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| 名前 | |
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| IUPAC名
2-(1H-イミダゾール-4-イル)エタナミン
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| 識別子 | |
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3Dモデル（JSmol）
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| チェビ |
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| チェムBL |
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| ケムスパイダー |
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| ドラッグバンク |
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| ECHA 情報カード | 100.000.092 |
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| ケッグ |
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| メッシュ | ヒスタミン |
パブケム CID
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| ユニ |
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CompTox ダッシュボード ( EPA )
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| プロパティ | |
| Ｃ5Ｈ9Ｎ3 | |
| モル質量 | 111.148 グラムモル−1 |
| 融点 | 83.5 °C (182.3 °F; 356.6 K) |
| 沸点 | 209.5 °C (409.1 °F; 482.6 K) |
| 冷水、温水に容易に溶ける[1] | |
| 他の溶媒への 溶解性 | メタノールに容易に溶ける。ジエチルエーテルに極めてわずかに溶ける。[1]エタノールに容易に溶ける。 |
| ログP | −0.7 [2] |
| 酸性度（p Ka） | イミダゾール：6.04 末端NH2 ： 9.75 [2] |
| 薬理学 | |
| L03AX14 ( WHO ) V04CG03 ( WHO ) (リン酸) | |
特に記載がない限り、データは標準状態（25 °C [77 °F]、100 kPa）の材料に関するものです。
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 インフォボックス参照
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ヒスタミンは、局所免疫応答の伝達に関与する有機窒素化合物であり、腸の生理機能の調節や、脳、脊髄、子宮の神経伝達物質としての働きもしている。[3] [4] 1910年に発見されたヒスタミンは、古典的な内分泌腺の関与なしに生成されるため、局所ホルモン（オートコイド）であると考えられてきたが、近年、ヒスタミンは中枢神経伝達物質として認識されている。[5]ヒスタミンは炎症反応に関与しており、掻痒のメディエーターとして中心的な役割を果たしている。[6]外来病原体に対する免疫反応の一部として、ヒスタミンは好塩基球と近くの結合組織にある肥満細胞によって生成される。ヒスタミンは、白血球といくつかのタンパク質に対する毛細血管の透過性を高め、感染組織内の病原体に作用できるようにする。[7]イミダゾール環にエチルアミン鎖が結合した構造で、生理的条件下では側鎖のアミノ基がプロトン化される。
プロパティ
