NF-κB

NF-κBは、細胞応答の調節において非常に重要である。なぜなら、NF-κBは「迅速作用型」一次転写因子のカテゴリーに属し、すなわち、細胞内に不活性状態で存在し、活性化するために新たなタンパク質合成を必要としない転写因子だからである（このファミリーの他のメンバーには、c-Jun、STAT、核内ホルモン受容体などの転写因子が含まれる）。これにより、NF-κBは有害な細胞刺激に対する最初の応答者となることができる。NF-κB活性の既知の誘導因子は非常に多様であり、活性酸素種（ROS）、腫瘍壊死因子アルファ（TNFα）、インターロイキン1ベータ（IL-1β）、細菌リポ多糖（LPS）、イソプロテレノール、コカイン、エンドセリン-1 、電離放射線などが含まれる。^{[ 26 ]}

NF-κBによる腫瘍壊死因子細胞毒性（アポトーシス）の抑制は、抗酸化酵素の誘導とc-Jun N末端キナーゼ（JNK）の持続的な抑制によるものである。^{[ 27 ]}

TNFRの一種であるNF-κB受容体活性化因子（RANK ）は、NF-κBの中心的な活性化因子である。RANKリガンド（RANKL ）のデコイ受容体ホモログであるオステオプロテゲリン（OPG）は、RANKLに結合することでRANKを阻害するため、オステオプロテゲリンはNF-κB活性化の調節に深く関与している。^{[ 28 ]}

多くの細菌産物や多様な細胞表面受容体の刺激は、NF-κBの活性化と遺伝子発現のかなり急速な変化につながる。^{[ 2 ]}トール様受容体（TLR）が特異的なパターン認識分子として同定され、TLRの刺激がNF-κBの活性化につながることが発見されたことで、さまざまな病原体がどのようにNF-κBを活性化するかについての理解が深まった。例えば、研究により、TLR4がグラム陰性細菌のLPS成分の受容体であることが特定されている。^{[ 29 ]} TLRは、自然免疫応答と獲得免疫応答の両方の重要な調節因子である。^{[ 30 ]}

RelA、RelB、c-Relとは異なり、p50およびp52 NF-κBサブユニットはC末端側に転写活性化ドメインを持たない。しかしながら、p50およびp52 NF-κBメンバーはNF-κB機能の特異性を調節する上で重要な役割を担っている。p50およびp52のホモ二量体は一般的にκB部位転写の抑制因子であるが、p50およびp52はRelA、RelB、またはc-Relとヘテロ二量体を形成することで標的遺伝子の転写活性化に関与する。 ^{[ 31 ]} さらに、p50およびp52ホモ二量体は核タンパク質Bcl-3にも結合し、このような複合体は転写活性化因子として機能する。^{[ 32 ] [ 33 ] [ 34 ]}

刺激を受けていない細胞では、NF-κB二量体は、IκB（κB阻害因子）と呼ばれる阻害因子ファミリーによって細胞質内に隔離されます。IκBタンパク質は、アンキリンリピートと呼ばれる配列の複数のコピーを含むタンパク質です。IκBタンパク質は、そのアンキリンリピートドメインによってNF-κBタンパク質の核局在シグナル（NLS）を覆い隠し、細胞質内で不活性な状態に隔離します。^{[ 35 ]}

IκBは、N末端調節ドメイン、それに続く6つ以上のアンキリンリピート、およびC末端付近のPESTドメインを持つ関連タンパク質のファミリーです。IκBファミリーはIκBα、IκBβ、IκBε、およびBcl-3から構成されますが、最もよく研​​究されている主要なIκBタンパク質はIκBαです。p105とp100もC末端半分にアンキリンリピートが存在するため、IκBタンパク質として機能します。p100のC末端半分は、しばしばIκBδと呼ばれ、阻害因子としても機能します。^{[ 36 ] [ 37 ]} LTβR を介して伝達されるような発生刺激に応答したIκBδの分解は、NIK依存性の非カノニカル経路でNF-κB二量体の活性化を増強します。^{[ 36 ] [ 38 ]}

