モノアミン放出剤

モノアミン放出剤（MRA）、または単にモノアミン放出剤は、シナプス前ニューロンからシナプスへの1つ以上のモノアミン神経伝達物質の放出を誘導し、神経伝達物質の細胞外濃度の増加をもたらし、それによってそれらの神経伝達物質によるシグナル伝達を強化する薬物である。^{[2] [3] [4] [1] [5]}モノアミン神経伝達物質には、セロトニン、ノルエピネフリン、ドーパミンが含まれ、モノアミン放出剤はこれらの神経伝達物質の1つ以上の放出を誘導することができる。^{[2] [3] [4] [1] [5]}

モノアミン放出剤は、セロトニントランスポーター（SERT）、ノルエピネフリントランスポーター（NET）、ドーパミントランスポーター（DAT）などのモノアミントランスポーター（MAT）の方向を逆転させることで作用し、シナプスモノアミン神経伝達物質の再取り込みではなく、非小胞性細胞質モノアミン神経伝達物質の排出を促進します。^{[5] [6] [1] [7]すべてではありませんが、多くのモノアミン放出剤は、}小胞モノアミントランスポーター2 （VMAT2）の方向も逆転させ、それによってさらに小胞モノアミン神経伝達物質の細胞質への排出をもたらします。^[5]

様々な種類の薬物が、モノアミン神経伝達物質の放出を介して、身体や脳に作用を及ぼします。^{[2] [3]}これらには、アンフェタミン、メタンフェタミン、フェンテルミンなどのドーパミンやノルエピネフリンの放出剤として作用する精神刺激薬や食欲抑制薬、エフェドリンやプソイドエフェドリンなどのノルエピネフリンの放出剤として作用する交感神経刺激薬、フェンフルラミンやクロルフェンテルミンなどのセロトニンの放出剤として作用する非刺激性食欲抑制薬、MDMAなどのセロトニンやその他のモノアミンの放出剤として作用するエンタクトゲンが含まれます。^{[2] [3]}フェネチルアミンやトリプタミンなどの微量アミン、およびモノアミン神経伝達物質自体は、内因性のモノアミン放出剤です。^{[2] [3] [4]}内因性メディエーターによるモノアミンの放出は、何らかの生理学的調節役割を果たしていると考えられています。^[4]

MRAは、同様にシナプスモノアミン神経伝達物質のレベルを上昇させ、モノアミン作動性シグナル伝達を強化するが、異なるメカニズムで作用するモノアミン再取り込み阻害剤（MRI）やモノアミン作動性活動増強剤（MAE）とは区別する必要がある。^{[5] [1] [8] [9]}

MRAは主に放出するモノアミンによって分類できるが、これらの薬剤はスペクトル上に存在する：^{[2] [3] [4] [5]}

• 1つの神経伝達物質を 選択的に
  • セロトニン放出剤（SRA）（例：クロルフェンテルミン、MMAI）
  • ノルエピネフリン放出剤（NRA）（例：エフェドリン、プソイドエフェドリン）
  • ドーパミン放出剤（DRA）（既知の例なし）
• 非選択的、2つ以上の神経伝達物質を放出する
  • ノルエピネフリン・ドーパミン放出薬（NDRA）（例：アンフェタミン、メタンフェタミン）
  • セロトニン・ノルエピネフリン放出薬（SNRA）（例：フェンフルラミン、MDAI）
  • セロトニン・ドーパミン放出剤（SDRA）（例：5-クロロ-αMT）
  • セロトニン・ノルエピネフリン・ドーパミン放出薬（SNDRA）（例：MDMA）

MRA の選択性の違いは、モノアミントランスポーターの基質としての親和性の違いによるものであり、モノアミン作動性ニューロンにアクセスしてモノアミン神経伝達物質の放出を誘導する能力も異なります。