ヒスタミン塩基は鉱油マルとして得られ、83～84℃で融解します。[8]塩酸塩[9]およびリン塩[10]は白色の吸湿性 結晶を形成し、水またはエタノールに容易に溶解しますが、エーテルには溶解しません。水溶液中では、ヒスタミンのイミダゾール環は2つの互変異性体として存在し、2つの窒素原子のどちらがプロトン化されているかで識別されます。側鎖から遠い窒素は「テレ」窒素で小文字のタウ記号で示され、側鎖に近い窒素は「プロス」窒素でパイ記号で示されます。テレ互変異性体であるN τ -H -ヒスタミンは、プロス互変異性体であるN π -H -ヒスタミンよりも溶液中で好ましいです。
ヒスタミンには2つの基本中心、すなわち脂肪族アミノ基と、イミダゾール環のまだプロトンを持たない窒素原子があります。生理学的条件下では、脂肪族アミノ基（p Kaは約9.4）はプロトン化されますが、イミダゾール環の2番目の窒素（p Ka ≈ 5.8）はプロトン化されません。[11] したがって、ヒスタミンは通常、一価のカチオンにプロトン化されます。人間の血液はわずかに塩基性であるため（正常なpH範囲は7.35〜7.45）、人間の血液中に存在するヒスタミンの主な形態は、脂肪族窒素で一価です。ヒスタミンはモノアミン神経伝達物質です。
合成と代謝
ヒスタミンは、アミノ酸ヒスチジンの脱炭酸反応（ L-ヒスチジン脱炭酸酵素による触媒反応）から生成されます。ヒスタミンは親水性の血管作動性アミンです。
ヒスタミンは一旦形成されると、貯蔵されるか、または主な分解酵素であるヒスタミン-N-メチルトランスフェラーゼまたはジアミンオキシダーゼによって急速に不活性化されます。中枢神経系では、シナプスに放出されたヒスタミンは主にヒスタミン-N-メチルトランスフェラーゼによって分解されますが、他の組織では両方の酵素が役割を果たす可能性があります。MAO -BやALDH2などの他のいくつかの酵素は、ヒスタミンの即時代謝物をさらに処理して排泄またはリサイクルします。
細菌も、動物に見られるものとは無関係なヒスチジン脱炭酸酵素を使ってヒスタミンを生成することができる。非感染性の食中毒であるスコンブロイド中毒は、腐った食品、特に魚に含まれる細菌によるヒスタミン生成が原因である。発酵食品や発酵飲料には、発酵細菌や酵母による同様の変換により、自然に少量のヒスタミンが含まれている。 日本酒には20～40 mg/Lのヒスタミンが含まれており、ワインには2～10 mg/Lのヒスタミンが含まれている。[12]
保管と放出
体内のヒスタミンのほとんどは、肥満細胞の顆粒と好塩基球と呼ばれる白血球で生成されます。肥満細胞は、鼻、口、足、体内表面、血管など、損傷の可能性がある部位に特に多く存在します。非肥満細胞ヒスタミンは、脳の視床下部領域を含むいくつかの組織に存在し、神経伝達物質として機能します。ヒスタミンが貯蔵および放出されるもう1つの重要な部位は、胃の腸クロム親和性細胞様（ECL）細胞です。
肥満細胞と好塩基球のヒスタミン放出の最も重要な病態生理学的メカニズムは免疫学的です。これらの細胞は、その膜に付着したIgE 抗体によって感作されると、適切な抗原にさらされると脱顆粒します。モルヒネやクラーレアルカロイドなどの薬物を含む特定のアミンやアルカロイドは、顆粒内のヒスタミンを置換し、その放出を引き起こします。ポリミキシンなどの抗生物質もヒスタミン放出を刺激することがわかっています。
ヒスタミンの放出は、アレルゲンが肥満細胞に結合した IgE 抗体に結合すると発生します。IgE の過剰産生を抑えることで、アレルゲンが十分な遊離 IgE を見つけて肥満細胞からのヒスタミン放出を引き起こす可能性が低くなる可能性があります。
劣化
ヒスタミンは免疫反応として肥満細胞から放出され、その後主に2つの酵素によって分解されます。AOC1遺伝子によってコード化されるジアミンオキシダーゼ（DAO）と、 HNMT遺伝子によってコード化されるヒスタミン-N-メチルトランスフェラーゼ（HNMT）です。これらの遺伝子における一塩基多型（SNP）の存在は、潰瘍性大腸炎から自閉症スペクトラム障害（ASD）まで、さまざまな疾患と関連しています。 [13]ヒスタミン分解は、本来は無害な物質に対するアレルギー反応の予防に不可欠です。
