度から軽度のTBI患者における頭蓋病変の存在を診断するのに役立つ神経細胞ユビキチンカルボキシ末端ヒドロラーゼL1（UCH-L1）と グリア線維性酸性タンパク質（GFAP）のレベルを測定します。これは、頭部CTスキャンを使用してのみ診断できるものです。 [ 23 ]
予後バイオマーカーは、介入に依存しない疾患の状態と転帰予測に関する情報を提供します。予後バイオマーカーは、疾患の自然経過の潜伏期にある個人を示すことができ、疾患の終結まで最適な治療と予防を可能にします。予後バイオマーカーは、疾患の発症の可能性を高めたり低めたりする内部前駆因子を測定することによって、疾患の状態に関する情報を提供します。たとえば、血圧とコレステロールはCVDのバイオマーカーです。[ 1 ]予後バイオマーカーは、疾患の因果経路に直接的または間接的である可能性があります。予後バイオマーカーが因果経路の直接的なステップである場合、それは疾患の因子または産物の1つです。予後バイオマーカーは、曝露によって引き起こされる変化に関連している場合、または曝露または疾患に関連する未知の因子に関連している場合、疾患と間接的に関連付けられる可能性があります。[ 24 ]
予測バイオマーカーは、薬剤の効果を測定し、薬剤が期待される活性を発揮しているかどうかを示しますが、疾患に関する直接的な情報は提供しません。[ 24 ] 予測バイオマーカーは感度と特異性が非常に高いため、曝露された人からの想起バイアスや主観性を排除することで、薬剤や毒素の部位特異的な効果の診断妥当性を高めます。たとえば、個人が薬剤や毒素に曝露された場合、体内のその薬剤や毒素の濃度、つまり生物学的有効用量は、発生源や外部環境からの毒素の推定や測定と比較して、薬剤や毒素の効果をより正確に予測します。[ 1 ]
薬力学的（PD）バイオマーカーは、薬物とその受容体との直接的な相互作用を測定できます。薬力学的バイオマーカーは、薬物が疾患の生物学に対して意図した効果を発揮するかどうか、理想的な生物学的投与濃度、生理学的反応/抵抗メカニズムなど、薬物のメカニズムを明らかにします。薬力学的バイオマーカーは、特に腫瘍細胞の薬物メカニズムにおいて重要であり、薬物介入の薬力学的エンドポイントを腫瘍組織上で直接評価できます。例えば、タンパク質リン酸化バイオマーカーは、標的タンパク質キナーゼの変化と下流シグナル伝達分子の活性化を示します。[ 25 ]
遺伝学および分子生物学の手法によって検証されたバイオマーカーは、3つのタイプに分類できます。[ 26 ]
分子バイオマーカーは、ゲノミクスやプロテオミクスといった基本的かつ標準的なプラットフォームを用いて発見できるバイオマーカーとして定義されています。バイオマーカーの発見には多くのゲノミクスおよびプロテオミクス技術が利用可能であり、最近使用されているいくつかの技術については、そのページに記載されています。ゲノミクスおよびプロテオミクスプラットフォームのバイオマーカーアッセイ技術以外にも、メタボロミクス、リピドミクス、グリコミクス、セクレトミクスがバイオマーカーの同定に最も一般的に使用されている技術です。
バイオマーカーは、その臨床応用に基づいて、分子バイオマーカー、細胞バイオマーカー、または画像バイオマーカーに分類することができる。
分子バイオマーカーの主な種類は、ゲノムバイオマーカー、トランスクリプトームバイオマーカー、プロテオームバイオマーカー、および代謝バイオマーカーの4つである。
ゲノムバイオマーカーは、ゲノム内の異常な配列（典型的には一塩基多型）を特定することでDNAを分析します。遺伝子バイオマーカーは、ほとんどのがん細胞株が体細胞変異を持つため、がんにおいて特に重要です。体細胞変異は、すべての細胞に存在するわけではなく、腫瘍細胞のみに存在するため、遺伝性変異とは区別でき、標的として容易です。
