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fosBタンパク質（FosBおよびG0/G1スイッチ制御タンパク質3（G0S3）としても知られる）は、ヒトではFBJマウス骨肉腫ウイルス癌遺伝子ホモログB（FOSB）遺伝子によってコードされるタンパク質である。[ 5 ] [ 6 ] [ 7 ]
FOS遺伝子ファミリーは、 FOS、FOSB、FOSL1、FOSL2の4つのメンバーから構成されています。これらの遺伝子は、JUNファミリーのタンパク質（c-Jun、JunDなど）と二量体を形成し、転写因子複合体AP-1を形成するロイシンジッパータンパク質をコードしています。そのため、FOSタンパク質は細胞増殖、分化、形質転換の調節因子として関与していると考えられています。[ 5 ] FosBとその切断型スプライスバリアントであるΔFosB、さらに切断されたΔ2ΔFosBはすべて骨硬化症に関与していますが、Δ2ΔFosBには既知の転写活性化ドメインがないため、 AP-1複合体を介して転写に影響を与えることができません。 [ 8 ]
ΔFosBスプライスバリアントは、依存症の発症と維持において中心的かつ重要な役割を担っていることが確認されている[ 9 ] [ 10 ]。[ 9 ] [ 11 ] [ 12 ] ΔFosBの過剰発現（すなわち、異常かつ過剰に高いレベルのΔFosB発現により顕著な遺伝子関連表現型が生じる）は、報酬系全体にわたる依存症関連神経可塑性の発達を誘発し、依存症に特徴的な行動表現型を生み出す[ 9 ] [ 12 ] [ 13 ] 。ΔFosBは、これらの効果を生み出す能力において、全長FosBおよびさらに切断されたΔ2ΔFosBとは異なり、側坐核におけるΔFosBの過剰発現のみが薬物に対する病理学的反応と関連している[ 14 ] 。
DeltaFosB （より一般的にはΔFosBと表記される）は、 FOSB遺伝子の 切断型スプライスバリアントである。[ 15 ] ΔFosBは、事実上あらゆる形態の行動および薬物依存症の発症における重要な因子として関与している。[ 10 ] [ 11 ] [ 16 ]脳の報酬系では、 CREBやサーチュインなどの他の多くの遺伝子産物の変化と関連している。[ 17 ] [ 18 ] [ 19 ]体内では、ΔFosBは間葉系前駆細胞の脂肪細胞または骨芽細胞系統への分化を制御する。[ 20 ]
側坐核では、ΔFosB は依存症の発症において「持続的な分子スイッチ」および「マスター制御タンパク質」として機能します。[ 9 ] [ 21 ] [ 22 ]言い換えれば、ΔFosB が「オン」になると（十分に過剰発現すると）、一連の転写イベントが引き起こされ、最終的に依存状態（特定の刺激を伴う強迫的な報酬探索）が生じます。この状態は、ΔFosB アイソフォームの異常に長い半減期のため、薬物使用の中止後数ヶ月間持続します。[ 9 ] [ 21 ] [ 22 ]側坐核の D1 型中型有棘ニューロンにおける ΔFosB の発現は、正の強化を介して薬物の自己投与と報酬感作を直接的かつ正に制御し、嫌悪感作に対する感受性を低下させます。[ 9 ] [ 12 ]蓄積された証拠に基づき、2014 年後半の医学レビューでは、側坐核ΔFosB 発現は依存症のバイオマーカーとして使用でき、薬物による側坐核 ΔFosB 誘導の程度は、他の薬物と比較してその薬物がどれほど依存性があるかの指標になると主張した。[ 9 ]