現時点では、選択的DRAは知られていない。これは、DAT親和性をNET親和性から分離し、同時に放出効能を保持することが極めて困難であることが判明しているためである。^[10]トリプタミン、(+)- α-エチルトリプタミン(αET)、5-クロロ-αMT、5-フルオロ-αETなど、いくつかの選択的SDRAが知られている。^{[11] [12]しかし、セロトニン放出の他に、これらの化合物は、セロトニン}5-HT _2A受容体（幻覚作用を伴う）を含む非選択的セロトニン受容体作動薬としても作用し、そのいくつかはモノアミン酸化酵素阻害剤として作用することが知られている。^{[11] [12]}

MRAは、異なるモノアミン神経伝達物質の放出を誘導する選択性に応じて、さまざまな効果を生み出すことができます。 ^[3]

クロルフェンテルミンなどの選択的セロトニン再取り込み阻害薬は、不快で無気力な作用があるとされている。^{[13] [14]メチレンジ}オキシメタンフェタミン（MDMA）などのドーパミン放出も刺激する選択性の低いセロトニン再取り込み阻害薬は、より心地よく、より確実に気分を高め、エネルギーと社交性を高めるとされている。^{[15]セロトニン再取り込み阻害薬は、}食欲抑制剤やエンタクトゲンとして使用されている。また、選択的セロトニン再取り込み阻害薬（SSRI）と比較してセロトニンレベルをはるかに大きく上昇させることができるため、より効果的な抗うつ薬や抗不安薬として使用することが提案されている。^[16]

DRAは通常、ノルエピネフリンとドーパミンの両方に対して非選択的であり、精神刺激作用があり、エネルギー、意欲、気分の高揚、多幸感の増加を引き起こします。^{[17]他の変数は、}注入速度（DRAの肯定的な効果の増加）や心理的期待効果など、主観的な効果に大きく影響する可能性があります。^{[18]これらは、}注意欠陥多動性障害（ADHD）の治療、食欲抑制剤、覚醒促進剤として、また意欲を高めるために使用され、娯楽目的および乱用される薬物です。

選択的NRAは精神活性作用が最小限であるが、エフェドリンで実証されているように、プラセボと区別され、好意的な傾向がある。^{[19]また、}ノルエピネフリン再取り込み阻害剤であるレボキセチンとは対照的に、パフォーマンスを向上させる可能性がある。^{[20] [21] [22]中枢}作用に加えて、NRAは心拍数、血圧、および心収縮力の増加などの末梢交感神経刺激作用を生み出す。これらは鼻づまり除去薬や気管支拡張薬として使用されるが、覚醒促進薬、食欲抑制薬、および抗低血圧薬としても使用されている。これらはさらに、例えばスポーツにおいてパフォーマンス向上薬として使用されている。

MRA は、さまざまな複雑な作用機序によってモノアミン神経伝達物質の放出を引き起こします。これらは主に、ドーパミントランスポーター (DAT)、ノルエピネフリントランスポーター (NET)、セロトニントランスポーター (SERT) などの細胞膜トランスポーターを介してシナプス前ニューロンに入ります。外因性のフェネチルアミン、アンフェタミン、メタンフェタミンなど、一部はさまざまな程度で細胞膜を直接拡散することもできます。シナプス前ニューロン内に入ると、小胞モノアミントランスポーター 2 (VMAT2) を介したモノアミン神経伝達物質の再取り込みを阻害し、VMAT2 での逆輸送を誘導してシナプス小胞に貯蔵されている神経伝達物質を細胞質に放出します。 MRA は細胞内受容体TAAR1にアゴニストとして結合し、タンパク質キナーゼを介してリン酸化カスケードを引き起こし、その結果、細胞膜にあるモノアミントランスポーター(ドーパミントランスポーター、ノルエピネフリントランスポーター、セロトニントランスポーター) がリン酸化されます。リン酸化されると、これらのトランスポーターはモノアミンを逆方向に輸送します(つまり、モノアミンをニューロン細胞質からシナプス間隙に移動します)。^[23] VMAT2 と TAAR1 での MRA の複合効果により、神経伝達物質がシナプス小胞と細胞質からシナプス間隙に放出され、そこで関連するシナプス前自己受容体とシナプス後受容体に結合します。特定の MRA は、モノアミン神経伝達を促進する他のシナプス前細胞内受容体と相互作用します (例、メタンフェタミンはσ ₁受容体のアゴニストでもあります)。