DNAバイオマーカーは、主にその安定性と検出の容易さから、医療診断と個別化医療において不可欠です。全ゲノムシーケンス（WGS）、全エクソームシーケンス（WES）、蛍光in situハイブリダイゼーション（FISH）、ポリメラーゼ連鎖反応（PCR）などの技術は、DNAを分析し、一塩基多型（SNP）、短鎖反復配列（STR）、欠失、挿入、またはコピー数変異や遺伝子融合などのDNA配列レベルのその他の変異といった遺伝子変化を特定するために一般的に使用されています。[ 27 ]
DNAバイオマーカーのよく知られた使用例は、乳がん患者におけるBRCA1およびBRCA2変異の検出であり、これは予防措置や標的療法の使用を導く。 [ 28 ] DNAバイオマーカーの利点は、遺伝子変異の永続的な記録を提供できることであり、これは長期的な疾患モニタリングにとって非常に重要となる可能性がある。[ 27 ]
DNAバイオマーカーは安定していて広く利用されているものの、いくつかの限界がある。その静的な性質ゆえに、遺伝子発現や細胞状態の動的な変化を捉えることは一般的にできず、これは疾患の進行や治療反応を理解する上で極めて重要である。腫瘍関連変異など、疾患特異的な変異が生じる場合でも、DNAバイオマーカーは疾患のリアルタイムの生理学的状態に関する知見を限定的にしか提供しない。さらに、DNAバイオマーカーは多くの場合、疾患の実際の生理学的状態ではなく、潜在的な生物学的状態のみを記述するに過ぎない。
トランスクリプトームバイオマーカーは、エクソームだけでなく、すべてのRNA分子を分析します。トランスクリプトームバイオマーカーは、特定の細胞または集団におけるRNAの分子的な同一性と濃度を明らかにします。パターンベースのRNA発現分析は、個々の患者の治療反応を予測する上で、診断および予後予測能力を向上させます。たとえば、乳がん患者における異なるRNAサブタイプは、異なる生存率を示します。[ 29 ]
RNAバイオマーカーは、遺伝子発現パターンと制御プロセスを捉えることで、細胞活動に関する動的な視点を提供します。RNAシーケンス（RNA-Seq）やRNAエクソームシーケンスなどの技術は、遺伝子発現レベルと制御に関する洞察を得るためにRNAバイオマーカーの発見に使用されます。これらのバイオマーカーは、疾患の進行や薬剤応答など、さまざまな生物学的機能に関連する遺伝子発現の変化を明らかにすることができます。[ 30 ]
例えば、前立腺癌抗原3（PCA3）遺伝子は、前立腺癌で発現が亢進する非常に特異的なバイオマーカーです。広範なオープンリーディングフレームがないため、この遺伝子は非コードRNAを発現すると考えられています。[ 31 ] FDA承認のPCA3検査は、尿サンプル中のPSA mRNAレベルに対して正規化されたPCA3 mRNAレベルを測定します。この検査は非侵襲的で、臨床医が生検を行うかどうかについてより情報に基づいた決定を下すのに役立ちます。[ 32 ]
RNAバイオマーカーは、細胞の状態をリアルタイムで把握でき、遺伝子調節に関わる非コードRNAの発現を検出できるため、DNAバイオマーカーよりも優れている。RNAシーケンスデータには、発現しているすべての遺伝子由来のあらゆる種類のRNAが含まれており、高次元の生物学的情報を提供する。
しかしながら、RNAバイオマーカーは他のバイオマーカーと比較して限界がある。RNAバイオマーカーはDNAバイオマーカーよりも情報量が多いことが多いものの、RNAシーケンスはより高価で時間もかかる。タンパク質バイオマーカーと比較すると、RNAバイオマーカーは感度と特異性が高い可能性があるが、抗体染色などのタンパク質分析技術はより迅速で費用対効果が高い。こうしたトレードオフはあるものの、RNAバイオマーカーは動的な細胞変化や調節プロセスを研究する上で非常に価値が高く、精密医療において不可欠なツールとなっている。
プロテオミクスは、タンパク質またはタンパク質バイオマーカーの変化を定量的に分析および検出することを可能にする。タンパク質バイオマーカーは、タンパク質間相互作用、翻訳後修飾、免疫応答など、さまざまな生物学的変化を検出する。