内因性カンナビノイドであるアナンダミド、またはN-アラキドニルエタノールアミド（AEA） の慢性投与、および日常的に摂取される多くの食品に使用されている非カロリー甘味料であるスクラロースなどの添加物は、下辺縁皮質（Cx）、側坐核（NAc）のコア、シェル、および扁桃体中心核（Amy）におけるΔFosBの過剰発現を誘導し、報酬系に長期的な変化をもたらすことがわかっています。[ 23 ]
慢性的な依存性薬物の使用は、転写およびエピジェネティックなメカニズムによって生じる中脳皮質辺縁系投射における遺伝子発現の変化を引き起こします。 [ 10 ] [ 32 ] [ 33 ]これらの変化を引き起こす最も重要な転写因子は、ΔFosB、環状アデノシン一リン酸（cAMP）応答エレメント結合タンパク質（CREB）、および核因子κB（NF-κB）です。[ 10 ] ΔFosBは、薬物依存において最も重要な生体分子メカニズムです。なぜなら、側坐核のD1型中型有棘ニューロンにおけるΔFosBの過剰発現は、薬物依存に見られる多くの神経適応および行動効果（例えば、発現依存的な薬物自己投与の増加および報酬感作）に必要かつ十分だからです。 [ 9 ] [ 10 ] [ 12 ] ΔFosBの過剰発現は、アルコール、カンナビノイド、コカイン、メチルフェニデート、ニコチン、オピオイド、フェンシクリジン、プロポフォール、置換アンフェタミンなどへの依存症に関与していることが示唆されている。[ 9 ] [ 10 ] [ 32 ] [ 34 ] [ 35 ]転写因子であるΔJunDとヒストンメチルトランスフェラーゼであるG9aは、どちらもΔFosBの機能に反対し、その発現の増加を阻害する。[ 10 ] [ 12 ] [ 36 ]側坐核におけるΔJunD発現の増加（ウイルスベクターを介した遺伝子導入による）またはG9a発現の増加（薬理学的手段による）は、慢性薬物乱用でみられる多くの神経学的および行動学的変化（すなわち、ΔFosBによって媒介される変化）を減少させ、大幅に増加させれば、それらを完全に阻害することさえある。[ 13 ] [ 10 ] c-Fosの抑制ΔFosBによって、結果としてさらにΔFosBの発現が誘導され、依存状態を無限に永続させる正のフィードバックループが形成される。
ΔFosB は、おいしい食べ物、セックス、運動などの自然な報酬に対する行動反応の調節にも重要な役割を果たします。 [ 10 ] [ 16 ]乱用薬物と同様に、自然な報酬は側坐核で ΔFosB の遺伝子発現を誘導し、これらの報酬を慢性的に獲得すると、ΔFosB の過剰発現を介して同様の病理的な依存状態を引き起こす可能性があります。 [ 10 ] [ 11 ] [ 16 ]その結果、ΔFosB は自然な報酬への依存 (つまり、行動依存) にも関与する重要なメカニズムです。[ 10 ] [ 11 ] [ 16 ]特に、側坐核の ΔFosB は、性的報酬の強化効果に不可欠です。[ 16 ]自然報酬と薬物報酬の相互作用に関する研究では、ドーパミン作動性精神刺激薬（例：アンフェタミン）と性行動は、同様の生体分子メカニズムに作用して側坐核にΔFosBを誘導し、ΔFosBを介して媒介される双方向の報酬交差感作効果[注1 ]を有することが示唆されている。 [ 11 ] [ 37 ]この現象は注目に値する。なぜなら、ヒトでは、薬物誘発性の自然報酬（特に性行為、買い物、ギャンブル）への強迫的関与を特徴とするドーパミン調節異常症候群が、ドーパミン作動薬を服用している一部の人にも観察されているからである。[ 11 ]