DAOは典型的には小腸粘膜の絨毛の先端にある上皮細胞で発現している。 [14] DAO活性の低下は、胃腸障害や広範囲にわたる食物不耐症と関連している。これは、腸管上皮細胞を通じたヒスタミン吸収の増加によるもので、血流中のヒスタミン濃度が上昇する。[15]ある研究では、グルテン過敏症の片頭痛患者はDAO血清レベルが低いことと正の相関関係にあることがわかった。 [16] AOC1遺伝子のABP1アレルの変異は潰瘍性大腸炎と関連しているため、DAO活性の低下はより深刻な結果をもたらす可能性がある。 [17] rs2052129、rs2268999、rs10156191、rs1049742アレルのヘテロ接合性またはホモ接合性の劣性遺伝子型は、DAO活性低下のリスクを高めた。[18] DAO活性が低下する遺伝子型の人は、アレルギー反応を弱めるために、アルコール、発酵食品、熟成食品など、ヒスタミンを多く含む食品を避けることができます。また、摂取しているプロバイオティクスにヒスタミン産生菌株が含まれているかどうかに注意し、適切なサポートを受けるために医師に相談する必要があります[要出典]。
HNMTは中枢神経系で発現しており、マウスでは中枢神経系が欠損すると攻撃的行動や睡眠覚醒周期の異常につながることが示されています。[19]脳内のヒスタミンは神経伝達物質として多くの神経生理学的機能を調節するため、ヒスタミン調節を標的とした薬剤の開発に重点が置かれてきました。吉川らは、C314T、A939G、G179A、およびT632Cの多型がすべてHNMT酵素活性とさまざまな神経疾患の発症にどのように影響するかを調査しています。[ 15]これらの変異は、プラスの影響もマイナスの影響も及ぼします。ADHD患者の中には、ヒスタミン放出が一因となって、食品添加物や保存料に反応して症状が悪化することが示されている人もいます。二重盲検プラセボ対照クロスオーバー試験では、チャレンジ飲料を摂取した後に症状が悪化したADHDの子供は、T939CおよびThr105IleのHNMT多型を持つ可能性が高かった。 [20]神経炎症と認知におけるヒスタミンの役割は、自閉症スペクトラム障害（ASD）を含む多くの神経疾患の研究対象となっている。HNMT遺伝子のde novo欠失もASDと関連している。[13]
肥満細胞は、抗原から体を守り、腸内細菌叢の恒常性を維持することで、免疫学的に重要な役割を果たしています。肥満細胞は、免疫系による炎症反応を誘発する警報として機能します。消化器系に存在することで、体内に侵入する病原体に対する初期の障壁としての役割を果たすことができます。広範囲にわたる過敏症やアレルギー反応に苦しむ人は、肥満細胞活性化症候群（MCAS）を患っている可能性があります。この症候群では、肥満細胞から過剰な量のヒスタミンが放出され、適切に分解されません。ヒスタミンの異常な放出は、欠陥のある肥満細胞からの内部信号の機能不全、またはチロシンキナーゼKitの変異によるクローン肥満細胞集団の発生によって引き起こされる可能性があります。[21]このような場合、体は過剰なヒスタミンを適切に排除するのに十分な分解酵素を生成できない可能性があります。 MCASは症状的に非常に広範囲の疾患として特徴付けられるため、診断が難しく、過敏性腸症候群や線維筋痛症など、さまざまな疾患と誤診される可能性があります。[21]
ヒスタミンは、免疫系の過敏性に関連する疾患の潜在的な原因としてしばしば研究されている。喘息患者では、肺におけるヒスタミン受容体の異常な活性化が気管支けいれん、気道閉塞、および過剰な粘液の生成と関連している。ヒスタミン分解の変異は、喘息のみの患者よりも、喘息とアレルゲン過敏症を併発している患者でより一般的である。HNMT-464 TTおよびHNMT-1639 TT多型は、アレルギー性喘息の小児に有意に多く見られ、後者はアフリカ系アメリカ人の小児に過剰に代表される。[22]
作用機序
ヒトにおいて、ヒスタミンは主にH1からH4と呼ばれるGタンパク質共役ヒスタミン受容体に結合することでその効果を発揮します。 [ 23 ] 2015 年現在、ヒスタミンは脳と腸管上皮のリガンド依存性塩素イオンチャネルを活性化すると考えられています。[23] [24][アップデート]
体内での役割
ヒスタミンは他の生体分子（原子17個のみ）に比べると小さいですが、体内で重要な役割を果たしています。23種類の生理機能に関与していることが知られています。ヒスタミンは、その化学的性質により結合に多様性があるため、多くの生理機能に関与していることが知られています。ヒスタミンはクーロン性（電荷を運ぶことができる）、立体配座、柔軟性を備えています。これにより、相互作用して結合しやすくなります。[29]
血管拡張と血圧低下