タンパク質バイオマーカーは、細胞機能や経路に直接関与しているため、診断に広く用いられています。タンパク質バイオマーカーは、細胞や組織の機能状態に関する直接的な情報を提供し、疾患メカニズムの解明に役立ちます。質量分析、免疫組織化学、ELISA、フローサイトメトリーなどの技術を用いてタンパク質バイオマーカーを検出し、タンパク質の存在と定量化を示します。[ 33 ]
例えば、乳がんの約20%では、がん細胞がHER2遺伝子を過剰発現しており、より攻撃的な腫瘍増殖につながります。HER2の状態は、IHCとFISHを使用して判定できます。HER2陽性乳がんは、HER2タンパク質を特異的に標的とする標的療法で治療され、がん細胞の増殖を阻害します。[ 34 ]
タンパク質バイオマーカーの主な利点は、疾患の生物学的活動と状態を直接反映できるため、治療効果のモニタリングに使用できることです。タンパク質は一般的に、温度変動やpHレベルの変化などのさまざまな条件下で安定しており、保管や輸送が容易です。しかし、課題としては、変動性、高コスト、技術的な困難などが挙げられます。タンパク質バイオマーカー検出法は効果的ですが、シーケンスベースのアプローチほどハイスループットではないため、大規模な研究への拡張性が制限されます。タンパク質はリサイクルされたり、寿命が長かったりするため、タンパク質レベルの変化が必ずしも遺伝子発現の変化を直接反映するとは限りません。[ 35 ]
細胞バイオマーカーは、細胞を分離、選別、定量化し、形態と生理機能に基づいて特徴付けることを可能にする。細胞バイオマーカーは臨床環境と実験室環境の両方で使用され、抗原に基づいて多数の細胞を識別できる。細胞バイオマーカー選別技術の一例として、蛍光活性化細胞選別法がある。[ 36 ]
血液ベースのタンパク質バイオマーカーは、疾患、障害、または特定の疾患サブフェノタイプの存在を示す1つ以上のタンパク質をモニタリングするための診断検査で一般的に使用されています。これらのバイオマーカーは予後予測因子としても機能し、疾患の結果に関する貴重な洞察を提供します。例として、ニューロンユビキチンカルボキシ末端ヒドロラーゼL1（UCH-L1）と グリア線維性酸性タンパク質（GFAP）は、中等度から軽度のTBI患者における頭蓋病変の存在の診断に役立ちます。これは、頭部CTスキャンを使用してのみ診断できます。[ 37 ]
画像バイオマーカーは、分子バイオマーカーと比較して疾患の早期発見を可能にし、創薬市場におけるトランスレーショナルリサーチを効率化します。たとえば、薬剤が標的とする受容体の割合を特定することで、新薬開発段階での研究の時間と費用を削減できます。画像バイオマーカーは非侵襲的であるため、分子バイオマーカーよりも臨床的に有利です。画像ベースのバイオマーカーには、X線、コンピュータ断層撮影（CT）、陽電子放出断層撮影（PET）、単光子放出コンピュータ断層撮影（SPECT）、磁気共鳴画像法（MRI）などがあります。[ 38 ]
画像診断技術を用いた新しいバイオマーカーが数多く開発されています。画像バイオマーカーには多くの利点があります。通常は非侵襲的で、直感的で多次元的な結果が得られます。定性的データと定量的データの両方が得られるため、患者にとって比較的負担が少ないのが特徴です。他の情報源と組み合わせることで、診断を下そうとする臨床医にとって非常に有用なツールとなります。
心臓画像診断は、バイオマーカー研究の活発な分野です。 カテーテル挿入を伴う侵襲的な処置である冠動脈造影は、長らく動脈狭窄の診断におけるゴールドスタンダードとされてきましたが、科学者や医師は非侵襲的な技術の開発を期待しています。心臓CTはこの分野で大きな可能性を秘めていると考えられていますが、研究者たちは依然として、カルシウム沈着によって画像解像度が低下する「カルシウムブルーミング」現象に関連する問題の克服に取り組んでいます。磁気共鳴画像法（MRI）、光干渉断層撮影法（OCT）、近赤外分光法などの他の血管内画像診断技術も研究されています。