アンフェタミンによるTAAR1の活性化がモノアミントランスポーターを逆転させ、モノアミンの放出を媒介することができるという知見があるにもかかわらず、^{[23] [24] [25] [26]、}リチャード・B・ロスマンやデビッド・J・ヒールなどの専門家によるモノアミン放出剤に関する主要な文献レビューでは、モノアミン輸送逆転の性質は十分に理解されていない、および/またはTAAR1活性化については言及されていないと述べられています。^{[5] [6] [1] [7]さらに、アンフェタミンはTAAR1}ノックアウトマウスで精神刺激薬のような効果とドーパミンおよびノルエピネフリンの放出を誘導し続けます。^{[23] [27] [28] [29] [30]}実際、TAAR1ノックアウトマウスはアンフェタミンの効果に非常に敏感であり、TAAR1の活性化は精神刺激薬の線条体ドーパミン作動性効果を阻害するようです。^{[23] [28] [27] [29] [30]}さらに、（ヒト）TAAR1に結合せず、かつ/または活性化しない基質型MRAが多数知られており、その中にはほとんどのカチノン、エフェドリン、4-メチルアンフェタミン、4-メチルアミノレックス 誘導体などがある。^{[31] [32] [33] [34]}

モノアミン放出剤として機能する化合物には、制約があり比較的小さい分子サイズが要求される。^[5]これは、化合物がモノアミントランスポーターの基質として機能し、それによってこれらのタンパク質によってモノアミン作動性ニューロン内に輸送され、モノアミン神経伝達物質の放出を誘発できるほど小さくなければならないためである。 ^[5]放出剤のサイズ制約を超える化学的特徴を持つ化合物は、代わりに部分放出剤、再取り込み阻害剤として機能するか、不活性となる。^[5]部分放出剤は、従来の完全放出剤と比較して、モノアミン神経伝達物質の放出における最大効力が低下する。^[5]

ドーパミン再取り込み阻害剤（DRI）は、強力な精神刺激、陶酔、強化効果をもたらすコカイン、WIN-35428（β-CFT）、メチルフェニデートなどの典型的または従来のDRIと、そのような効果をもたらさないか、そのような効果を大幅に低減させるバノキセリン（GBR-12909）、モダフィニル、ベンズトロピン、ブプロピオンなどの非定型DRIの2種類に分類されています。 ^{[7] [6] [5] [35]}典型的なDRIは実際には主にDRIとして作用しているのではなく、アンフェタミンなどの従来の基質型DRAとは異なるメカニズムを介してドーパミン放出剤（DRA）として作用しているのではないかと提案されています。^[7]さまざまな証拠がこの仮説を支持し、そうでなければ混乱を招く調査結果を説明するのに役立ちます。^[7]このモデルでは、典型的なコカイン様DRIは、従来の基質型DRAと区別するために、ドーパミントランスポーター（DAT）「逆作動薬」という新しいラベルで呼ばれています。 ^[7]別の理論では、典型的なDRIと非典型的なDRIは異なる構造でDATを安定化し、典型的なDRIは外向きの開いた構造をもたらし、非典型的なDRIとは異なる薬理学的効果を生み出します。^{[6] [5] [35] [36]}