NF-κBの活性化は、シグナル誘導性のIκBタンパク質の分解によって開始されます。これは主に、IκBキナーゼ（IKK）と呼ばれるキナーゼの活性化によって起こります。IKKは、触媒サブユニットであるIKKαとIKKβのヘテロ二量体と、NEMO（NF-κB必須モジュレーター）またはIKKγと呼ばれる「マスター」制御タンパク質から構成されています。通常、細胞外からのシグナルによって活性化されると、IκBキナーゼはIκB制御ドメインにある2つのセリン残基をリン酸化します。これらのセリン（例えば、ヒトIκBαのセリン32と36）がリン酸化されると、IκBタンパク質はユビキチン化と呼ばれるプロセスによって修飾され、その後、プロテアソームと呼ばれる細胞構造によって分解されます。

IκB の分解により、NF-κB 複合体は核内に入り、核内で NF-κB の DNA 結合部位が近くにある特定の遺伝子の発現を「オン」にすることができる。NF-κB によるこれらの遺伝子の活性化は、炎症反応や免疫反応、細胞生存反応、細胞増殖などの特定の生理的反応につながる。NF-κB の核への移行は、免疫細胞化学的に検出でき、レーザー走査型サイトメトリーで測定できる。^{[ 39 ]} NF-κB は、自身の抑制因子である IκBα の発現をオンにする。新たに合成された IκBα は NF-κB を再び抑制し、自己フィードバック ループを形成するため、NF-κB 活性のレベルが振動する。^{[ 40 ]}さらに、エイズウイルスHIVを含むいくつかのウイルスは、ウイルス遺伝子の発現を制御するNF-κBの結合部位を持ち、それがウイルスの複製やウイルスの病原性に寄与している。HIV-1の場合、NF-κBの活性化は、少なくとも部分的には、潜伏状態の不活性ウイルスの活性化に関与している可能性がある。^{[ 41 ]} YopPは、ペストの原因菌であるペスト菌（Yersinia pestis）が分泌する因子であり、IκBのユビキチン化を阻害する。これにより、この病原体はNF-κB経路を効果的に阻害し、ペスト菌に感染したヒトの免疫応答をブロックする。^{[ 42 ]}

NF-κB活性の既知のタンパク質阻害因子に関して、その1つはIFRD1であり、これはHDAC3のp65へのリクルートを促進することにより、リジン310でのp65サブユニットのHDACを介した脱アセチル化を増強することでNF-κB p65の活性を抑制します。実際、IFRD1はp65およびHDAC3と三分子複合体を形成します。^{[ 43 ] [ 44 ]}

NAD ⁺ -依存性タンパク質脱アセチル化酵素であり長寿因子でもあるSIRT1は、NF-κBのRelA/p65サブユニットのリジン310を脱アセチル化することによりNF-κB遺伝子発現を阻害する。^{[ 45 ]}

リンフォトキシンβ受容体（LTβR）、BAFF、RANKLなどの特定の細胞分化または発生刺激は、非カノニカルNF-κB経路を活性化し、核内でNF-κB/RelB:p52二量体を誘導します。この経路では、受容体リガンド結合によるNF-κB誘導キナーゼ（NIK）の活性化により、NF-κB2前駆体タンパク質p100がリン酸化され、続いてプロテアソーム処理を経て、IKK1/IKKa依存的に成熟p52サブユニットへと変化します。その後、p52はRelBと二量体を形成し、核内でRelB:p52 DNA結合活性として現れます。RelB:p52は、恒常性維持に関わるリンホカインの発現を制御し、二次リンパ器官におけるリンパ器官形成およびリンパ球の輸送を指示します。^{[ 46 ]} NEMO-IKK2 を介した IκBα、-β、-ε の分解に依存する標準的なシグナル伝達とは対照的に、非標準的なシグナル伝達は NIK を介した p100 から p52 への処理に依存します。これらの 2 つの経路は、それぞれ異なる制御を受けているため、互いに独立していると考えられていました。しかし、非標準的な経路の構成要素である RelB と p52 の合成は、標準的な IKK2-IκB-RelA:p50 シグナル伝達によって制御されていることがわかりました。^{[ 47 ]}さらに、細胞環境内での標準的な二量体と非標準的な二量体、すなわち RelA:p50 と RelB:p52 の生成は、機構的に相互に関連しています。^{[ 47 ]}これらの解析は、統合された NF-κB システム ネットワークが RelA と RelB を含む二量体の両方の活性化の根底にあり、機能不全の標準経路が非標準経路を介しても異常な細胞応答につながることを示唆している。最も興味深いことに、最近の研究では、TNF 誘導標準シグナル伝達が炎症を起こしたリンパ組織で非標準の RelB:p52 活性を阻害し、リンパ球の侵入を制限することが明らかになった。^{[ 48 ]}メカニズム的には、TNF は LTβR 刺激細胞で NIK を不活性化し、p100 をコードするNfkb2 mRNAの合成を誘導した。これらが一緒に未処理の p100 を強力に蓄積し、RelB 活性を減弱させた。炎症を起こしたリンパ組織におけるリンパ球の侵入を決定するp100/ Nfkb2の役割は、広範な生理学的意味を持つ可能性がある。