ΔFosB阻害剤（その作用に反対したり、その発現を減少させたりする薬または治療法）は、依存症および依存性障害の有効な治療法となる可能性がある。[ 38 ]実験動物を用いた研究の現在の医学的レビューでは、長期使用後に側坐核でG9aの発現を誘導することにより、間接的に側坐核ΔFosBの機能を阻害し、その発現をさらに増加させる薬物クラス、クラスIヒストン脱アセチル化酵素阻害剤[注2]が特定されている。 [ 13 ] [ 36 ] [ 39 ] [ 40 ]これらのレビューと、酪酸ナトリウム塩またはその他のクラスI HDAC阻害剤の経口投与または腹腔内投与を長期間使用したその後の予備的証拠は、これらの薬がエタノール、精神刺激薬（アンフェタミンおよびコカインなど）、ニコチン、およびオピオイドへの依存症を発症した実験動物[注3 ]の依存行動を軽減するのに有効であることを示している。[ 36 ] [ 40 ] [ 41 ] [ 42 ]しかし、2015年8月現在依存症患者とHDACクラスI阻害剤を用いた臨床試験はほとんど行われておらず、ヒトにおける治療効果を検証したり、最適な投与レジメンを特定したりすることは困難である。[注4 ]
コカインの使用によりΔFosBレベルが上昇することがわかっています。[ 44 ]コカインを投与するたびにΔFosBレベルは上昇し続け、耐性の上限は認められません。ΔFosBレベルの上昇は脳由来神経栄養因子（ BDNF ）レベルの上昇につながり、その結果、脳の側坐核および前頭前皮質領域に関与するニューロンに存在する樹状突起の枝と棘の数が増加します。この変化は比較的すぐに確認でき、最後の薬物投与後数週間持続する可能性があります。
主に側坐核と背側線条体でΔFosBの誘導発現を示すトランスジェニックマウスは、コカインに対する行動反応が感作される。[ 45 ]対照群よりも低用量でコカインを自己投与するが、[ 46 ]薬物投与を中止すると再発する可能性が高くなる。 [ 22 ] [ 46 ] ΔFosBはAMPA受容体サブユニットGluR2の発現を増加させ[ 45 ]、またダイノルフィンの発現を減少させることで報酬に対する感受性を高める。[ 22 ]
黒質線条体ドーパミン経路の出力ニューロン（すなわち、背側線条体の中型有棘ニューロン）におけるΔFosBのウイルスによる過剰発現は、パーキンソン病の動物モデルにおいてレボドパ誘発性ジスキネジアを誘発する。[ 47 ] [ 48 ]ジスキネジアを有するげっ歯類および霊長類では、背側線条体のΔFosBが過剰発現している。[ 48 ]レボドパで治療されたパーキンソン病患者の死後研究でも、同様の背側線条体のΔFosB過剰発現が観察されている。[ 48 ]抗てんかん薬であるレベチラセタムは、レボドパと併用投与した場合、ラットにおける背側線条体のΔFosB発現の誘導を用量依存的に減少させることが示されている。[ 48 ]この効果に関与するシグナル伝達経路は不明である。[ 48 ]
側坐核殻におけるΔFosBの発現はストレスに対する回復力を高め、社会的敗北ストレスへの急性曝露によってこの領域で誘導される。[ 49 ] [ 50 ] [ 51 ]
抗精神病薬は、特に前頭前皮質においてΔFosBを増加させることも示されている。この増加は、そのような薬が引き起こす負の副作用の経路の一部であることがわかっている。[ 52 ]
治療バイオマーカーとしての ΔFosB慢性的な薬物曝露と ΔFosBの強い相関関係は、依存症に対する標的療法の新たな機会を提供し (118)、その有効性を
分析する方法を示唆しています (119)。過去 20 年間、研究は ΔFosB 誘導の特定からその後の作用の調査へと進展しました (38)。 ΔFosB の研究は、ΔFosB をバイオマーカーとして使用するという新たな時代へと進む可能性が高い。ΔFosB の検出が慢性的な薬物曝露の指標であり（そして少なくとも部分的には物質依存の原因となっている場合）、介入研究における治療効果のモニタリングは適切なバイオマーカーとなる（図 2）。治療経路の例については、本稿で議論する。...