ヒスタミンを静脈注射すると血圧が下がることは100年以上前から知られています。[30]根本的なメカニズムは、血管の透過性亢進と血管拡張の両方に関係しています。ヒスタミンが内皮細胞に結合すると、細胞が収縮し、血管からの漏出が増加します。また、一酸化窒素、内皮由来過分極因子、その他の化合物など、さまざまな血管平滑筋細胞弛緩剤の合成と放出を刺激し、血管拡張を引き起こします。[31]これら2つのメカニズムは、アナフィラキシーの病態生理学において重要な役割を果たしています。
鼻粘膜への影響
血管透過性が高まると、毛細血管から組織に体液が漏れ出し、アレルギー反応の典型的な症状である鼻水や涙目を引き起こします。アレルゲンは鼻腔粘膜のIgEを多く含む肥満細胞に結合することができます。これにより、3つの臨床反応が引き起こされます。[32]
睡眠覚醒調節
ヒスタミンは、哺乳類の視床下部から突出するヒスタミン作動性ニューロンから放出される神経伝達物質です。これらのニューロンの細胞体は、後視床下部の結節乳頭核(TMN)と呼ばれる部分にあります。この領域のヒスタミンニューロンは脳のヒスタミン系を構成し、脳全体に広く突出し、皮質、内側前脳束、他の視床下部核、内側中隔、対角帯核、腹側被蓋野、扁桃体、線条体、黒質、海馬、視床などへの軸索投射が含まれます。 [33] TMN のヒスタミンニューロンは、睡眠覚醒周期の調節に関与しており、活性化されると覚醒を促進します。[34] TMNのヒスタミンニューロンの神経発火率は、個人の覚醒状態と強い正の相関関係にある。これらのニューロンは覚醒時には急速に発火し、リラックス/疲労時にはよりゆっくりと発火し、レム睡眠とノンレム睡眠（非レム睡眠）時には完全に発火を停止する。[35]
第一世代のH 1抗ヒスタミン薬（すなわち、ヒスタミン受容体 H 1の拮抗薬）は、血液脳関門を通過することができ、結節乳頭核のヒスタミン H 1受容体に拮抗することで眠気を引き起こします。新しいクラスの第二世代 H 1抗ヒスタミン薬は、血液脳関門を容易に透過しないため、鎮静を引き起こす可能性は低くなりますが、個々の反応、併用薬、および投与量によって鎮静効果の可能性が高まる可能性があります。対照的に、ヒスタミン H 3受容体拮抗薬は覚醒を高めます。第一世代 H 1抗ヒスタミン薬の鎮静効果と同様に、ヒスタミン生合成の阻害または TMN のヒスタミン放出ニューロンの損失（すなわち、変性または破壊）によって、警戒を維持できなくなる可能性があります。
胃酸分泌
胃のエンテロクロマフィン様細胞はヒスタミンを放出し、H 2受容体を介して壁細胞を刺激します。これにより血液から二酸化炭素と水が取り込まれ、炭酸脱水酵素によって炭酸に変換されます。酸は壁細胞内で水素と重炭酸イオンに解離します。重炭酸イオンは血流に戻り、水素は胃腔に送り込まれます。胃の pH が低下するとヒスタミンの放出は停止します。[医学的引用が必要] ラニチジンやファモチジンなどの拮抗分子はH 2受容体をブロックしてヒスタミンの結合を防ぎ、水素イオンの分泌を減少させます。[医学的引用が必要]
保護効果
ヒスタミンはニューロンに対して刺激作用を持つ一方で、痙攣、薬物過敏症、脱神経過敏症、虚血性病変、ストレスに対する感受性から保護する抑制作用も持つ。[36]また、ヒスタミンは記憶や学習を忘れるメカニズムを制御するとも示唆されている。[37]
勃起と性機能
シメチジン、ラニチジン、リスペリドンなどのヒスタミンH2受容体拮抗薬による治療中に、性欲減退や勃起不全が起こることがある。[38]心因性インポテンスの男性の海綿体にヒスタミンを注射すると、74%で完全または部分的な勃起が得られる。[39] H2受容体拮抗薬は、テストステロンとアンドロゲン受容体の機能的結合を低下させることで性機能障害を引き起こす可能性が示唆されている。 [38]
統合失調症
統合失調症患者の脳脊髄液中のヒスタミン代謝物が増加し、 H1受容体結合部位の効率が低下します。多くの非定型抗精神病薬はヒスタミン産生を増加させる効果があり、これは統合失調症患者のヒスタミンレベルが不均衡になっているためと考えられます。[40]
多発性硬化症