もう一つの新しい画像バイオマーカーは、放射性標識フルデオキシグルコースを用いたものです。 陽電子放出断層撮影（PET）は、体内の細胞がグルコースを取り込む場所を測定するために使用できます。グルコースを追跡することで、医師は炎症部位を特定できます。なぜなら、炎症部位ではマクロファージが高濃度のグルコースを取り込むからです。 腫瘍も大量のグルコースを取り込むため、この画像診断法は腫瘍のモニタリングにも使用できます。放射性標識グルコースの追跡は、炎症や腫瘍の増殖に不可欠なステップを直接測定できるため、有望な技術です。
MRIは空間分解能が非常に高く、形態学的画像化と機能的画像化に非常に優れているという利点があります。しかし、MRIにはいくつかの欠点もあります。まず、MRIの感度は10⁻³ mol/Lから10⁻⁵ mol/L程度であり、他 のタイプの画像化と比較すると非常に制限される可能性があります。この問題は、高エネルギー状態と低エネルギー状態の原子間の差が非常に小さいという事実に起因します。たとえば、臨床用MRIの典型的な磁場強度である1.5テスラでは、高エネルギー状態と低エネルギー状態の差は200万個あたり約9個の分子です。MR感度を向上させるための改善策としては、磁場強度の増加、光ポンピングまたは動的核偏極による超偏極化などがあります。また、感度を高めるための化学交換に基づくさまざまな信号増幅方式もあります。
MRI を用いた疾患バイオマーカーの分子イメージングを実現するには、特異性が高く緩和能（感度）の高い標的型 MRI造影剤が必要です。これまで、MRI による分子イメージングを実現するための標的型 MRI 造影剤の開発に多くの研究が費やされてきました。一般的に、ペプチド、抗体、または小さなリガンド、およびHER-2アフィボディなどの小さなタンパク質ドメインが標的化に用いられてきました。造影剤の感度を高めるために、これらの標的化部分は通常、高ペイロード MRI 造影剤または高緩和能の MRI 造影剤に結合されます。[ 39 ]
胚性バイオマーカーは胎児にとって非常に重要であり、各細胞の役割はバイオマーカーの使用によって決定されます。再生医療における胚性幹細胞（ESC）の使用に関する研究が行われてきました。これは、細胞内の特定のバイオマーカーが（おそらく形成の3次段階で）変化し、細胞の将来の役割が変わって新しい役割が作られる可能性があるためです。胚性バイオマーカーの1つは、タンパク質Oct-4です。[ 40 ]
ASDは複雑です。自閉症は、環境条件と遺伝的脆弱性の相互作用によって引き起こされる、複数の病因を持つ医学的疾患です。ASDに関連するバイオマーカーを見つける際の課題は、それらが特定の時点までしか活性化しない可能性のある遺伝的または神経生物学的変化を反映している可能性があることです。[ 41 ] ASDは異質な臨床症状と遺伝的構造を示し、共通の遺伝的感受性因子の特定を妨げてきました。それでも、遺伝的不一致の主な理由を見つけるために多くの研究が行われています。
がんバイオマーカーは、がん患者に対する治療介入において非常に大きな利点があります。ほとんどのがんバイオマーカーはタンパク質または変化したDNAセグメントで構成され、すべての細胞で発現していますが、がん細胞ではその発現率が高くなっています。まだ普遍的な腫瘍バイオマーカーは存在しませんが、あらゆる種類のがんに対応するバイオマーカーがあります。これらの腫瘍バイオマーカーは腫瘍の健康状態を追跡するために使用されますが、特定のがんの唯一の診断として機能しません。がん治療のフォローアップに使用される腫瘍マーカーの例としては、大腸がんの癌胎児性抗原（CEA）と前立腺がんの前立腺特異抗原（PSA）があります。[ 42 ] 2014年に、がん研究は、循環腫瘍細胞（CTC）と循環腫瘍DNA（ctDNA）を、特別な細胞分化と予後予測能力を持つ転移性腫瘍バイオマーカーとして特定しました。 CTCとctDNAの能力を完全に解明するには革新的な技術を活用する必要があるが、それらの役割についての洞察は、癌の進化、浸潤、転移に関する新たな理解につながる可能性がある。[ 43 ]