結論
ΔFosB
は、反復的な薬物曝露後の依存症の分子および行動経路に関与する必須の転写因子である。複数の脳領域における ΔFosB の形成、および AP-1 複合体の形成につながる分子経路はよく理解されている。ΔFosB の機能的目的の確立により、GluR2 (87,88)、Cdk5 (93)、NFkB (100) などのエフェクターを含む分子カスケードのいくつかの重要な側面についてさらに決定することが可能になった。さらに、特定されたこれらの分子変化の多くは、慢性的な薬物曝露後に観察される構造的、生理学的、行動的変化に直接関連している（60,95,97,102）。エピジェネティクス研究により、ΔFosBの分子的役割を調査する研究の新たなフロンティアが開かれ、最近の進歩により、ΔFosBがDNAとヒストンに作用し、まさに「分子スイッチ」として機能することが明らかになった（34）。依存症におけるΔFosBの理解が深まった結果、現在の薬剤の依存性の可能性を評価できるだけでなく（119）、治療介入の有効性を評価するためのバイオマーカーとしても使用できる（121,122,124）。これらの提案された介入の中には限界があるもの（125）や、まだ初期段階にあるもの（75）もある。しかし、これらの予備的な知見の一部が、依存症において切実に必要とされている革新的な治療法につながることが期待される。
行動に直接関連付けられてきました...重要なことに、ΔFosBおよび他のAP-1を介した転写活性に拮抗するJunDの優性ネガティブ変異体であるΔJunDの遺伝的またはウイルスによる
過剰発現は、NAcまたはOFCで薬物曝露のこれらの重要な効果をブロックします
14、22–24
。これは、ΔFosBが慢性的な薬物曝露によって脳に引き起こされる多くの変化に必要かつ十分であることを示している。ΔFosBは、スクロース、高脂肪食品、セックス、ホイールランニングなど、いくつかの自然な報酬を慢性的に摂取することによっても、D1型NAc MSNで誘導され、その摂取を促進する
14,26–30
。これは、ΔFosBが正常な状態、そしておそらく病的な依存症のような状態における自然な報酬の調節に関与していることを示唆している。
DA の増加を増強します...食物報酬について説明したように、性的経験も可塑性関連の
シグナル伝達カスケードの活性化につながる可能性があります。転写因子デルタFosBは、反復的な性行動後にNAc、PFC、背側線条体、およびVTAで増加する（Wallace et al., 2008; Pitchers et al., 2010b）。このデルタFosBの自然な増加、またはNAc内でのデルタFosBのウイルスによる過剰発現は性行動を調節し、NAcでのデルタFosBの遮断はこの行動を減弱させる（Hedges et al, 2009; Pitchers et al., 2010b）。さらに、デルタFosBのウイルスによる過剰発現は、性体験と対になった環境に対する条件付け場所選好を増強する（Hedges et al., 2009）。
... 一部の人では、自然な報酬（食べ物やセックスなど）への「正常な」関与から強迫的な関与への移行が見られ、この状態を行動依存症または非薬物依存症と呼ぶ人もいます（Holden、2001年、Grantら、2006a）。
... 人間では、ドーパミン作動薬を服用している一部の患者にドーパミン調節異常症候群が観察されたことにより、インセンティブ感作プロセスにおけるドーパミンシグナル伝達の役割が最近注目されています。この症候群は、ギャンブル、買い物、セックスなどの非薬物報酬への薬物誘発性の増加（または強迫的）を特徴としています（Evansら、2006年、Aiken、2007年、Lader、2008年）。
表1
数多くの心理社会的要因の重要性にもかかわらず、薬物依存症の中核には生物学的プロセスが関わっています。乱用薬物への繰り返し曝露によって脆弱な脳に変化が生じ、それが薬物の強迫的な探索と摂取、そして薬物使用の制御の喪失を引き起こし、依存症の状態を定義づけます。
... 多数の文献で、D1型[側坐核]ニューロンにおけるこのようなΔFosB誘導が、動物の薬物および自然報酬に対する感受性を高め、おそらく正の強化のプロセスを通じて薬物の自己投与を促進することが実証されている
。 ... ΔFosBのもう1つの標的はcFosである。ΔFosBは薬物への反復曝露によって蓄積され、c-Fosを抑制し、慢性薬物投与状態でΔFosBが選択的に誘導される分子スイッチに寄与する。41
...