リンパ器官形成における従来の役割に加えて、非カノニカルNF-κB経路は、カノニカルNF-κBシグナル伝達を調節することにより、微生物病原体に対する炎症性免疫応答を直接強化します。p100/ Nfkb2は、2つのNF-κB経路間の刺激選択的かつ細胞型特異的なクロストークを媒介し、Nfkb2を介したクロストークがマウスを腸管病原体から保護することが示されています。^{[ 49 ] [ 50 ]}一方、p100を介した調節の欠如は、RelBをTNF誘導カノニカルシグナル伝達の制御下に置きます。実際、多発性骨髄腫におけるp100/ Nfkb2の変異による不活性化は、TNFが持続的なRelB活性を誘導することを可能にし、骨髄腫細胞に化学療法薬に対する耐性を付与しました。^{[ 51 ]}

NF-κBは、自然免疫応答と獲得免疫応答の両方に関与する遺伝子を制御する主要な転写因子です。^{[ 52 ]} T細胞受容体またはB細胞受容体のいずれかが活性化されると、NF-κBは異なるシグナル伝達成分を介して活性化されます。T細胞受容体がリガンド結合すると、プロテインキナーゼLckがリクルートされ、CD3細胞質尾部のITAMをリン酸化します。 次に、 ZAP70がリン酸化されたITAMにリクルートされ、LATとPLC-γのリクルートを助け、 PKCの活性化を引き起こします。一連のリン酸化イベントを介して、キナーゼ複合体が活性化され、NF-κBは核内に入り、T細胞の発達、成熟、増殖に関与する遺伝子の発現を上方制御することができます。^{[ 53 ]}

細胞生存の媒介における役割に加えて、Mark Mattsonらの研究により、NF-κB は神経系において可塑性、学習、記憶における役割を含む多様な機能を有することが示されている。 ^{[ 54 ]}他の組織で NF-κB を活性化する刺激に加えて、神経系では成長因子 ( BDNF、NGF ) やグルタミン酸などのシナプス伝達によって NF-κB が活性化されることがある。^{[ 9 ]} 神経系におけるこれらの NF-κB 活性化因子はすべて IKK 複合体と標準経路に収束する。

近年、神経系における NF-κB の役割に大きな関心が寄せられています。現在の研究では、NF-κB はカニ^{[ 11 ] [ 12 ]} 、ショウジョウバエ^{[ 55 ]} 、マウス^{[ 9 ] [ 10 ]など、複数の生物の学習と記憶に重要であることが示唆されています。NF-κB は、シナプス可塑性[ 8 ] [ 56 ]}、シナプス機能^{[ 55 ] [ 57 ] [ 58} ] の調節、および樹状突起^{[ 59 ]}と樹状突起棘[ ^{58 ]の成長の調節によって、学習と記憶を部分的に制御している可能性があります}。

NF-κB結合部位を持つ遺伝子は学習後に発現が増加することが示されており^{[ 10 ]} 、神経系におけるNF-κBの転写標的が可塑性にとって重要であることを示唆している。可塑性と学習にとって重要である可能性のあるNF-κB標的遺伝子の多くは、成長因子（BDNF、NGF）^{[ 60 ]} 、サイトカイン（TNF-α、TNFR）^{[ 61 ]}、キナーゼ（PKAc ） ^{[ 56 ]}などである。

神経系における Rel ファミリー転写因子の役割を示す機能的証拠があるにもかかわらず、NF-κB の神経学的効果がニューロンにおける転写活性化を反映しているかどうかはまだ明らかではない。ほとんどの操作とアッセイは、生体内で見られる混合細胞環境、多数のグリア細胞を含む「神経細胞」培養、または腫瘍由来の「神経細胞」株で行われている。トランスフェクションやその他の操作がニューロンに特異的に標的とされている場合、測定されるエンドポイントは通常、電気生理学または遺伝子転写とはかけ離れた他のパラメーターである。高度に精製されたニューロン培養における NF-κB 依存性転写の慎重なテストでは、一般的に NF-κB 活性はほとんど、またはまったくないことが示されている。^{[ 62 ] [ 63 ]}