1型ナルコレプシーは、視床下部外側部の約7万個のオレキシン放出ニューロンの喪失によって引き起こされ、その結果、健康な人に比べて脳脊髄液（CSF）中のオレキシン濃度が著しく低下します。[ 44 ]脳脊髄液中のオレキシンは腰椎穿刺によって測定でき、CSF中のオレキシン濃度が200 pg/ml以上であれば正常とみなされます。[ 45 ]オレキシン濃度が110 pg/ml未満のCSFサンプルを提出した患者は、カタプレキシーを経験していなくても、1型ナルコレプシーと診断されます。[ 45 ]逆に、CSF中のオレキシン濃度が正常で、ナルコレプシーの他の診断基準を満たす患者は、2型ナルコレプシーと診断されます。 2型ナルコレプシーと最初に診断された患者が後にカタプレキシーを発症したり、脳脊髄液中のオレキシン濃度が110 pg/mlを下回ったりした場合、診断は1型ナルコレプシーに更新されます。[ 45 ]外側視床下部オレキシンニューロンは、REM睡眠を抑制する上行網様体賦活系のノルアドレナリン作動性ニューロンおよびセロトニン作動性ニューロンと神経支配しているため、これらのニューロンの喪失は、睡眠麻痺、入眠時幻覚、カタプレキシーなどのREM睡眠関連症状を引き起こす可能性があります。[ 46 ] [ 47 ] [ 48 ]
外傷性脳損傷は、衝撃や爆風などの外力によって脳が損傷を受けた際に発生する重篤な神経疾患です。中枢神経系の疾患において、神経細胞体に存在するユビキチンカルボキシ末端ヒドロラーゼL1（UCH-L1）とグリア線維性酸性タンパク質（GFAP）は、脳病変の可能性のある軽度外傷性脳損傷（TBI）に対する、 FDA承認済みの初の血液バイオマーカー検査です。これらのタンデムバイオマーカーは、2003年から2007年にかけて、フロリダ大学マクナイト脳研究所のケビン・K・ワン博士とロナルド・L・ヘイズ博士の神経科学研究室で初めて発見されました。[ 49 ]ここで、外傷性脳損傷(TBI) の血液ベースのバイオマーカー検査は、中等度から軽度の TBI 患者における頭蓋病変の存在の診断を支援するために、ニューロン (UCH-L1) およびアストログリア GFAP のレベルを測定することで構成され、そうでなければ頭部のCT スキャンを使用してのみ診断できます。 [ 23 ] Wang 博士、Hayes 博士、および Nancy Denslow 博士が共同設立した Banyan Biomarkers, Inc. は、Brain Trauma Indicator™ (BTI) と呼ばれる UCH-L1/GFAP 用の最適化されたサンドイッチ化学発光 ELISA を開発しました。これには、Synergy 2 マルチモード リーダー (BioTek) での化学発光アッセイとして、2 つのバイオマーカーそれぞれに 1 つずつ、合計 2 つのキットが含まれています。これらのアッセイは、ALERT-TBI (ClinicalTrials.gov #NCT01426919) と呼ばれる重要な TBI 臨床試験の基礎となりました。[ 50 ]グラスゴー昏睡尺度（GCS）9-15（軽度TBI）の成人TBI患者1,900人以上を募集し、受傷後12時間以内に採血を行い、UCH-L1/GFAPタンデムテストが、頭部CTスキャンでしか診断できない頭蓋病変の存在の診断に役立つかどうかを調べた。研究結果によると、BTIは高い感度（97.6%）と陰性予測値（NPV）（99.6%）を示した。[ 51 ] 2018年2月、FDAはこの軽度TBI適応症に対するBTIの使用を承認した。[ 52 ] [ 53 ]