さらに、集団全体で依存症に対する遺伝的リスクの範囲が広いにもかかわらず、長期間にわたって十分な量の薬物に曝露されると、遺伝的負荷が比較的低い人が依存症になる可能性があるという証拠が増えている。
これは、コカインや他の薬物に対する感受性の増加、安定、および長期にわたるレベル、および長期間の禁断後でも再発する傾向に反映されています。これらの新たに構築されたネットワークは、乱用薬物がさらに摂取されるとすぐに新しい経路を介して非常に効率的に機能します
...このようにして、CDK5遺伝子発現の誘導は、ヒストンH3に作用するジメチルトランスフェラーゼをコードするG9A遺伝子の抑制と同時に起こります。コカインに対する適応的なエピジェネティック応答を決定するこれら2つの重要な因子の調節にはフィードバック機構が見られます。これは、ΔFosBがG9a遺伝子発現、すなわちH3K9me2合成を阻害し、それがΔFosBの転写因子を阻害することに依存しています。このため、観察されたG9aの過剰発現は、ヒストンH3のジメチル化型の高レベルを確保し、ΔFosB転写を阻害するこのフィードバックによって、コカインによって引き起こされる神経構造および可塑性への影響を排除します。
最近の証拠は、ΔFosB が c-fos 遺伝子も抑制し、急性薬物曝露後のいくつかの短寿命 Fos ファミリータンパク質の誘導から慢性薬物曝露後の ΔFosB の優勢な蓄積への分子スイッチの作成に役立つことを示している (Renthal ら、印刷中)。ΔFosB による c-fos 発現抑制のメカニズムは複雑であり、以下で説明する。
...
側坐核におけるΔFosBの検証済み標的の例
... GluR2
... ダイノルフィン
... Cdk5
... NFκB
... c-Fos
表3
構造的可塑性を制御するマスター制御タンパク質の 1 つとして機能します。...ΔFosBはG9aの
発現も抑制し、cdk5 遺伝子での抑制的ヒストンメチル化の減少につながります。最終的な結果は、遺伝子の活性化と CDK5 発現の増加です。...対照
的に、ΔFosB は
c-fos
遺伝子に結合し、HDAC1 (ヒストン脱アセチル化酵素 1) および SIRT 1 (サーチュイン 1) を含むいくつかの共抑制因子をリクルートします。
…その結果として、
c-fos
遺伝子の発現が抑制される。
図4：遺伝子発現の薬物制御におけるエピジェネティックな基盤
健康問題、障害、仕事、学校、または家庭での主要な責任の不履行など、臨床的および機能的に重大な障害を引き起こすアルコールまたはその他の薬物の反復使用を指します。重症度に応じて、この障害は軽度、中等度、または重度に分類されます。
依存症：薬物使用障害の最も重篤で慢性的な段階を示す用語であり、薬物の使用をやめたいという願望があるにもかかわらず、強迫的に薬物を摂取してしまうなど、自己制御能力が著しく失われている状態を指す。DSM-5では、依存症という用語は重度の薬物使用障害の分類と同義である。
ヒストンアセチルトランスフェラーゼである CREB 結合タンパク質 (CBP) との結合が誘導され、ヒストンをアセチル化して遺伝子活性化を促進します。これは、精神刺激薬への曝露に応じて fosB や
c-fos を
含む多くの遺伝子で起こることが知られています。 ΔFosB は慢性的な精神刺激薬治療によっても上方制御され、特定の遺伝子 (例: cdk5) を活性化し、他の遺伝子 (例:
c-fos
) を抑制することが知られており、その際に HDAC1 をコアプレッサーとしてリクルートします。
... 慢性的な精神刺激薬への曝露は、前頭前皮質から NAc へのグルタミン酸作動性 [シグナル] を増加させます。グルタミン酸作動性シグナルは NAc シナプス後要素の Ca2+ レベルを上昇させ、そこで CaMK (カルシウム/カルモジュリンタンパク質キナーゼ) シグナルを活性化し、これは CREB をリン酸化することに加えて、HDAC5 もリン酸化します。