多発性硬化症の治療のためのヒスタミン療法は現在研究中です。異なる H 受容体は、この疾患の治療に異なる影響を及ぼすことが知られています。ある研究では、H 1受容体と H 4受容体は、MS の治療において逆効果であることが示されています。H 1受容体と H 4受容体は、血液脳関門の透過性を高め、中枢神経系への不要な細胞の浸潤を増加させると考えられています。これにより炎症が起こり、MS の症状が悪化する可能性があります。H 2受容体と H 3受容体は、MS 患者の治療に役立つと考えられています。ヒスタミンは T 細胞の分化を助けることが示されています。これは、MS では体の免疫系が神経細胞の自身のミエリン鞘を攻撃するため重要です (これにより、シグナル伝達機能が失われ、最終的には神経が変性します)。T 細胞の分化を助けることで、T 細胞は体自身の細胞を攻撃する可能性が低くなり、代わりに侵入者を攻撃するようになります。[41]
障害
免疫システムの不可欠な部分として、ヒスタミンは免疫システム障害[42]やアレルギーに関与している可能性があります。肥満細胞症は、過剰なヒスタミンを産生する肥満細胞の増殖が起こるまれな病気です。[43]
ヒスタミン不耐症は、食品中のヒスタミンを摂取したことによる一連の有害反応（顔面紅潮、痒み、鼻炎など）と推定される。主流の理論では、摂取したヒスタミンに対する有害反応が存在する可能性は認めているが、ヒスタミン不耐症を診断可能な別の病状として認識していない。[44]
ヒスタミンが健康と病気に果たす役割は、現在も研究が続けられている分野です。たとえば、ヒスタミンとカルシトニン遺伝子関連ペプチド (CGRP) の血漿濃度が著しく上昇している場合、ヒスタミンは片頭痛発作と潜在的に関連しているのではないかと研究されています。この 2 つの物質は強力な血管拡張剤で、三叉神経血管系内で互いの放出を刺激し合うことが実証されており、このメカニズムが片頭痛の発症を誘発する可能性があります。ジアミン酸化酵素をコードするAOC1遺伝子の変異によりヒスタミン分解が欠損している患者では、ヒスタミンを多く含む食事が片頭痛を誘発することが観察されており、これは外因性ヒスタミンとCGRPの間に機能的な関係がある可能性を示唆しており、食事誘発性片頭痛の発生を理解する上で役立つ可能性がある。そのため、ヒスタミンの役割、特にCGRPとの関係は、片頭痛の発症と悪化の根底にあるメカニズムを解明するための有望な研究分野であり、特に食事誘発因子やヒスタミン代謝に関連する遺伝的素因との関連において重要である。[45]
測定
ヒスタミンは生体アミンであり、免疫反応、胃酸分泌、神経調節など多くの生理機能に関与している。しかし、ヒスタミンは代謝が速いため、血漿中のヒスタミン濃度を直接測定することは困難である。[46]
ヒスタミンの急速な代謝に対する解決策として、24時間尿サンプル中のヒスタミンとその代謝物、特に1,4-メチルイミダゾール酢酸の測定は、ヒスタミン測定の効率的な代替手段となります。なぜなら、これらの代謝物の値はヒスタミン自体よりもはるかに長い期間高いままであるからです。[47]
民間の検査機関では、ヒスタミンの代謝物である1,4-メチルイミダゾール酢酸の24時間尿サンプル検査を提供しています。ヒスタミン代謝の特異性のため、血清中のヒスタミンを直接測定しても診断価値が低いため、この検査は体内のヒスタミン代謝を評価する上で貴重なツールです。[48] [49] [50]
尿検査では、24時間以内に排泄された尿をすべて採取し、1,4-メチルイミダゾール酢酸の存在を分析する。この包括的なアプローチにより、長期間にわたるヒスタミン代謝をより正確に反映することができる。そのため、民間の検査機関が提供する1,4-メチルイミダゾール酢酸尿検査は、現在、ヒスタミン代謝速度を測定する最も信頼性の高い方法であり、医療従事者が個人の健康状態を評価するのに役立つ可能性がある。[51] [52]例えば、間質性膀胱炎の診断など。[53]
歴史
ヒスタミン（当時はβ-イミダゾリルエチルアミンと呼ばれていた）の特性は、1910年にイギリスの科学者ヘンリー・H・デールとPP・レイドローによって初めて記述されました。[54] 1913年までにヒスタミンという名前が使用され、ヒスト- +アミンの組み合わせ形式が使用され、「組織アミン」が生成されました。
「H 物質」または「物質 H」は、医学文献では、皮膚のアレルギー反応や炎症に対する組織の反応で放出されるヒスタミンまたは仮説上のヒスタミン様拡散性物質を指すために時々使用されます。
参照
参考文献
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外部リンク
- ヒスタミン MS スペクトル
- PDB内のタンパク質に結合したヒスタミン