Some of the reports of NF-κB in neurons appear to have been an artifact of antibody nonspecificity.^[64] Of course, artifacts of cell culture—e.g., removal of neurons from the influence of glia—could create spurious results as well. But this has been addressed in at least two co-culture approaches. Moerman et al.^[65] used a coculture format whereby neurons and glia could be separated after treatment for EMSA analysis, and they found that the NF-κB induced by glutamatergic stimuli was restricted to glia (and, intriguingly, only glia that had been in the presence of neurons for 48 hours). The same investigators explored the issue in another approach, utilizing neurons from an NF-κB reporter transgenic mouse cultured with wild-type glia; glutamatergic stimuli again failed to activate in neurons.^[66] Some of the DNA-binding activity noted under certain conditions (particularly that reported as constitutive) appears to result from Sp3 and Sp4 binding to a subset of κB enhancer sequences in neurons.^[67] This activity is actually inhibited by glutamate and other conditions that elevate intraneuronal calcium. In the final analysis, the role of NF-κB in neurons remains opaque due to the difficulty of measuring transcription in cells that are simultaneously identified for type. Certainly, learning and memory could be influenced by transcriptional changes in astrocytes and other glial elements. And it should be considered that there could be mechanistic effects of NF-κB aside from direct transactivation of genes.

NF-κB is widely used by eukaryotic cells as a regulator of genes that control cell proliferation and cell survival. As such, many different types of human tumors have misregulated NF-κB: that is, NF-κB is constitutively active. Active NF-κB turns on the expression of genes that keep the cell proliferating and protect the cell from conditions that would otherwise cause it to die via apoptosis. In cancer, proteins that control NF-κB signaling are mutated or aberrantly expressed, leading to defective coordination between the malignant cell and the rest of the organism. This is evident both in metastasis, as well as in the inefficient eradication of the tumor by the immune system.^[68]

Normal cells can die when removed from the tissue they belong to, or when their genome cannot operate in harmony with tissue function: these events depend on feedback regulation of NF-κB, and fail in cancer.^[69]

NF-κBの欠陥はアポトーシスに対する感受性の増加をもたらし、細胞死の増加につながります。これは、NF-κBが抗アポトーシス遺伝子、特にTRAF1とTRAF2を制御し、ほとんどのアポトーシス過程の中心であるカスパーゼファミリー酵素の活性を阻害するためです。 ^{[ 70 ]}

腫瘍細胞では、例えば鼻咽頭癌の41% ^{[ 71 ]} 、大腸癌、前立腺癌、膵臓腫瘍などでNF-κB活性が亢進している。これは、NF-κB転写因子自体をコードする遺伝子、またはNF-κB活性を制御する遺伝子（IκB遺伝子など）の変異によるものである。さらに、一部の腫瘍細胞はNF-κBを活性化させる因子を分泌する^{[ 72 ] [ 73 ]} 。NF -κBを阻害すると、腫瘍細胞の増殖が停止したり、死滅したり、抗腫瘍剤の作用に対する感受性が高まったりする可能性がある^{[ 74 ] [ 75 ]} 。 そのため、NF-κBは抗癌療法の標的として製薬会社の間で活発な研究の対象となっている^{[ 76 ] 。}

しかし、説得力のある実験データによってNF-κBが腫瘍形成の重要な促進因子であることが特定され、NF-κB活性の抑制に基づく抗腫瘍療法の開発の確固たる根拠が作られたにもかかわらず、NF-κB活性が腫瘍細胞のアポトーシスと老化に対する感受性を高めることもデータで示されているため、抗NF-κB活性を癌治療における広範な治療戦略として検討する際には注意が必要である。さらに、標準的なNF-κBはFas転写活性化因子であり、代替NF-κBはFas転写抑制因子であることが示されている。^{[ 77 ]}したがって、NF-κBは癌細胞におけるFasを介したアポトーシスを促進するため、NF-κBの阻害はFasを介したアポトーシスを抑制し、宿主免疫細胞を介した腫瘍抑制を損なう可能性がある。