図2：精神刺激薬によって誘発されるシグナル伝達イベント
同時かつ収束する入力は、シナプス後ニューロンに可塑性を誘発することが多い。 NAc は、基底外側扁桃体、海馬、前頭前皮質 (PFC) からの環境に関する処理済み情報と、中脳ドーパミンニューロンからの投射を統合する。これまでの研究では、ドーパミンがこの統合プロセスをどのように調節するかが実証されている。例えば、高周波刺激は、海馬から側坐核への入力を増強すると同時に、前頭前皮質のシナプスを抑制します（Goto and Grace、2005）。その逆もまた真であることが示されており、前頭前皮質の刺激は前頭前皮質-側坐核シナプスを増強しますが、海馬-側坐核シナプスを抑制します。中脳ドーパミン/グルタミン酸共伝達の新たな機能的証拠（上記の参考文献）を踏まえると、側坐核機能に関する新たな実験では、中脳グルタミン酸作動性入力が、目標指向行動を導くために、辺縁系または皮質の入力に偏りやフィルタリングを与えるかどうかを検証する必要があります。
ほとんどの依存性薬物は、中脳皮質辺縁系 DA ニューロンの投射領域であり、「脳報酬回路」の主要構成要素である側坐核 (NAc) および内側前頭前皮質 (mPFC) の細胞外ドーパミン (DA) 濃度を上昇させます。アンフェタミンは、シナプス終末からの流出を促進することにより、この細胞外 DA レベルの上昇を実現します。
... アンフェタミンへの慢性的な曝露は、脳の長期的な適応変化に不可欠な役割を果たす独自の転写因子 delta FosB を誘導します。
35-37 kD の ΔFosB アイソフォームは、非常に長い半減期のため、慢性的な薬物曝露によって蓄積する。...
その安定性の結果として、ΔFosB タンパク質は、薬物曝露の中止後少なくとも数週間はニューロン内に残存する。
... 側坐核におけるΔFosBの過剰発現はNFκBを誘導する
... 対照的に、ΔFosBが
c-Fos
遺伝子を抑制する能力は、ヒストン脱アセチル化酵素およびおそらく抑制性ヒストンメチルトランスフェラーゼなどの他のいくつかの抑制性タンパク質の動員と協調して起こる。
最近の証拠は、ΔFosBが
c-fos遺伝子も抑制し、急性薬物曝露後のいくつかの短寿命Fosファミリータンパク質の誘導から慢性薬物曝露後のΔFosB
の優勢な蓄積への分子スイッチの形成を助けることを示している。
ヒストンアセチル化の短期的増加は一般的に薬物に対する行動反応を促進するが、持続的増加はコカインの効果に反対する。これは、HDAC 阻害剤の全身投与または NAc 内投与の作用に基づく。
... NAc における G9a の遺伝的または薬理学的遮断は、コカインおよびオピオイドに対する行動反応を増強するが、G9a 機能の増加は逆の効果を発揮する (Maze et al., 2010; Sun et al., 2012a)。このような薬物誘発性のG9aおよびH3K9me2のダウンレギュレーションは、動物をその後の慢性ストレスの有害な影響に対しても感受性を高める（Covington et al., 2011）。G9aのダウンレギュレーションはNAcニューロンの樹状突起の分岐を増加させ、シナプス機能に関与する多数のタンパク質の発現増加と関連しており、これは依存症に関連するシナプス可塑性におけるG9a/H3K9me2の変化に直接結びついている（Maze et al., 2010）。G9a
はNAcにおけるエピジェネティック制御の重要な制御点であると考えられ、2つの負のフィードバックループで機能することが知られている。これは、薬物依存に重要な長期転写因子であるΔFosBの誘導に反対し（Robison and Nestler, 2011）、一方ΔFosBはG9aの発現を抑制します（Maze et al., 2010; Sun et al., 2012a）。...