アンフェタミンやメタンフェタミンなどのアンフェタミンや、 フェネチルアミン、トリプタミン、チラミンなどの微量アミンなどの一部の MRA は、モノアミン作動性活動増強剤(MAE)でもあります。 ^{[8] [9] [37]つまり、これらは}活動電位を介したモノアミン神経伝達物質の放出を誘発します(ニューロンの発火とは無関係に制御されていないモノアミン放出を誘発した MRA とは対照的です)。^{[8] [9] [37]}これらは通常、モノアミン放出を誘発する濃度よりもはるかに低い濃度で MAE として活性です。^{[8] [9] [37]} MAE の MAE 作用は、同様にモノアミン放出作用に関与していることが示唆されている TAAR1 アゴニズムによって媒介される可能性があります。^{[38] [39]}セレギリン（L-デプレニル）、フェニルプロピルアミノペンタン（PPAP）、ベンゾフラニルプロピルアミノペンタン（BPAP）のように、同時に強力なモノアミン放出作用を持たないMAEが開発されている。^{[8] [9]}

多くの内因性化合物がMRAとして作用することが知られている。^{[4] [40] [41] [11] [5]}これらには、モノアミン神経伝達物質である ドーパミン（NDRA） [ ^{40] 、} ノルエピネフリン（NDRA）^[40]、セロトニン（SRA）自体^[40] 、および微量アミンである フェネチルアミン（NDRA）^{[5] [37] [42] [43]} トリプタミン（SDRAまたは不均衡なSNDRA）^{[41] [11]、}およびチラミン（NDRA）[40]が含まれる。^{[ 4]} 合成MRAは、これらの内因性化合物の構造改変に基づいており、最も顕著なものには置換フェネチルアミンと置換トリプタミンが含まれる。^{[40] [2] [3] [41] [44] [45] [46]}

セロトニン、ノルエピネフリン、ドーパミンなどのモノアミン神経伝達物質自体の放出は、「自己放出」と呼ばれています。^[4]モノアミン神経伝達物質がそれ自体の放出剤として作用するという発見の生理学的意義は不明です。^[4]しかし、排出はあらゆるトランスポーター基質によって誘発される一般的な神経伝達物質調節メカニズムであることを示唆している可能性があります。^[4]

モノアミン神経伝達物質の自己放出は保護機構である可能性がある。^[4]この点では、細胞内の 非小胞性または細胞質性ドーパミンはニューロンに対して有毒であり、小胞性モノアミントランスポーター2（VMAT2）は、このドーパミンをシナプス小胞にパッケージングすることで神経保護作用を示すことが注目される。^{[47] [48] [49]}同様に、モノアミン放出剤は非小胞性モノアミン神経伝達物質の流出を誘導し、それによって細胞質性神経伝達物質を細胞外空間に移動させる。^[5]しかし、すべてではないが、多くのモノアミン放出剤はVMAT2阻害剤および逆転剤としても作用し、したがって同時に小胞性モノアミン神経伝達物質の細胞質への放出を誘導する。^[5]

いくつかのMRAはモノアミン作動性神経毒として作用し、モノアミン作動性ニューロンに長期的な損傷を与えることが分かっている。 [ ^{50 ] [51]}例としては、アンフェタミンやメタンフェタミンによるドーパミン作動性神経毒性、メチレンジオキシメタンフェタミン（MDMA）によるセロトニン作動性神経毒性などがある。[50] ^[51]アンフェタミンは治療用量でも有意なドーパミン作動性神経毒性を引き起こす可能性がある。^{[52] [53] [54] [55] [56] [57]}しかし、神経毒性を引き起こすアンフェタミンの臨床用量は議論の余地があり、異論がある。^{[58] [52] [54]}アンフェタミンとは対照的に、メチルフェニデートなどのモノアミン再取り込み阻害剤には明らかな神経毒性効果がない。^[52]

MRA活性を保持しながらセロトニン神経毒性が低減または全くない5,6-メチレンジオキシ-2-アミノインダン（MDAI）や5-ヨード-2-アミノインダン（5-IAI）などのMDMA類似体が開発されている。^{[59] [60]}動物においてMRAの神経毒性を阻害する特定の薬剤が発見されている。 [51]例えば、選択的MAO-B阻害剤セレギリンは、げっ歯類におけるMDMAのセロトニン神経毒性を予防することが発見されている。 [ ^{51 ]}