アルファベット順
すべてのバイオマーカーが臨床転帰を評価するための代替エンドポイントとして使用できるわけではありません。バイオマーカーの妥当性検証は困難な場合があり、その用途に応じて異なるレベルの検証が必要となります。バイオマーカーを治療介入の成功度を測定するために使用する場合は、そのバイオマーカーが当該薬剤の直接的な効果を反映するものでなければなりません。
At the pathophysiological level, it is now clear that most narcolepsy cases with cataplexy, and a minority of cases (5–30 %) without cataplexy or with atypical cataplexy-like symptoms, are caused by a lack of hypocretin (orexin) of likely an autoimmune origin. In these cases, once the disease is established, the majority of the 70,000 hypocretin-producing cells have been destroyed, and the disorder is irreversible.
第 3 回目で最後の国際分類 (AASM、2014 年) で NT1 に改名されました。... 脳脊髄液中の Hcrt-1 レベルが低いことは、NT1 の診断に非常に感度が高く特異的です。 ... 髄液中の Hcrt-1 値が低い患者は、カタプレキシーを報告していなくても (約 10 ～ 20 % の症例)、すべて NT1 患者とみなされ、髄液中の Hcrt-1 値が正常な患者 (または腰椎穿刺が行われていない場合はカタプレキシーがない患者) はすべて NT2 患者とみなされます (Baumann et al., 2014)。 ... NT2 患者に時間の経過とともにカタプレキシーが現れた場合 (何年も後になることもあります)、または Hcrt-1 値が 110 pg ml 未満の場合 (カタプレキシーがなくても)、その状態は NT1 に再分類されます。
外側視床下部も覚醒において中心的な役割を果たしていることがわかった。この領域のニューロンには、オレキシン（ヒポクレチンとも呼ばれる）ペプチドを産生する細胞体が含まれている（第6章）。これらのニューロンは脳全体に広く投射しており、睡眠、覚醒、摂食、報酬、感情の側面、学習に関与している。実際、オレキシンは主に覚醒を促進することによって摂食を促進すると考えられている。オレキシン受容体の変異はイヌモデルにおけるナルコレプシーの原因であり、オレキシン遺伝子のノックアウトはマウスにおけるナルコレプシーを引き起こし、ナルコレプシーのヒトでは脳脊髄液中のオレキシンペプチドのレベルが低いか、または欠如している（第13章）。外側視床下部ニューロンは、モノアミン神経伝達物質を産生するニューロンと相互接続している（第6章）。
ノルアドレナリン経路はLCおよび関連する脳幹核から発生し、セロトニン作動性ニューロンは脳幹内のRNから発生し、ドーパミン作動性ニューロンは腹側被蓋野（VTA）から発生し、ヒスタミン作動性経路は後部視床下部の結節乳頭体核（TMN）のニューロンから発生します。第6章で説明したように、これらのニューロンは限られた細胞体の集合から脳全体に広く投射しています。ノルアドレナリン、セロトニン、ドーパミン、ヒスタミンは複雑な調節機能を持ち、一般的に覚醒を促進します。脳幹のPTもARASの重要な構成要素です。PTコリン作動性ニューロン（REMオン細胞）の活動は、前述のようにREM睡眠を促進します。覚醒中、REMオン細胞は、ARASのノルアドレナリンおよびセロトニンニューロンのサブセットであるREMオフ細胞によって抑制される。