また、G9aは、長期にわたるHDAC阻害によってNAcで誘導され、これは、上記のように、これらの条件下で見られるコカインの行動効果の逆説的な減弱を説明します（Kennedy et al., 2013）。GABAA受容体サブユニット遺伝子は、このフィードバックループによって制御される遺伝子の1つです。したがって、慢性的なコカイン、または長期にわたるHDAC阻害は、NAcでいくつかのGABAA受容体サブユニットを誘導し、これは抑制性シナプス後電流（IPSC）の頻度の増加と関連しています。対照的に、コカインとHDAC阻害の併用は、G9aの誘導とH3K9me2の全体的なレベルの上昇を引き起こし、GABAA受容体とIPSCの調節を阻害する。
複数のレベルで作用してヒストン/DNA 相互作用を変化させ、最終的に一部の遺伝子の抑制と他の遺伝子の活性化を引き起こす転写因子をリクルートすることを示唆しています。重要なことに、いくつかの研究では、AMPH によって誘発されるエピジェネティック制御とこの薬物によって引き起こされる行動結果との相関関係も示されており、したがってエピジェネティクス リモデリングが AMPH によって誘発される行動変化の根底にあることを示唆しています。これが真実であることが証明されれば、ヒストンアセチル化、メチル化、またはDNAメチル化を阻害する特定の薬剤の使用は、アンフェタミン中毒を予防および/または改善し、ADHDの治療にアンフェタミンを使用した際に生じる副作用を軽減するための重要な治療選択肢となる可能性がある。
乱用薬物への曝露のタイミング（曝露前、曝露中、または曝露後）と曝露期間に特異的であるように思われる。
急性の HDAC 阻害はコカインやアンフェタミンの行動効果を高めるが
1,3,4,13,14
、より慢性的な投与法では精神刺激薬誘発性の可塑性が阻害されることが研究で示唆されている
3,5,11,12
。
... 精神刺激薬誘発性の可塑性に対する HDAC の薬理学的阻害の効果は、HDAC 阻害の時間経過に依存するようである。精神刺激薬投与の直前に阻害剤を急性的に投与する同時投与法を用いた研究では、薬物に対する行動反応の増強が報告されている
1,3,4,13,14
。対照的に、本研究で用いたような、精神刺激薬曝露の数日前から HDAC 阻害剤をより慢性的に投与する実験パラダイムでは、薬物に対する行動適応の発現の抑制
3
または獲得の減少
5,11,12
が示されている。実験方法論に基づく一見矛盾する結果のクラスター化は、我々の現在の知見に照らして興味深い。 HDAC阻害剤と精神刺激薬はどちらも、側坐核におけるヒストンアセチル化の全体的なレベルを上昇させる。したがって、これらの薬剤を急性的に併用投与すると、相乗効果が生じ、精神刺激薬によって制御される標的遺伝子の転写活性化が亢進する可能性がある。一方、精神刺激薬がHDAC阻害剤によって誘発された長期にわたる過剰アセチル化の状況下で投与された場合、恒常性維持機構は、クロマチン凝縮と遺伝子抑制（例えばH3K9me2を介して）を誘導する遺伝子（例えばG9a）のプロモーターにAcH3を結合させ、既に亢進している転写活性化を抑制する可能性がある。したがって、今回の研究結果は、ヒストンPTM間の明確なクロストークを示しており、長期にわたるHDAC阻害後の精神刺激薬に対する行動感受性の低下は、H3K9 KMTプロモーターにおけるHDAC1活性の低下とそれに続くH3K9me2の増加および遺伝子抑制を介して起こる可能性を示唆している。
• Simon-O'Brien E、Alaux-Cantin S、Warnault V、Buttolo R、Naassila M、Vilpoux C (2015年7月)。「ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤である酪酸ナトリウムは、依存動物の過剰なエタノール摂取を減少させる」。Addict Biol . 20 (4): 676– 689. doi : 10.1111/adb.12161 . PMID 25041570. S2CID 28667144.総合的に見て、我々の結果は、
NaB
が過剰なエタノール摂取と再発の防止に
有効であることを明確に示しており、
HDACiがアルコール
依存症治療に潜在的に使用できる可能性があるという仮説を支持している。• Castino MR、Cornish JL、Clemens KJ (2015 年 4 月)。「ヒストン脱アセチル化酵素の阻害は、ラットにおけるニコチン自己投与の消去を促進し、再発を軽減する」。PLOS ONE。10 ( 4 ) e0124796。Bibcode : 2015PLoSO..1024796C。doi : 10.1371 / journal.pone.0124796。PMC 4399837。PMID 25880762。
NaBによる治療は、投与直後に投与すると、ニコチンおよびニコチン＋キューの再発を著しく軽減した
。これらの結果は、HDAC阻害が静脈内自己投与された乱用薬物に対する反応の消去を促進することを初めて実証し、薬物依存症の治療におけるHDAC阻害剤の可能性をさらに強調するものである。
アルコール依存症の分子および行動上の結果の両方を逆転させるため、この酵素が潜在的な治療標的となる可能性を示唆している（図3）。HDAC2は、記憶形成などの他の神経学的領域における構造的シナプス可塑性の誘導と維持にも不可欠である[115]。これらの知見を総合すると、アルコール使用障害の治療における HDAC 阻害の潜在的な有用性が強調される
... HDAC 阻害剤は学習と記憶のシナプス可塑性を強力に調節する能力があるため [118]、これらの薬剤は物質乱用関連障害の治療薬として有望である。...