NF-κBは炎症に関与する多くの遺伝子を制御しているため、NF-κBが炎症性腸疾患、関節炎、敗血症、胃炎、喘息、動脈硬化症^{[ 78 ]}などの多くの炎症性疾患で慢性的に活性化していることがわかっているのは驚くべきことではありません。オステオプロテゲリン（OPG）などのNF-κB阻害因子の増加は、特に心血管疾患による死亡率の上昇と関連しています。^{[ 79 ] [ 80 ]} NF-κBの増加は統合失調症とも関連付けられています。^{[ 81 ]}最近、NF-κBの活性化は、骨格筋およびサルコペニアにおけるタバコの煙の異化作用の可能性のある分子メカニズムとして示唆されています。^{[ 82 ]}研究によると、炎症時には細胞の機能は、隣接する細胞との接触やホルモンの組み合わせ、特に特定の受容体を介して作用するサイトカインに反応して活性化されるシグナルに依存することが示されています。^{[ 83 ]}組織内の細胞の表現型は、他の細胞との機能を協調させるフィードバックシグナルの相互刺激によって発達します。これは、組織が炎症にさらされたときの細胞機能の再プログラミング中に特に顕著です。なぜなら、細胞は表現型を変化させ、炎症の原因が除去された後に組織を再生する準備となる遺伝子の組み合わせを徐々に発現するからです。^{[ 83 ] [ 84 ]}特に重要なのは、組織常在細胞と免疫系の循環細胞の間で発生するフィードバック応答です。^{[ 84 ]}

多様な細胞型と免疫系との間のフィードバック応答の忠実性は、NF-κBによって活性化される遺伝子の範囲を制限するメカニズムの完全性に依存しており、効果的な免疫応答に寄与する遺伝子の発現のみを可能にし、その後、炎症の解消後に組織機能の完全な回復を可能にします。^{[ 84 ]} がんでは、炎症刺激に応答して遺伝子発現を調節するメカニズムが変化し、細胞が自身の生存を、表現型と組織の他の部分との機能を協調させるメカニズムと結びつけなくなるほどになります。^{[ 69 ]}これは、NF-κB活性の調節が著しく損なわれている場合によく見られ、がん細胞が異常なNF-κB標的遺伝子群を発現することを可能にします。^{[ 85 ]}その結果、がん細胞が異常に機能するだけでなく、周囲の組織の細胞も機能を変化させ、生物を単独でサポートしなくなります。さらに、がんの微小環境にあるいくつかの種類の細胞が、がんの増殖をサポートするために表現型を変化させる可能性があります。^{[ 86 ] [ 87 ] [ 88 ]}したがって、炎症は組織構成要素の忠実性を試すプロセスである。なぜなら、組織再生につながるプロセスは、多様な細胞型間の遺伝子発現の協調を必要とするからである。^{[ 83 ] [ 89 ]}

NEMO欠損症候群は、 IKBKGの欠陥に関連するまれな遺伝性疾患であり、NEMO足場タンパク質がNF-κBの活性化に関与できなくなる。この疾患は主に男性に発症し（IKBKG遺伝子はX染色体上にあるため）、症状と予後は非常に多様である。^{[ 90 ]}

NF-κBは肥満や加齢に伴って発現が増加し、^{[ 91 ]}その結果、抗炎症性、オートファジー促進性、抗インスリン抵抗性タンパク質であるサーチュイン1のレベルが低下します。NF-κBはマイクロRNA miR-34aのレベルを上昇させ、miR-34aはプロモーター領域に結合することでニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（NAD）合成を阻害し、^{[ 92 ]}その結果、サーチュイン1のレベルが低下します。

NF-κBとインターロイキン1αは、老化細胞において互いに誘導し合い、正のフィードバックループを形成して老化関連分泌表現型（SASP）因子の産生を引き起こす。 ^{[ 93 ]} NF-κBとNAD分解酵素CD38も互いに誘導し合う。^{[ 94 ]}

NF-κBは、損傷に対する細胞応答の中心的な構成要素である。^{[ 95 ]} NF-κBは、正常または加速老化を 起こすさまざまな細胞型で活性化される。^{[ 95 ]} NF-κB活性化の遺伝的または薬理学的阻害は、多くの老化関連症状および病態の発症を遅らせることができる。^{[ 95 ]}この効果は、NF-κBの減少がDNAを損傷する可能性のあるミトコンドリア由来の活性酸素種の産生を減少させるという発見によって部分的に説明できる可能性がある。^{[ 95 ]}

NF-κBは、刺激への依存の発達と維持を促進するΔFosBの誘導転写標的の1つである。 ^{[ 96 ] [ 97 ] [ 98 ]}尾状核被殻では、NF-κB誘導は運動量の増加と関連しているが、側坐核では、NF-κB誘導は報酬感作を介して薬物の正の強化効果を高める。^{[ 97 ]}