私たちの研究室や他の研究室は、アルコール依存症とアルコール乱用の複数のモデルによって引き起こされる遺伝子発現欠損を HDAC 阻害剤が逆転させる能力について幅広く発表しており、その結果については上記で議論した [25,112,113]。このデータは、アルコール依存症の治療における潜在的な治療薬としてヒストン修飾剤をさらに検討することを支持している
... 今後の研究では、強迫的なアルコール使用とアルコール依存症の根底にある特定のエピジェネティックメカニズムを解明し続けるべきであり、これは臨床介入のための新しい分子標的を提供する可能性が高い。
再現します[13]。
... FosBファミリーのすべてのメンバーを認識する抗体を使用した場合、病変側の線条体の背外側部でFosB/ΔFosB免疫反応性ニューロンが増加した。レベチラセタムのすべての用量でFosB/ΔFosB陽性細胞数が減少した（対照群の88.7 ± 1.7/切片から、15、30、60 mg群ではそれぞれ65.7 ± 0.87、42.3 ± 1.88、25.7 ± 1.2/切片に減少；図2）。これらの結果は、レベチラセタムがFosB/ΔFosBの発現に用量依存的な影響を与えることを示している。
... さらに、ΔFosB（FosBの切断型スプライスバリアント）などの慢性イベントで発現する転写因子は、ジスキネジアのあるげっ歯類や霊長類の線条体で過剰発現している[9, 10]。
... さらに、ΔFosBの過剰発現は、L-DOPAで慢性的に治療されたパーキンソン病患者の死後線条体研究で観察されている[26]。
... 注目すべきは、レベチラセタムの最も顕著な効果はΔFosB発現の減少であり、これは小胞タンパク質やイオンチャネルに対する既知の作用では説明できない。したがって、レベチラセタムの抗てんかん作用の根底にある正確なメカニズムは不明のままである。
近年では、特定の形態のストレスの慢性投与に応答して、NAc 内で ∆FosB の長期誘導も観察されている。この誘導は慢性ストレスに対する肯定的な恒常性適応を表しているという証拠が増えている。なぜなら、この脳領域での ∆FosB の過剰発現はストレスに対する回復力を促進する一方、その活性の阻害はストレス感受性を促進するからである。複数の抗うつ薬を慢性的に投与すると、側坐核（NAc）にΔFosBが誘導され、この誘導はマウスモデルにおけるこれらの薬剤の治療様作用に必要である。これらのげっ歯類における知見の妥当性は、剖検で調べたうつ病患者のNAcにおけるΔFosBレベルの低下によって実証されている。転写因子であるΔFosBは、現在研究中の特定の標的遺伝子の発現を調節することによって、この行動表現型を生み出す。これらのΔFosBの研究は、うつ病および抗うつ薬作用の分子基盤に関する新たな知見をもたらし、治療薬開発の可能性のある多数の新たな標的を明らかにしている。